Užívání sexagenů z pohledu gynekologa

Sexany mají své dominantní místo v hormonální antikoncepci, hormonální substituční terapii, léčbě nepravidelností menstruačního cyklu, substituci časné gravidity a v některých metodách asistované reprodukce. Kombinovaná hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie jsou nejúčinnějšími modalitami své indikační skupiny, kromě svých indikací však mají také jisté kontraindikace, které je nutno respektovat.

Summary

Fait, T. Use of sexagens from the perspective of a gynecologist

The dominant position of sexagens is in hormonal contraception, hormone replacement therapy, treatment of irregular menstrual cycle, substitution in early pregnancy and in special methods of assisted reproduction. Combined hormonal contraception and hormone replacement therapy are the most effective modalities in this indication group, however, in addition to their indications, they also have certain contraindications that must be respected.

Hovoříme-li o hormonální léčbě v gynekologii, míníme tím užití pohlavních steroidů (sexagenů), tedy estrogenů a progestinů. Mají své dominantní místo v hormonální antikoncepci, hormonální substituční terapii, léčbě nepravidelností menstruačního cyklu, substituci časné gravidity a v některých metodách asistované reprodukce. Obecně se jedná o estrogeny, které stimulují růst všech estrogendependentních tkání, a progestiny, které podporují jejich diferenciaci. Přirozenými estrogeny jsou 17-b estradiol, jeho metabolity s nižším estrogenním účinkem estriol a estron a estrogen fetálních jater estetrol. Přirozeným progestinem je progesteron. V podpoře těhotenství se používají progestiny – nejčastěji progesteron nebo dydrogesteron, v úpravě menstruačního cyklu i další progestiny – například norethisteron. Obecně jsou považovány za vysoce bezpečné. To platí i pro čistě gestagenní antikoncepci, která obsahuje levonorgestrel, desogestrel či etonogestrel. Rozpory mezi ordinujícím gynekologem a internistou mohou vznikat v otázce užití estrogen-gestagenních směsí v úloze kombinované hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie. Tyto dvě rozsáhlé skupiny léků jsou nejúčinnějšími modalitami své indikační skupiny, kromě svých indikací však mají také jisté kontraindikace, které je nutno respektovat.

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CC)

Ovlivňuje nejen funkci hypotalamo-hypofyzo-ovariální osy, ale přímo i další hormonálně závislé procesy. To je spojeno s neantikoncepčními efekty hormonální antikoncepce, které jsou důležitým momentem při volbě preparátu pro konkrétní uživatelku. Donedávna výhradní formou byla perorální kombinovaná kontracepce (COC) s aplikací jedenkrát denně. Běžné podávání sestává z 21 účinných tablet a sedmidenní pauzy nebo 7 placebových tablet. Ve dnech bez podávání hormonů dochází vlivem spádu jejich hladin k děložnímu krvácení – pseudomenstruaci. Nově se objevují jiné aplikační formy. NuvaRing je vaginální kroužek uvolňující denně 0,015 mg etynilestradiolu (EE) a 0,12 mg etonogestrelu, aplikuje se na 3 týdny. Transdermální antikoncepční systém Evra s týdenní aplikační dobou uvolňuje denně 0,02 mg EE a 0,15 mg norelgestrominu. Za dominantní přínos těchto systémů je považováno vynechání nutnosti každodenní aplikace, a tím eliminace častých chyb pacientek.(1) Ve všech dostupných COC byl dosud jako estrogenní složka použit EE. Podle dávky EE dělíme COC na vysoko- (40–50 µg), nízko- (30–37,5 µg) a velmi nízko- (15–20 µg) dávkované. Nově se na trhu objevil přípravek s estradiolvalerátem v kombinaci s dienogestem a před zavedením je přípravek s estradiolem a nomegestrelacetátem.

Progestiny v COC lze označit jako reziduálně androgenní (norethisteron, lynestrenol, levonorgestrel), slabě androgenní až s téměř nulovou reziduální androgenní aktivitou (desogestrel, gestoden, norgestimát, dienogest, drospirenon) a antiandrogenní (cyproteronacetát, chlormadinonacetát). Na základě chemické struktury lze progestiny dělit na deriváty 17?-hydroxyprogesteronu (cyproteronacetát) a 19-nortestosteronu, které se dělí na estrany (norethisteron, lynestrenol, dienogest) a gonany (levonorgestrel, gestoden, desogestrel, norgestimát). Gestoden, desogestrel a norgestimát jsou pro svoji minimální androgenicitu řazeny mezi tzv. progestiny III. generace. Samostatnou skupinu tvoří derivát spironolaktonu drospirenon. Jedinečnost jednotlivých preparátů je založena právě na zvoleném progestinu.(2) CC má své kontraindikace (Tab. 1),(3) které nesmí být podceněny.

