ACE inhibice – pár poznámek

Není pochyb o tom, že renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS) je jedním ze základních homeostatických regulačních okruhů lidského organismu…

MUDr. Jan Bělohlávek

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie

Klíčová slova

renin-angiotenzin-aldosteronový systém • arteriální hypertenze • ACE inhibitory

Úvod

Není pochyb o tom, že renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS) je jedním ze základních homeostatických regulačních okruhů lidského organismu. Díky komplexnímu působení na srdce, cévy a ledviny hraje významnou roli především v kontrole krevního tlaku a tekutinové a elektrolytové rovnováhy. Již řadu let je známo klasické schéma: renin, secernovaný juxtaglomerulárním aparátem v ledvině, působí na cirkulující prekurzor angiotenzinogen, čímž vznikne angiotenzin I. Ten nemá na krevní tlak žádný významný vliv a v plicích je účinkem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) přeměněn na angiotenzin II (AT II). Angiotenzin II je silný vazokonstriktor, který působí přes G protein vázané receptory AT1 a AT2. AT1 receptor umožňuje vazokonstrikční a trofické účinky AT II. AT II tak stimuluje růst cévních hladkosvalových buněk, fibroblastů, koronárních endotelií a kardiomyocytů, čímž dochází k hyper trofii medie a tvorbě neointimy, hypertrofii levé komory, městnavému srdečnímu selhání, poinfarktové remodelaci, nefroskleróze a ateroskleróze(1, 2). Na druhou stranu AT2 receptor hraje roli v buněčné proliferaci a diferenciaci, v angiogenezi, hojení ran, regeneraci tkáně a v apoptóze, tedy v procesech, které jsou v protikladu k účinkům zprostředkovaným receptorem AT1(3, 4) (Tab.). Poměr účinku AT II na zmíněných dvou typech receptorů určuje výsledný vliv RAAS. Navíc, inhibice ACE hraje roli v metabolismu kininů, především bradykininu. Hypotenzívní účinek ACE inhibice je tak podmíněn dvěma mechanismy: snížením tvorby angiotenzinu II a usnadněním vazodilatačního účinku bradykininu. Existují ale i alternativní cesty produkce ATII. Angiotenzinogen může být přímo konvertován na AT II účinkem enzymů, jako je tkáňový aktivátor plazminogenu, katepsi
G a tonin, zatímco účinkem chymázy, ale i katepsinu G dochází k tvorbě AT II přímo z angiotenzinu I(5).Z některých recentních prací se ale zdá, že systém RAAS je komplikovanější. Byl identifikován další enzym podobný ACE, ACE2, který je exprimován převážně v cévních endoteliálních buňkách srdce a ledvin(6, 7). Účinek ACE2 se od ACE liší. ACE2 mění angiotenzin I na angiotenzin 1-9 (s devíti aminokyselinami), na rozdíl od ACE, který konvertuje angiotenzin I na AT II, který má aminokyselin osm. Jak již bylo uvedeno, je AT II silným cévním konstriktorem, na rozdíl od angiotenzinu 1-9, který nemá na cévy žádný známý účinek, ale účinkem ACE může být konvertován na kratší angiotenzin 1-7, který je vazodilatátorem. Zdá se tedy, že by ACE2 mohl bránit tvorbě AT II a jeho nepříznivým účinkům(8, 9). ACE2 pravděpodobně hraje ještě další zásadní role v kardiovaskulární patofyziologii: může mít účast na genetickém pozadí hypertenze jako takové, účastní se reverzibilního poklesu myokardiální kontraktility za podmínek ischémie a ovlivňuje kardiální morfogenezi(8, 9). Ovlivnění produkce ACE2 tak otevírá zatím netušené klinicko-farmakoterapeutické možnosti(9).

ACE inhibice a hypertrofie levé komory


Hypertrofie levé komory (HyLK) je známý významný nezávislý rizikový faktor výskytu kardiálních příhod. Ze zkušeností získaných sledováním framinghamské populace vyplývá, že přítomnost HyLK zvyšuje riziko náhlé smrti až pětkrát a riziko koronárních příhod třikrát(10). HyLK rovněž přispívá k rozvoji chronického srdečního selhání a výskytu závažných komorových arytmií(11). Regrese HyLK může tato rizika zmírnit(12). Přítomnost a stupeň HyLK nejsou určeny pouze hodnotou krevního tlaku, ale navíc i přítomností inzulínové rezistence, diabetes mellitus II. typu a obezitou(13, 14). ACE inhibice ovlivňuje HyLK, stejně jako další uvedené rizikové faktory velmi příznivě(15, 16).

