Zánětlivé onemocnění srdečního svalu

Zánětlivá onemocnění srdce, označovaná také jako zánětlivá kardiomyopatie, jsou oblastí kardiologie, kde došlo v posledních letech k poměrně významnému vývoji poznatků v oblasti patogeneze, diagnostiky a léčby. V diagnostice dnes hraje hlavní roli endomyokardiální biopsie s hodnocením pomocí nových imunohistochemických a mikrobiologických technik a také magnetická rezonance. V léčbě se kromě antibiotické léčby u myokarditid suspektně bakteriálního původu zkouší různé typy imunomodulační léčby.

Summary

Zemánek, D., Linhartová, K. Inflammatory myocardial disease

The inflammatory myocardial disease, commonly called inflammatory cardiomyopathy, has become a challenging part of cardiology. The development in the treatment of this disease is based on new diagnostic methods, such as magnetic resonance or endomyocardial biopsy including the immunohistochemical staining and molecular techniques for viral diagnostics. Except conventional treatment we have some new potentially beneficial treatment strategies.

Zánětlivé onemocnění srdečního svalu je definováno jako poškození srdečního svalu (myokardu) zánětem na podkladě infekčních nebo neinfekčních příčin. Infekční příčiny zahrnují vlastní infekci, ale také infekčním agens navozenou imunitní odpověď. Jedná se o klinicky poměrně širokou skupinu onemocnění od akutní myokarditidy po postinfekční dilatační kardiomyopatii. Jako název, který zahrnuje všechna tato onemocnění, se zdá nejvhodnější zánětlivá kardiomyopatie (KMP), budeme ho proto používat v textu.

Poškození vzniká jako zánětlivá reakce na celou řadu vnějších i vnitřních příčin, z nichž nejčastější je virová infekce. Celá řada virů byla rozpoznána jako potenciálně kardiotropní. Méně často se jedná o onemocnění nevirové etiologie (borelie, diftérie, Chagasova nemoc…). Přestože se jedná o onemocnění se známými patogeny, předpokládá se také genetický podíl na jeho vývoji. Pro tento předpoklad svědčí jednak asociace zánětlivé KMP s některými antigeny HLA (např. DR4), a navíc fakt, že přestože promořenost virovou infekcí v populaci je značná, klinicky závažné onemocnění myokardu se manifestuje jen u části jedinců. Prevalenci myokarditidy není jednoduché určit především proto, že mnoho lehkých forem není diagnostikováno. U diagnostikovaných forem dochází přibližně u 80 % případů k úpravě a u 20 % pacientů postupně progreduje do stadia chronického srdečního selhání.(1) Incidence je odhadována na 8 až 10 případů na 100 tisíc obyvatel ročně.

Patofyziologie

Patofyziologicky se jedná vzhledem k rozličným možným příčinám o poměrně heterogenní skupinu onemocnění. Nejdále pokročilo v tomto směru poznání o působení virů jako příčiny vzniku a průběhu onemocnění. Z nich nejlépe je rozpoznán mechanismus působení enterovirů a adenovirů. Poškození myokardu u infekce těmito viry je způsobeno dvěma mechanismy: 1. přímým toxickým, 2. imunitně způsobeným poškozením. U přímého poškození viry pronikají do myokardu pomocí specifických receptorů a koreceptorů.(2) Kromě tohoto přímého působení hraje velmi důležitou úlohu imunitní reakce organismu. Virová infekce aktivuje imunitní systém, což vede většinou k eliminaci virů a jejímu postupnému utlumení bez trvalého poškození myokardu. U určité části případů dochází v této fázi k navození imunitní odpovědi i proti nenapadeným buňkám myokardu.