Tab. 1 Kontraindikace CC

Pearl index CC je udáván mezi 0,0 a 0,4. Spolehlivost může být ovlivněna narušením enterohepatálního oběhu omezením střevní flóry významné pro dekonjugaci EE působením antibiotik (tetracykliny, cefalosporiny) nebo indukcí enzymatických systémů jater (tuberkulostatika, některá antikonvulzíva). Studie prokazují návrat plodnosti za 1–3 měsíce od vysazení v míře úměrné věku pacientky.(4) Častější nežádoucí účinky jsou charakteru dyskomfortu bez dlouhodobého ohrožení zdraví ženy. Patří sem bolesti hlavy, napětí v prsou, zvětšení prsou, nervozita, podrážděnost a zvýšení hmotnosti. Za nejčastější mechanismus jejich vzniku je považována retence tekutin. Mezi vzácné komplikace jsou řazeny migrény, změny libida, kožní změny, změny nálady, emoční labilita, zvracení, nesnášenlivost kontaktních čoček. Vliv na glukózovou toleranci je minimální. Nebylo prokázáno zvýšení rizika tvorby žlučových kamenů, ale během prvních měsíců se zvyšuje riziko klinické manifestace konkrementů již přítomných.(5) Relativní riziko výskytu Crohnovy choroby mírně stoupá u uživatelek CC s RR 1,4 (95% CI: 1,1–1,9), naproti tomu u ulcerózní kolitidy není tato závislost významná s RR 1,3 (95% CI: 0,9–1,8).(6) Nebylo prokázáno spojení mezi COC a vaginálním fluórem, choreou a benigní intrakraniální hypertenzí (pseudotumor cerebri), infekčními a zánětlivými onemocněními (Tab. 2).

Tab. 2 Přínosy a rizika CC

Velmi vzácnými, ale potenciálně smrtícími komplikacemi jsou tromboembolická nemoc, arteriální komplikace a hypertenze. Relativní riziko tromboembolické nemoci (TEN) u uživatelek CC je 2–4. Toto riziko je nutné brát v úvahu přesto, že pouze 1–2 % těchto příhod končí fatálně. Pečlivě odebraná anamnéza může odhalit ženy ve vyšším riziku TEN (anamnéza TEN v 1. a 2. linii, body mass index nad 30). Při mnohdy bouřlivé a farmaceutickým marketingem ovlivněné diskusi je naprosto nezbytné si uvědomit, že relativní riziko TEN v těhotenství je 5,5–6. Většina studií neprokázala již další snižování rizika při poklesu dávky EE pod 35 µg (nízkodávkovaná COC). Riziko TEN je významně ovlivněno užitým progestinem.(7, 8) Relativní riziko infarktu myokardu pro uživatelky CC je 2–3,2. Prakticky není zvýšeno u žen do 35 let. Nicméně v kombinaci s kouřením se situace razantně mění.(9) Riziko krvácivé cévní mozkové příhody (CMP) se nezvyšuje, mírně narůstá riziko ischemické CMP s RR 0,89–2,99. V kombinaci s arteriální hypertenzí či kouřením však riziko významně stoupá na RR 3,1–7,2, resp. 10,7. Závislost byla nalezena na dávce EE, nikoli typu gestagenu.(10) Podle některých studií migrenózní bolesti hlavy zvyšují riziko CMP dvakrát a v kombinaci s COC 6krát.