ACE inhibice, endoteliální (dys)funkce a riziko aterosklerotických příhod

Hypertenze a inzulínová rezistence rovněž způsobují hypertrofii hladkých svalů a hyperplazii arteriální stěny(17), snižují tak poddajnost arteriální stěny, podílí se na endoteliální dysfunkci a napomáhají rozvoji a progresi aterosklerózy. ACE inhibice se naopak podílí na regresi těchto procesů(18, 19, 20). Zlomovou studií zkoumající význam ACE inhibice u pacientů ve vysokém riziku aterosklerotických příhod byla studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)(21). Pacienti se známou aterosklerózou koronárního, cerebrovaskulárního nebo periferního arteriálního řečiště byli randomizováni k podání 10 mg ramiprilu/den nebo vitamínu E versus placebo, systémem 2x 2. Zařazeno bylo téměř 10 000 pacientů, a to bez klasických indikací podání ACE inhibitorů, jako je městnavé srdeční selhání nebo systolická dysfunkce levé komory. Studie byla předčasně ukončena po 4,5 letech, kdy se ukázalo, že léčba ramiprilem významně snížila primární kombinovaný výsledek kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody, stejně jako mortality ze všech příčin. Další předem určené konečné výsledky jako srdeční zástava, zhoršení anginy pectoris, výskyt srdečního selhání a cévní mozkové příhody byly ramiprilem sníženy také. Dosažený příznivý vliv ramiprilu neměl souvislost se snížením krevního tlaku ani s vlivem jiné souběžné léčby (včetně hypolipidemické, diuretik, beta-blokátorů, kalciových blokátorů a aspirinu).

V této souvislosti je zajímavé, že v recentní studii pacientů s aterosklerózou nebyl zjištěn žádný vliv ramiprilu na progresi aterosklerotického postižení karotidy, přičemž došlo ke snížení rizika nefatálního infarktu myokardu a úmrtí na ischemickou chorobu srdeční(22).


===== ACE inhibice u hypertoniků s ICHSpo infarktu myokardu a po revaskularizaci =====

Hypertenze v předchorobí akutního infarktu myokardu (IM) je velmi významným nezávislým prediktorem horší prognózy(23). ACE inhibitory jsou přijímány jako standardní léčba pacientů s chronickým srdečním selháním se systolickou dysfunkcí levé komory, s asymptomatickou systolickou dysfunkcí a u pacientů po infarktu myokardu(24, 25). Studie s ACE inhibitory po IM ukázaly, že nejvíce z ACE inhibice profitují dobře charakterizované podskupiny nemocných, jako jsou pacienti s městnavým srdečním selháním, sníženou ejekční frakcí levé komory a po rozsáhlém infarktu přední stěny(26). Na základě zvířecích experimentů se právem s nadějí očekávaly výsledky studií hodnotících vliv ACE inhibitorů na restenózu po koronárních intervencích(27), bohužel, výsledky klinických studií (MARCATOR, MERCATOR, PRESTO) uspokojivé nebyly.


===== ACE inhibice u hypertoniků po cévní mozkové příhodě a tranzientní ischemické atace a vliv na kognitivní funkce =====

Hypertenze je důležitý rizikový faktor cerebrovaskulárních onemocnění, včetně cévní mozkové příhody a tranzientní ischemické ataky, a rovněž se může podílet na vaskulárním kognitivním poškození a vaskulární demenci(28). Cévní mozková příhoda (CMP) je druhou nejčastější příčinou úmrtí a až v 50 % případů může být CMP přičtena hypertenzi. Špatná kontrola hypertenze v populaci tak zůstává obrovskou výzvou k příslušným terapeutickým opatřením, a to platí zvláště pro starší hypertoniky s izolovanou systolickou hypertenzí(29). Výsledky studie PROGRESS jasně potvrdily, že při adekvátní kontrole krevního tlaku může dojít k významnému snížení rizika recidivy CMP a dalších vaskulárních příhod. PROGRESS je tak neurologickým komplementem studie HOPE. Obě studie naznačily, že příznivý účinek ACE inhibice nemusí být způsoben jen snížením krevního tlaku.