Proto nalézáme IgG antimyokardiální protilátky u přibližně 50 % pacientů s biopticky prokázanou myokarditidou.(3) K autoimunitníSouhrnmu poškození přispívá podobnost epitopů virových a srdečních antigenů, tzv. molekulární mimikry. V jiných případech je naopak imunitní reakce organismu nedostatečná a infekční (virová) agens se trvale replikují v myokardu a celý proces postupně progreduje. Na jedné straně tedy nedostatečná imunitní odpověď vede k perzistenci viru v myokardu a jeho trvalé replikaci, na druhé straně její přestřelení vede k poškození buněk myokardu i poté, co byl virus eliminován. Proč ve většině případů nedochází k srdečnímu poškození, není zatím jednoznačně objasněno. Předpokládá se souhra genetických a zevních vlivů.(4) Obecně probíhá celý proces ve třech fázích. Během první dochází k přímému toxickému působení infekčního agens. Ve druhé dochází k imunitní odpovědi organismu a případnému poškození myokardu na autoimunitním podkladu. Poslední fází onemocnění je zapojení obecných mechanismů progrese srdečního selhání s aktivací celé řady neurohumorálních mechanismů. Všechny fáze se mohou pochopitelně v různé míře překrývat.

Etiologická agens

Příčinou zánětlivé KMP může být celá řada etiologických agens, která jsou uvedena v Tab. 1. Nejčastěji se mluví o virové infekci. Mezi nejlépe prozkoumané a nejčastější patří enteroviry (jednořetězcové RNA viry) – zejména Coxsackie. Zejména v západních zemích je však tato etiologie spíše na ústupu. Enteroviry infikované vnímavé kmeny laboratorních myší jsou také hlavním zvířecím modelem, na kterém je studována patofyziologie průběhu onemocnění. Adenoviry (DNA viry) typicky infikují nejčastěji sliznice, ale je prokázán také jejich vztah k postižení myokardu. Mohou být dokonce výrazněji patogenní než Coxsackie a vést k přímému poškození až smrti buňky bez zánětlivé reakce. V posledních letech jsou však nejčastěji zachycovány dvě skupiny DNA virů: lidské herpesviry HHV-6 a parvoviry B19 (PVB19), známé jako původce dětské „páté a šesté nemoci“.

Tab. 1 – Infekční příčiny zánětlivé kardiomyopatie

Byly však identifikovány až u více než 50 % biopsií u kardiomyopatií. Není zatím jasné, zda je tato asociace náhodná, tedy zda jde jen o kontaminaci či koincidenci, nebo naopak kauzální vztah. V Asii, zejména Japonsku, byl jako nové možné agens myokarditidy popsán virus hepatitidy C. Symptomatická myokarditida se někdy pozoruje během 3. týdne infekce. Byla popsána restituce poškození myokardu po eliminaci viru. U pacientů s HIV infekcí se v pitevním materiálu nachází také myokarditida ve 2/3 případů. Také při epidemiích chřipky se udává přechodné poškození myokardu až u 10 % infikovaných. Rizikovým faktorem morbidity a mortality je preexistence poškození myokardu. Přítomnost virů v myokardu je často smíšená. Zdá se, že viry mohou navzájem ovlivňovat svoji virulenci. To platí zejména pro enteroviry a adenoviry, které využívají ke vstupu do buňky stejných receptorů. Přítomnost několika typů viru současně může být na druhé straně projevem nedostatečné imunity organismu dané například genetickým defektem.

Mezi infekčními nevirovými agens zaujímá poslední dobou významné místo boreliová infekce. Kardiální manifestace je sice u této choroby poměrně vzácná, v Evropě maximálně 4 %, v České republice dokonce kolem 0,3 až 0,4 %.(5) Na druhé straně vzhledem k relativně velké promořenosti populace nemusí být tak vzácná, jak se dříve předpokládalo. V poslední době se objevilo několik zpráv o jejím podílu na vývoji srdeční dysfunkce a její možné úspěšné léčbě. Mezi další baktérie, které mají potenciálně kardiotropní působení, patří diftérie, ale také streptokoky, pneumokoky a stafylokoky. Mezi další agens patří některé protozoální infekce, jako například původce Chagasovy choroby (Trypanosoma cruzi).