Závěry Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer opřené o reanalýzu 54 studií s 53 297 ženami s karcinomem prsu a 100 239 kontrolami jsou považovány za závazné. Relativní riziko uživatelek COC je nízké s RR 1,24 (1,15–1,33), po vysazení klesá během 10 let na 1,16, resp. 1,07, a jeho míra závisí na věku užívání. Karcinomy prsu u uživatelek jsou méně pokročilé. Vyšší riziko vykazují ženy, které začaly užívat antikoncepci před svým 20. rokem.(11, 12) Současná CC není schopna ovlivnit benigní léze prsu ani mastodynie, jak bylo uváděno pro starší preparáty.(13) Stejně tak však absolutní většina epidemiologických studií nenachází vztah mezi užíváním CC a karcinomem prsu.(14) Nižší prevalence užívání bariérové kontracepce v kombinaci s častějším výskytem ektopie jsou teoretickým podkladem zvýšení výskytu karcinomu hrdla děložního u uživatelek CC s RR 1,2–3,5. Nicméně po očištění od dalších rizikových faktorů (kouření, koitarche, počet sexuálních partnerů) není toto riziko výrazné.(15) Na vzniku hypertenze po podání orálních kontraceptiv se podílí několik mechanismů: zvýšená syntéza angiotenzinu ve stimulovaných játrech, snížení syntézy dopaminu v hypotalamu a přímé působení progestinů na cévní stěnu.(16) Téměř u poloviny žen po podání orálních kontraceptiv dojde ke zvýšení systolického i diastolického tlaku. Průměrná změna se pohybuje mezi 1 a 2 mmHg. Maximálně u 2,5 % žen hodnoty tlaku překročí normu. Kontroly krevního tlaku jsou již zaběhnutou rutinou. Objevení hypertenze po nasazení CC je indikací k jejímu vysazení, nikoli k léčbě této nově vzniklé hypertenze.

Indikací k podání CC je nejen její antikoncepční účinek, ale také tzv. neantikoncepční terapeutické účinky (Tab. 2). CC je indikována v léčbě poruch menstruačního cyklu ve smyslu plus i minus. Snižuje riziko opakování mimoděložního těhotenství, pánevních zánětů, snad změnou prostupnosti cervikálního hlenu s RR 0,2–0,3 navzdory prokázané vyšší prevalenci (RR 1,5–3) chlamydiové infekce(17) a ovariálních cyst pravděpodobně potlačením ovulace s RR 0,5.(18) Při užití preparátů se slabě androgenními progestiny nebo antiandrogeny je COC lékem volby pro syndrom polycystických ovarií. Pro léčbu akné jsou vhodné preparáty s antiandrogenním progestinem, speciálně pro tuto léčbu registrované. Estrogeny jsou schopny indukovat tvorbu SHBG a IGFBP v játrech, a tím nepřímo snižovat hladinu volného testosteronu. CC rovněž snižuje produkci androgenů v ovariích a pravděpodobně i v nadledvinách celkovou supresí jejich činnosti. Některé progestiny jsou schopny snížit aktivitu 5a-reduktázy, která je zodpovědná za periferní konverzi testosteronu na účinnější dihydrotestosteron.(19) Signifikantně nižší hladiny testosteronu je dosaženo při kontinuálním podávání.

Ochranný vliv užívání přípravků kombinované hormonální antikoncepce na riziko vzniku kolorektálního karcinomu byl prokázán několika studiemi. Mechanismus je vysvětlován změnou koncentrace žlučových kyselin nebo přímým ovlivcestou estrogenních receptorů prokázaných ve sliznici střeva. Fernandez v metaanalýze dat stanovil relativní riziko 0,82 (95% CI: 0,74–0,92).(20) Teoretický předpoklad ochrany před nádory ovaria a endometria vycházející z výrazného snížení proliferační aktivity těchto tkání v průběhu užívání COC byl potvrzen mnoha studiemi případů a kontrol a několika observačními studiemi. U obou je snížení rizika úměrné délce užívání. Pro ovariální karcinom se RR pohybuje mezi 0,3 a 0,7.(21, 22) Riziko karcinomu endometria při užívání COC kratším než 1 rok není změněno, užívání delší než l rok je spojeno s RR 0,4.(23)

Interakce jater s CC

Orální kontraceptiva snižují tok žluči, zároveň zvyšují saturaci cholesterolu v žluči a poměr kyseliny cholové ke kyselině chenodeoxycholové se zvyšuje. Klinické zkušenosti prokazují, že větší riziko vzniku cholestázy mají pacientky, které v těhotenství prodělaly ataku cholestázy. Typická cholestáza se rozvíjí během prvních měsíců užívání COC a po vysazení ustupuje do 8 týdnů.(24) U mladých žen nealkoholiček ve fertilním věku lze předpokládat plně funkční jaterní buňku, vzhledem k její reparibilitě není třeba z užívání perorálních kontraceptiv vyloučit pacientky s anamnézou nechronického a nerecentního jaterního onemocnění, například v dětství prodělanou hepatitidou A. Je však třeba myslet na subklinicky probíhající virové onemocnění s postižením jater, například EB virózu apod. Upozornit by nás měl pacientkou uváděný únavový syndrom nebo subfebrilie. Tato latentní jaterní onemocnění odhalí ve většině případů kontrolní testy provedené po 3 měsících po zahájení léčby, které jsou indikovány jen u rizikových pacientek. Ve většině studií podávání CC nebylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu karcinomu jater, v literatuře jsou ale popsány případy dediferenciace již přítomných jaterních adenomů i de novo vzniklých karcinomů jater.(25) Ultrazvukové vyšetření ani u pacientek s pozitivní rodinnou anamnézou malignit, ač by zároveň odhalilo dosud klinicky němou cholelitiázu, není součástí doporučených postupů.