Příznivý vliv perindoprilu na demenci a kognitivní funkce ve studii PROGRESS bohužel další podobně navržená studie SCOPE (candesartan vs. jiná antihypertenzíva) nepotvrdila(30).


===== ACE inhibice u hypertoniků s diabetem =====

U pacientů s cukrovkou je důsledná kontrola krevního tlaku klíčovým terapeutickým přístupem. Zvýšení jak systolického, tak diastolického tlaku u diabetika zvyšuje riziko mikroi makrovaskulárních komplikací; diabetici z dobré kontroly vysokého krevního tlaku profitují dokonce více než nediabetici(31). Několik prospektivních randomizovaných studií ukázalo, že velmi nízká cílová hodnota jak systolického, tak diastolického tlaku pro kompenzaci hypertenze u diabetiků vede k zásadnímu snížení výskytu závažných kardiovaskulárních příhod, a to až o 50%!(32). K dosažení takové kompenzace je většinou třeba kombinace více antihypertenzív, většinou dvoj-, častěji trojkombinace (např. ve studiích UKPDS-36, 38; ABCD – Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes, HOT). Agresívní komplexní dlouhodobá léčba diabetiků korigující všechny rizikové faktory tak zlepšuje jejich jinak značně nepříznivou prognózu, a to jak ve smyslu výskytu kardiovaskulárních, tak mikrovaskulárních příhod(33). ACE inhibice hraje v léčbě hypertenzních diabetiků velmi kladnou roli. Z jejich podání profitují jak diabetici I. typu, tak II. typu. ACE inhibitory snižují riziko progrese mikroalbuminurie v makroalbuminurii, stejně jako rozvoje terminálního selhání ledvin, a to dokonce bez ohledu na výšku krevního tlaku(34, 35).


===== Závěr =====
Systém renin-angiotenzin-aldosteron je klíčovou osou, která, jak se zdá, zásadním způsobem ovlivňuje kardiovaskulární a cerebrovaskulární morbiditu i mortalitu. Mimo klasických indikací je ACE inhibice velmi pravděpodobně prospěšná i u pacientů ve vysokém kardiovaskulárním riziku (primární prevence), u pacientů s diabetem, nefropatií a v neposlední řadě i u pacientů v sekundární prevenci cévní mozkové příhody. Vliv na kognitivní funkce u starších nemocných s hypertenzí zůstává rozporuplný.

1. UNGER, T., CULMAN, J., GOHLKE, P. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection: Pharmacological rationale and evidence. J Hypertens Suppl, 1998, 16, p. S3–S9.

2. STRAWN, WB., DEAN, RH., FERRARIO, CM. Novel mechanisms linking angiotensin and early atherogenesis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2000, 1, p. 11–17.

3. UNGER, T., SANDMANN, S. Angiotensin receptor blocker selectivity at the AT1 and AT2 receptors: Conceptual and clinical effects. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2000, 1 (Suppl), p. 6–9.

4. LUCIUS, R., GALLINAT, S., BUSCHE, S., et al. Beyond blood pressure: New roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci, 1999, 56, p. 1008–1019.

5. JOHNSTON, CI., RISVANIS, J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor antagonists: update and outstanding issues. Am J Hypertens, 1997, 10, p. 306S–310S.

6. TIPNIS, SROV., HOOPER, NM., HYDE, R., et al. A human homolog of angiotensin-converting enzyme: cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J Biol Chem, 2000, 275, 33238–33243.

7. DONOGHUE, M., HSIEH, F., BARONAS, E., et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res, 2000, 87, E1–E9.

8. CRACKOWER, MA., SARAO, R., OUDIT, GY., et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature, 2002, 417, p. 822–828.

9. BOEHM, M., NABEL, EG. Angiotensin-converting enzyme 2 – a new cardiac regulator. N Engl Med, 2002, 347, p. 1795–1797.

10. MOSTERD, A., D´AGOSTINO, RB., SILBERSHATZ, H., et al. Trends in the prevalence of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hyper trophy form. 1950 to 1989. N Engl J Med, 1999, 340, p. 1221–1227

11. MESSERLI, FH. Hypertension and sudden cardiac death. Am J Hypertens, 1999, 12, p. 181S–8S.

12. VERDECCHIA, P., SCHILLACI, G., BORGIONI, C., et al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation, 1998, 97, p. 48–54.