Klinický obraz

Klinicky se může zánětlivá KMP projevovat dvěma klinicko-patologickými formami s některými odlišnými patofyziologickými rysy a částečně odlišnou léčbou. Probíhá jednak pod obrazem akutní myokarditidy, jednak pod obrazem zánětlivé dilatační kardiomyopatie (DKMP). Zatímco akutní myokarditida, jak sám název napovídá, je onemocnění charakterizované akutním klinickým průběhem a v diferenciální diagnostice jsou zvažována onemocnění jako akutní infarkt myokardu, zánětlivá DKMP se klinickým obrazem v zásadě neliší od ostatních forem DKMP. Akutní myokarditida může mít fulminantní a nefulminantní průběh. U fulminantní formy dochází k rychlé progresi dysfunkce levé komory s nutností ionotropní nebo mechanické podpory. Pokud pacient přežije akutní stadium, dochází k rychlé úpravě. U nefulminantní myokarditidy také dochází k rychlému vzniku příznaků, většinou spíše spojených s bolestí na hrudi a elevací kardiospecifických laboratorních parametrů. K jejich normalizaci typicky dochází během 3 dnů, někdy však mohou přetrvávat i několik týdnů. Zánětlivá DKMP má morfologický i klinický obraz DKMP se současným průkazem zánětu nebo infekčního agens v myokardu. Shrnutí rozdílu mezi akutní myokarditidou a zánětlivou DKMP je uvedeno v Tab. 2.

Tab. 2 – Diferenciální diagnostika akutní myokarditidy a zánětlivé DKMP

Mezi klinické příznaky akutní myokarditidy, především tehdy, když je spojena s perimyokarditidou, patří bolest na hrudi. Dále se můžeme setkat s dušností, která má poměrně krátkou dobu trvání. Někdy mohou naopak přivést pacienta k lékaři poruchy rytmu, pociťované jako palpitace nebo slabost. Zánětlivá DKMP se typicky projevuje postupně progredující dušností. Fyzikální nález je u pacientů se zánětlivou KMP poměrně chudý. U akutní myokarditidy je dobré pátrat po třecím šelestu, pokud je spojena s perimyokarditidou. V přítomnosti srdečního selhání pátráme po známkách srdečního selhání, přítomnosti nepřízvučných chrůpků, cvalu, nebo systolickém šelestu na hrotě s propagací do axily při současně přítomné mitrální regurgitaci. V anamnéze je důležitý údaj týkající se předchozí virové infekce. Diagnostické metody Elektrokardiografie (EKG) je základní a nejdostupnější kardiologickou metodou.

U akutní myokarditidy se můžeme na EKG setkat se změnami ST úseku včetně elevací a negativitou vlny T. Na rozdíl od akutního infarktu myokardu nebývají v typických případech lokalizované podle koronárního zásobení, ale se vyskytovat netypicky nebo dokonce ve všech svodech. Někdy ale mohou mít typickou lokalizaci jako u infarktu myokardu a jejich odlišení je bez dalšího vyšetřování nemožné (Obr. 1). Kromě změn ST úseku se můžeme setkat s poruchou atrioventrikulárního převodu, typicky u onemocnění způsobeného boreliemi. U zánětlivé DKMP naopak častěji nalézáme blok levého nebo pravého Tawarova raménka, ale také nespecifické změny ST úseku a vlny T.
Důležitou roli hraje echokardiografie, při které se zaměřujeme na hodnocení kinetiky levé komory a její dilataci. Nezvětšená levá komora je spíše typická pro myokarditidu, zatímco u zánětlivé DKMP se častěji setkáváme s dilatací.

Obr. 1 – EKG u pacienta s akutní myokarditidou (vlevo typický nález negativních T-vln ve svodech z celého prekordia společně s elevací ST úseku na spodní stěně)

Porucha kinetiky je většinou difúzní, ale u myokarditidy se můžeme setkat i s lokálními poruchami. Někdy naopak přes výrazný nález na EKG nemusí být poruchy kinetiky vůbec patrné. U akutní myokarditidy může být také někdy přítomen malý perikardiální výpotek. Kromě posouzení morfologie levé komory je důležité také posouzení ostatního nálezu včetně chlopní a pravostranných oddílů, k eventuálnímu vyloučení jiné příčiny postižení myokardu. Novější zobrazovací metody zahrnují především magnetickou rezonanci, u které můžeme v případě provedení vyšetření s pozdním sycením prokázat ložiska edému v souvislosti s probíhajícím zánětem (Obr. 2). Ložiska postižení myokardu se nalézají u 44 až 95 % pacientů s myokarditidou.(6) Typicky se ložiska nalézají v oblasti laterální stěny a jsou epikardiální, ačkoliv obraz postižení může být také ovlivněn typem virové infekce. Například postižení laterální stěny je typické pro infekci parvovirem B19, naopak u infekce HHV-6 je častější lokalizace v oblasti interventrikulárního septa.(7)