Osteoporóza

Exogenně podávané estrogeny prokazatelně snižují kostní obrat, a tím brání fyziologické ztrátě kostní hmoty u žen nad 30 let. Z tohoto pohledu je nanejvýše vhodné zejména v rámci prevence osteoporózy podávat postmenopauzálním ženám preparáty hormonální substituční terapie, perimenopauzálním ženám hormonální substituční terapii nebo COC a premenopauzálním ženám COC.
Nedostatečně prozkoumaný a kontroverzní je věk do 22–25 let, kdy kost ještě nedosáhla fyziologického maxima denzity. U adolescentních dívek, které kost teprve vytváří, je s extrémně nízkodávkovanými (? 15 µg) přípravky nutno zacházet rozvážně a neužívat je tam, kde existují významné rizikové faktory pro osteoporózu.(26)

Hormonální substituční terapie

Hormonální substituční terapie (HT, HRT, HST) je rovněž rozsáhlá heterogenní skupina léků určená k substituci estrogenního deficitu u žen po přirozené či iatrogenní menopauze. Její užívání vychází z observačních studií prokazujících velké zrychlení procesů stárnutí ženského organismu po nástupu estrogenního deficitu. Ten je spojen s akutním klimakterickým syndromem (návaly horka, noční pocení, palpitace, deprese, psychický rozlad), který postihuje v různé míře asi 70 % žen po menopauze v individuálním trvání několika let, ale i desetiletí. Dále se projeví subakutními změnami – atrofií urogenitálního traktu a v delším časovém horizontu chronickými metabolickými důsledky, zejména postmenopauzální osteoporózou a akcelerací aterosklerózy. Z velkých observačních studií konce minulého století vyplývalo, že podání estrogenů, estrogengestagenní směsi (u žen s dělohou v prevenci hyperplazie endometria) či tibolonu vede nejen k odstranění akutních příznaků, ale i ke zpomalení či odvrácení dlouhodobých změn. Velké naděje byly kladeny zejména do kardioprotektivního působení těchto látek. Rozsáhlé intervenční studie v širokém spektru potmenopauzálních žen tyto naděje nepotvrdily, naopak zdůraznily známé mírné riziko urychlení procesu kancerogeneze v prsní žláze. Věkové reanalýzy souborů pak ukázaly, že neutrálního či slabě protektivního vlivu na cévní stěnu dosahují tyto přípravky pouze při časném startu užívání, tedy nejpozději do 10 let od menopauzy či 60 let věku. Pozdější start je naopak spojen s rizikem zhoršení aterosklerózy ve smyslu infarktu myokardu i cévních mozkových příhod.(27)

HT je indikována pro:

Menopauzální symptomy

Pro ženy s akutním klimakterickým syndromem je HT lékem volby. HT zmírňuje návaly, pocení, nespavost i palpitace. Únava, podrážděnost, nervozita, sexuální dysfunkce a depresivní nálada mohou být příznivě ovlivněny. Tím je zlepšena kvalita života.

Atrofizace urogenitálních sliznic(28)

Atrofické změny urogenitálního traktu a jejich následky jsou HT zlepšovány. Jedná-li se o izolovanou indikaci, volíme vaginální nízkodávkovanou estrogenní substituci. Tu lze podat současně se systémovou HT u žen s přetrvávajícími potížemi.

Předčasná menopauza

Předčasná menopauza (před 40. rokem) a časná menopauza (před 45. rokem) jsou spojeny se zvýšeným rizikem osteoporózy a ischemické choroby srdeční. U těchto žen by měla být HT podávána minimálně do průměrného věku menopauzy (51 let) v primární prevenci těchto nemocí.

Postmenopauzální osteoporóza(29)

HT může být doporučována jako prevence a léčba první volby pro postmenopauzální ženy mladší 60 let v riziku osteoporotických zlomenin, protože chybí data o účinnosti a bezpečnosti alternativní terapie.