13. PRICE, DA., DE´OLIVEIRA, MF., FISHER, NDL., et al. The state and responsiveness of the renin-angiotensin-aldosterone system in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Hypertens, 1999, 12, p. 348–355.

14. FRANKLIN, SS., KHAN, SA., WONG, ND., et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation, 1999, 100, p. 354–360.

15. SCHMIEDER, RE., MARTUS, P., KLINGBEIL, A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996, 275, p. 1507–1513

16. FRANZ, IW., TONNESMANN, U., MULLER, JME. Time course of complete normalization of left ventricular hypertrophy during long-term antihypertensive therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Hypertens, 1998, 11, p. 631–639.

17. WEIR, MR., DZAU, VJ. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management. Am J Hypertens, 1999, 12, p. 205S–213S.

18. HIGASHI, Y., SASAKI, S., NAKAGAWA, K., et al. A comparison of angiotensin–converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, beta blockers and diuretic agents on reactive hyperemia in patients with essential hypertension: a multicenter study. J Am Coll Cardiol, 2000, 35, p. 284–291.

19. SCHIFFRIN, EL., DENG, LY. Comparison of effects of angiotensin I-converting enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on function of small arteries from hypertensive patients. Hypertension, 1995, 25, p. 669–703.

20. ANDERSON, TJ., ELSTEIN, E., HABER, H., CHARBONNEAU, F. Comparative study of ACE inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study). J Am Coll Cardiol, 2000, 35, p. 60–66.

21. THE HEART OUTCOMES PREVENTION EVALUATION STUDY INVESTIGATORS. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med, 2000, 342, p. 145–153.

22. MAC MAHON, S., SHARPE, N., GAMBLE, G., et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial disease. J Am Coll Cardiol, 2000, 36, p. 438–443.

23. RICHARDS, AM., NICHOLLS, MG., TROUGHTON, RW., et al. Antecedent hypertension and heart failure after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2002, 39, p. 1182–1188.

24. Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. On behalf of the membership of the advisory council to improve outcomes nationwide in heart failure. Am J Cardiol, 1999, 83 (Suppl.),1A–38A.

25. RYAN, T., ANTMAN, E., BROOKS, N., et al. 1999 Update: ACC/AHA guide-lines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol, 1999, 34, p. 890–911.

26. ACE INHIBITOR MYOCARDIAL INFARCTION COLLABORATIVE GROUP. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100000 patients in randomized trials. Circulation, 1998, 97, p. 2002–2012.27. FARHY, RD., CARRETERO, OA., HO, KL., SCICLI, AG. Role of kinins and nitric oxide in the effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on neointima formation. Circ Res, 1993, 72, p. 1202–1210.

28. IN´T VELD, BA., RUITENBERG, A., HOFMAN, A., et al. Antihypertensive drugs and incidence of dementia: the Rotterdam study. Nurobiol Aging, 2001, 22, p. 407–412.

29. GORELICK, PB. New horizons for stroke prevention: PROGRESS and HOPE. Lancet Neurology, 2002, 1, p. 149–156.

30. SEVER, P. The SCOPE trial. Study on Cognition and Prognosis in the ELderly. J Ren Ang Ald Syst, 2002, 3, p. 61–62.

31. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ, 1998, 317, p. 703–713.

32. HANSSON, L., ZANCHETTI, A., CARRUTHERS, SG., et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet, 1998, 351, p. 1755–1762.

33. GAEDE, P., VEDEL, P., LARSEN, N., et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. NEJM, 2003, 348, p. 383–393.

34. The ACE inhibitors in diabetic nephropathy trialist group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann Intern Med, 2001, 134, p. 370–379.

35. KSHIRSAGAR, AV., JOY, MS., HOGAN, SL., et al. Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronicrenal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am J Kidney Dis, 2000, 35, p. 695–707.

36. UNGER, T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. Am J Cardiol, 2002, 89 (Suppl.), 3A–10A.

Podpořeno grantem LN00B107 MŠMT ČR.

e-mail: jbelo@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!