Obr. 2 – Zobrazení edému tkáně u akutní myokarditidy pomocí magnetické rezonance (T1-vážené sekvence s pozdním sycením, šipky označují místo edému, publikováno se souhlasem MUDr. J. Weicheta, Nemocnice na Homolce, Radiodiagnostické oddělení, Praha)

Postižení levé komory při ischemické chorobě naproti tomu typicky postihuje myokard subendokardiálně, což naopak není typické pro myokarditidu. Magnetická rezonance může být také prospěšná v diagnostice DKMP, kde globálně zvýšený „late enhancement“ může podporovat podezření na zánětlivou etiologii. Zásadní metodou, která umožňuje stanovit diagnózu a v řadě případů i správnou léčbu, se jeví endomyokardiální biopsie. Tato metoda, která byla koncem minulého století částečně opuštěna, se s rozvojem nových možností jejího hodnocení a také s rozvojem poznání patogeneze zánětlivého postižení znovu dostává do popředí zájmu lékařů. V typických případech provádíme odběr několika milimetrových vzorků transvazálním přístupem z pravé komory v oblasti interventrikulárního septa. Metoda má sice určitá rizika (tamponáda, poruchy rytmu), ve zkušených rukou se však jedná o poměrně bezpečnou metodu. K její renesanci přispělo zavedení nových patologických a mikrobiologických metod, zahrnujících imunohistochemické a mikrobiologické vyšetření.

Mikrobiologické vyšetření, založené na moderních metodách detekce jako PCR („polymerázová řetězová reakce“) a in situ hybridizace, umožňuje detekci i velmi malého množství etiologického agens. Imunohistochemické vyšetření využívá detekce cytoadhezívních molekul, antigenů lidských leukocytů a CD znaků infiltrujících zánětlivých buněk, např. CD3, CD8, CD68 (Obr. 3). Imunohistochemické vyšetření navíc umožňuje kromě specifikace i lepší kvantifikaci zánětu, kdy nález T-lymfocytární infiltrace > 7/mm2 se považuje za patognomický. Původní „Dallaská kritéria“ hodnocení biopsie rozlišující aktivní (zánětlivá infiltrace s myocytolýzou) a „borderline“ myokarditidy (infiltrace s/bez fibrózy) se hodí pouze k diagnostice akutní myokarditidy a pro zánětlivou DKMP nejsou použitelná.(8)

Obr. 3 – Mikroskopické vyšetření pacienta s myokarditidou (vlevo – leukocytární infiltrace mezi myocyty, barvení hematoxylin-eozin, vpravo – imunohistochemické vyšetření – zobrazení T-lymfocytů pomocí CD3 protilátek – označeny šipkou, publi-
kováno se souhlasem prim. Kodetové, Fakultní nemocnice v Motole, Praha)

Konvenční léčba

Léčba zánětlivé KMP se částečně liší podle toho, zda se jedná o akutní myokarditidu nebo zánětlivou DKMP. Ačkoliv obě do sebe plynule přechází, řídí se léčba jejich vyhraněných obrazů poměrně významně. Bohužel i přes velký pokrok ve znalosti o patofyziologii a v experimentálním výzkumu nelze dosud všechny poznatky přenést do jednoznačného klinického doporučení. Jejich použití tak zůstává u řady případů omezeno na klinická pracoviště, která se touto problematikou zabývají ve výzkumu.
Nemocní s akutní myokarditidou by měli omezit fyzickou aktivitu, protože zátěž zvyšuje replikaci viru a zkracuje dobu přežívání. Toto omezení postupně uvolňujeme, ale šetřící režim by měl trvat několik měsíců od prokázané ataky. Podávání nesteroidních antirevmatik u těchto pacientů je spojeno s vyšší mortalitou. Konvenční léčba zahrnuje léky a postupy doporučované pro srdeční selhání, jako jsou inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, betablokátory, antagonisty receptoru pro aldosteron, kličková diuretika až po intraaortální balónkovou kontrapulsaci, „umělé srdce“ a srdeční transplantaci.