Ischemická choroba srdeční (ICHS)(30)

Hormonální substituční terapie není indikována v sekundární ani v primární prevenci ischemické choroby srdeční u peria postmenopauzálních žen. Pouze ve skupině žen s předčasnou menopauzou je indikace primární prevence ischemické choroby srdeční odůvodněná. U žen do 10 let od menopauzy nedochází ke zvýšení rizika ICHS při zahájení HT.

HT není vhodná při:
• karcinom prsu i v osobní anamnéze,(31)
• nevyléčený estrogen-dependentní maligní nádor (například karcinom endometria),
• anamnestická nebo současná idiopatická tromboembolická nemoc (plicní embolie, flebotrombóza),(32)
• aktivní nebo nedávná (do 1 roku) arteriální tromboembolie (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda),
• známá přecitlivělost na některou složku léčiva.

Při těchto stavech by neměla být HT podávána. Pro podání HT v těchto případech musí být jasná indikace přinášející pacientce benefit převažující nad rizikem.

Diskuse o riziku hormonální substituční terapie

Mladé postmenopauzální ženy zahajující poprvé kombinovanou HT lze ujistit, že riziko karcinomu prsu se nezvyšuje v prvních 7 letech užívání, při čistě estrogenní HT v prvních 15 letech. Užívání estrogenů, i ultra nízkodávkovaných, musí být oponováno přiměřenou dávkou progestinů k snížení rizika hyperplazie endometria a karcinomu.(33) Stejně jako u estrogenů je i u progestinů doporučována minimalizace dávky ke snížení vedlejších účinků a rizik. Ženy s potenciálními nebo potvrzenými rizikovými faktory pro tromboembolickou nemoc a cévní mozkovou příhodu musí být léčeny individuálně. Pro léčbu akutního klimakterického syndromu používáme HT s nejnižší účinnou dávkou. Při volbě mezi sekvenční a kontinuální terapií se řídíme odstupem od menopauzy a přáním pacientky na přítomnost pseudomenstruačního krvácení.

Pacientkám bez dělohy či s nitroděložním systémem s levonorgestrelem podáváme čistě estrogenní terapii, pacientkám s dělohou estrogen-gestagenní léčbu; pro obě skupiny lze užít tibolon.
Léčbu zahajujeme nízkými (1 mg estradiolu perorálně, 25 µg estradiolu transdermálně, 1 mg estradiolvalerátu perorálně, 0,3 mg konjugovaných ekvinních estrogenů, 1,25 mg tibolonu) a velmi nízkými dávkami (0,5 mg estradiolu perorálně, 14 µg estradiolu transdermálně). Při zachování účinnosti dochází ke snížení vedlejších účinků (např. napětí v prsou, retence tekutin, nepravidelné krvácení) a rizik (např. tromboembolie, cévní mozková příhoda). Není stanovena atributivní hranice délky podávání. Poměr přínos/riziko je vhodné každoročně přehodnocovat. Potřebu pokračování léčby k ovlivnění příznaků lze zjistit pouze dočasným přerušením terapie nebo snížením dávkování. To může být prováděno v pravidelných intervalech závislých na přání pacientky, rizicích a přínosech.

Závěr

Vyšetření potřebná k nasazení CC zahrnují řádnou anamnézu, preventivní gynekologickou prohlídku, měření krevního tlaku, u žen rizikových pak jaterní testy a koagulační parametry. Kontroly mají zahrnovat měření krevního tlaku za 3 měsíce po nasazení a dále pak jednou ročně, u rizikových pacientek jaterní testy po 3 měsících a pravidelnou onkologickou prevenci. Cílená volba dávky etinylestradiolu a gestagenní složky je základem pro možnost úplného využití antikoncepčního a neantikoncepčního potenciálu CC u dané pacientky. Také před nasazením HT je doporučena preventivní onkogynekologická kontrola včetně mamografického vyšetření a kontrola krevního tlaku. Terapii vždy zahajujeme nejnižší účinnou dávkou. Izolované projevy urogenitální atrofie léčíme lokální vaginální aplikací nízkých dávek estrogenů. Individuální indikovaná HT při dodržení všech kontraindikací může zvýšit kvalitu života stárnoucí ženy.


O autorovi: MUDr. Tomáš Fait, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Gynekologicko-porodnická klinika

e-mail: tfait@seznam.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!