V léčbě se řídíme klinickými příznaky a echokardiografickým nálezem. Doklady o prospěšnosti této léčby máme sice omezené, ale předpokládáme jejich efekt na základě velkých studií se srdečním selháním, některých menších studií s DKMP a také z experimentu.(9) Existují četná experimentální data o prospěšném působení inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a také pro blokátory receptoru pro angiotenzin.(10) Poněkud nejasné je v akutní fázi postavení betablokátorů, kdy v experimentu vedla léčba metoprololem ke zhoršení průběhu virové myokarditidy. Naproti tomu léčba karvedilolem vedla v experimentu u autoimunitní myokarditidy k protekci myokardu. Tento rozdílný efekt se vykládá protizánětlivým působením karvedilolu na rozdíl od metoprololu. Proto by měl být karvedilol v léčbě myokarditidy preferován.(11) Existují také údaje o příznivém působení eplerononu u laboratorní virové myokarditidy.(12) Podpůrná léčba zahrnuje také monitoraci EKG a korekci případných poruch. Bradykardie jsou přednostně řešeny dočasnou kardiostimulací, nutnost implantace trvalého kardiostimulátoru není častá. Konvenční léčba zánětlivé dilatační kardiomyopatie se neliší od familiární formy a řídí se platnými doporučeními pro léčbu srdečního selhání včetně biventrikulární stimulace a implantace implantabilních kardioverter-defibrilátorů.

Imunomodulační léčba

Imunomodulační léčba je považována za specifickou léčbu u zánětlivé kardiomyopatie. Její postavení je v dnešní době stále diskutováno. Zásadní diagnostickou metodou, která je nutná k jejímu správnému vedení, je endomyokardiální biopsie a její zhodnocení. Patofyziologický koncept jejího působení, kdy v případě prokázané replikace nebo perzistence infekčního agens bychom zahájili podávání cílené léčby k jeho eliminaci (antivirová léčba u virů, antibiotická léčba u borreliové infekce…), a na druhé straně imunosupresivní léčba v případě průkazu zánětu a nepřítomnosti infekčního agens, je nesmírně lákavý. Oba děje však mohou probíhat současně nebo jeden postupně přechází do druhého.

Nezdar předchozích studií s imunosupresivní léčbou u akutní myokarditidy se v tomto konceptu jeví jako důsledek použití tehdy platných „Dallaských kritérií“ myokarditidy, která se z dnešního pohledu jeví jako překonaná. Pozitivní efekt imunosuprese u autoimunitní myokarditidy mohl být vyvážen zvýšenou replikací virů u virové aktivní myokarditidy. Problémem také je, že samotná myokarditida není příliš časté onemocnění a navíc má velmi variabilní klinický průběh se značnou tendencí ke spontánní úpravě. Vzhledem k nedostatku jedzánětlivé noznačně pozitivních dat není imunosupresivní léčba u akutní myokarditidy indikována. Výjimkou je „giant cell“ myokarditida, což je relativně vzácná nemoc s typickým nálezem v biopsii, která obvykle postihuje mladé jedince a má rychlý progresivní průběh, který bez léčby může končit fatálně. V případě jejího průkazu je indikována kombinovaná léčba kortikoidy a cyklosporinem.(13) Podobně je imunosupresivní léčba indikována u systémových onemocnění s postižením myokardu a u nekrotizující eozinofilní myokarditidy.

Novou skupinou pacientů, na které se dnes zaměřuje pozornost, jsou nemocní s dysfunkcí levé komory, u kterých byla vyloučena jiná příčina a v biopsii byla pomocí imuhistochemických vyšetření prokázána myokarditida. Imunosupresivní léčba prednizonem a azathioprinem po dobu 3 měsíců vedla v randomizované studii zahrnující 41 pacientů ke zlepšení systolické funkce levé komory a potíží.(14) Podobně pozitivních výsledků dosáhli také italští autoři, kteří navíc v post hoc analýze prokázali, že přítomnost protilátek proti myokardu měla pozitivní prediktivní hodnotu pro efekt léčby a naopak jejich nepřítomnost společně s virovou perzistencí byla predikátorem negativního úspěchu.(15) Také recentní randomizovaná studie TIMIC prokázala u 85 pacientů s chronickým snížením systolické funkce levé komory a bioptickým průkazem virus negativní myokarditidy pozitivní efekt kombinované léčby prednizonem a azathioprinem na parametry levé komory a její ejekční frakci.(16) Další možností je imunoadsorpce, což je metoda sloužící k odstranění protilátek z plazmy filtrované přes speciální imunoadsorpční sloupec. Po každé proceduře musí být potom podány polyklonální IgG protilátky. Po jejím použití v jedné malé studii byla pozorována regrese zánětlivé infiltrace v biopsii a zlepšení ejekční frakce levé komory.(17)

Antiinfekční léčba

Antiinfekční léčba se jeví jako kauzální možnost, jak ovlivnit zánětlivou kardiomyopatii s průkazem infekčních agens. Všeobecně je akceptována léčba antibiotiky (doxycyklin, amoxicilin) při průkazu boreliové infekce. Tato léčba může být přínosná i tehdy, když je negativní sérologický průkaz protilátek a agens je zjištěno pouze v biopsii myokardu.(18) U virové myokarditidy je situace složitější. Antivirotikum ribavirin a interferon-alfa redukovaly poškození myokardu a mortalitu u experimentálního modelu myokarditidy.(19) Nicméně výsledky nejsou v klinické praxi tak jednoznačné. Určitou roli hraje to, že k myokarditidě dochází až s odstupem několika týdnů od virémie. Dalším problémem je doposud nerozřešená otázka průkazu některých virů, tedy zda jejich nález v myokardu je skutečně patognomický pro myokarditidu. V této souvislosti se nejvíce mluví o parvovirech. Proto není antivirová léčba u akutní myokarditidy kromě fulminantních forem obecně indikována.

Mnohem více se dnes hovoří o možnosti léčby interferonem beta u pacientů s chronickou zánětlivou kardiomyopatií. V pilotní studii s 22 pacienty s biopsií prokázanou virovou přítomností u zánětlivé DKMP (15 enteroviry, 7 adenoviry) vedla subkutánní léčba interferonem beta po dobu 24 týdnů k eliminaci virů v myokardu potvrzené biopsií, snížení zánětlivé infiltrace myokardu a současně k signifikantnímu zlepšení ejekční frakce levé komory.(20) Bohužel všechny tyto nadějné výsledky byly dosaženy u relativně malého počtu pacientů. Větší dosud nepublikovaná randomizovaná placebem kontrolovaná studie u 143 pacientů se srdečním selháním, provedená německými autory a prezentovaná na kongresu AHA v roce 2008, která zkoumala účinnost interferonu beta (léčba týdnů, dva různé režimy) u pacientů s biopsií prokázanou přítomností enterovirů, adenovirů nebo parvovirů v myokardu, neměla jednoznačně pozitivní závěr. Léčba sice vedla k redukci či eliminaci virové nálože v myokardu a současně byl pozorován trend ke zlepšení NYHA třídy, na druhé straně léčbou nebyla ovlivněna ejekční frakce levé komory či 6minutový test chůze. Podle post hoc analýzy se zdá, že zatímco pacienti s infekcí enteroviry a adenoviry z léčby profitovali, pacienti s průkazem parvovirové infekce naopak ne.(21) Proto zůstává tato léčba i přes některé nadějné zprávy v současnosti vyhrazena pro pracoviště, která se touto léčbou zabývají v rámci výzkumu.

Závěr

Problematika zánětlivé kardiomyopatie je zatím málo prozkoumaná a vyžaduje dobrou interdisciplinární spolupráci klinika s patologem, imunologem a virologem. Předěl v diagnostice znamená možnost imunologického a virologického zhodnocení endomyokardiální biopsie. Zatím dokážeme selektovat pacienty s „giant cell“ myokarditidou nebo myokarditidou u některých systémových onemocnění, jimž lze už teď nabídnout cílenou kombinovanou léčbu kortikoidy a imunosupresí. Podobně cílená antibiotická léčba u boreliové myokarditidy má své místo v klinické praxi. Nicméně další referované nadějné léčebné postupy je třeba dále testovat ve studiích, než najdou své místo ve standardní léčbě.


O autorovi: MUDr. David Zemánek, doc. MUDr. Kateřina Linhartová, Ph. D., FESC,
Fakultní nemocnice v Motole, Kardiovaskulární centrum – Kardiologické oddělení

e-mail: david.zemanek@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!