Afatinib – cílená léčba nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) druhé generace

Souhrn

Cílená léčba je moderním trendem u všech nádorových onemocnění vzhledem k její nižší toxicitě a vyšší účinnosti ve srovnání s běžnou chemoterapií. U NSCLC se touto cestou bylo možno vydat díky poznání EGFR (epidermoidní růstový faktor) mutací a na ně cílených léků. První generace těchto léků jasně prokázala svoji efektivitu, avšak neúčinkuje u všech pacientů, a hlavně na ni po čase vzniká rezistence. Vznikla tedy snaha tyto vlastnosti ovlivnit rozšířením spektra blokace na celou ErbB rodinu (kam patří i EGFR) při únosných nežádoucích účincích. Prvním z této druhé generace léčiv byl afatinib, který prokázal nejen účinnost v prodloužení doby do progrese u první linie léčby pacientů s EGFR mutací, ale především i zlepšení kvality života těchto nemocných. Další studie naznačují jeho účinnost i v druhé/třetí linii léčby u již předléčených pacientů.

Klíčová slova afatinib
• ErbB rodina • cílená léčba

Plicní karcinom patří mezi nejčastější příčinu úmrtí v souvislosti s rakovinou po celém světě.(1) Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) představuje jeho nejčastější typ.(2) Prognóza pětiletého přežití pokročilých onemocnění, které stále bohužel patří k dominantním nálezům v době diagnózy, je nadále nízká.(3, 4) Proto je snaha zacílit léčbu na konkrétního pacienta a jeho individuální charakteristiky tumoru. První z takto objevených cílů – mutace epidermálního růstového faktoru (EGFR) – našel již široké uplatnění v klinické praxi. Aktivační mutace EGFR totiž vede k nekontrolovatelnému nádorovému růstu, kvůli zvýšení buněčné proliferace a potlačení apoptózy, a její blokací je možné tyto cesty zvrátit.(5) Tuto „řídící mutaci“ (čili tu, která na rozdíl od „cestujících mutací“ dává „přímo“ selektivní výhodu růstu nádorovým buňkám) můžeme nalézt u obou hlavních podtypů NSCLC.(6) EGFR mutace je častější u adenokarcinomu, žen, nekuřáků a v asijské populaci(7) a její celosvětová četnost se uvádí okolo 20 %.(6) Vzhledem k prokázání prediktivní hodnoty této mutace ve vztahu k léčbě EGFR-TKI (EGFR-tyrozinkinázový inhibitor) a jejímu mnohem častějšímu výskytu u adenokarcinomu je nyní dle guidelines doporučováno její testování u všech pokročilých neepidermoidních plicních karcinomů.(8, 9) K nejčastějším místům EGFR mutací patří různé delece na exonu 19, a dále bodová mutace L858R na exonu 21, které dohromady představují přes 90 % možných typů mutací EGFR. Ostatní mutace lze prakticky označit za sporadické.(10) EGFR je jeden ze skupiny transmembránových receptorů patřících k tzv. ErbB rodině (Obr. 1). Patří k ní čtyři obdobné receptory označované jako EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 aErbB4. (11) Tyto receptory se skládají ze tří základních částí – domény vázající ligand (mimo ErbB2), transmembránového úseku a tyrozinkinázové domény (mimo ErbB3).(12) Po navázání ligandu vytvářejí receptory mezi sebou heterodimery, což vede k fosforylaci molekul asociovaných k tyrozinkinázové doméně a následně k aktivaci celé řady drah vedoucích souhrnně k tumorogenezi.(12) První dvě léčiva účinná při průkazu EGFR mutací (EGFR M+) u plicního karcinomu byla erlotinib a gefitinib, jež představují tzv. první generaci EGFR-TKI. To je dáno jednak jejich blokací pouze samotné molekuly EGFR, a dále jejich reverzibilním účinkem.(13, 14) Jejich účinnost u EGFR M+ nemocných v první linii léčby byla prokázána randomizovanými klinickými studiemi,(15) které dokládají zlepšení v čase do progrese onemocnění (PFS). Konkrétně jde o zlepšení u studie IPASS pro gefitinib o 3,2 měsíce a u studie EURTAC pro erlotinib o 4,5 měsíce. Avšak data ohledně celkového přežití (OS) nebyla vůči chemoterapeutickým režimům signifikantní, což se přikládá především bohatému cross-overu v daných studiích.(16, 17) Nicméně i přesto byl, při jejich výrazně nižší celkové toxicitě,(16, 17) perorálnímu podávání a zlepšení PFS, jejich klinický přínos jednoznačný. Hlavní problém pak představuje postupný vznik rezistence k této léčbě, kde hraje dominantní roli vznik sekundární EGFR mutace T790M.(15) Proto byly hledány cesty, jak danou situaci zlepšit. Mezi ně patří i vznik druhé generace EGFR-TKI, mezi níž se řadí právě afatinib.

Afatinib MECHANISMUS ÚČINKU(18, 19, 20) Afatinib je první perorální, vysoce selektivní, ireverzibilní blokátor ErbB rodiny. Tohoto dosahuje díky kovalentní vazbě na tyrozinkinázovou doménu receptorů ErbB 1,2 a 4. Receptor ErbB3 nemá tyrozinkinázovou doménu, a proto nemůže být afatinibem blokován přímou cestou. Blokace je zde dosaženo díky vazbě na ostatní molekuly ErbB rodiny, a tím pádem znemožněním tvorby heterodimerů s ErbB3. Preklinické studie prokázaly jeho účinnost při běžných EGFR mutacích a naznačily i možné využití u sporadických mutací a též u do té doby na první generaci EGFR-TKI rezistentní mutaci T790M.

KLINICKÉ STUDIE S AFATINIBEM (LUX CLINICAL TRIAL PROGRAMME)

Celosvětové studie LUX se zabývají využitím afatinibu u několika typů tumorů, kdy program pro NSCLC nese název LUX-LUNG (Tab.). Zde se studie zaměřují na dvě hlavní indikace – využití afatinibu u EGFR M+ pacientů (studie LUX-LUNG 2,3,6 a7) a dále na již chemoterapií předléčené pacienty bez známého statusu EGFR (EGFR wt). V těchto studiích (LUX-LUNG 1,4,5,8) lze ovšem předpokládat (pro dle guidelines zavedené testování na časté EGFR mutace u všech neskvamózních NSCLC) nízkou míru EGFR M+ nádorů. V dalších odstavcích budou jednotlivé studie podrobněji komentovány (v jejich číselném pořadí).

LUX-LUNG 1(21)

Jednalo se randomizovanou dvojitě zaslepenou studii fáze IIb/III, která srovnávala efekt afatinibu s placebem u předléčených pacientů (CHT a EGFR-TKI) s PS 0-2. EGFR status nemusel být u nemocných vyšetřen. Primárním cílem byl OS, sekundárními cíli pak PFS, procento odpovědi na léčbu, bezpečnost léčby a kvalita života nemocných.
Ačkoliv primárního cíle (OS) nebylo dosaženo, což bylo přičítáno vlivu další protinádorové léčby, bylo prokázáno významné prodloužení PFS. Konkrétně pro skupinu pacientů s EGFR senzitivní mutací, kdy byla vyšší doba do progrese o 2,2 měsíce (3,3 vs. 1,1 měsíce). Ukázala se tedy očekávaná prediktivní hodnota testování EGFR mutací u afatinibu. Stran OS byla následně doplňována retrospektivní studie, která ukázala významné zlepšení u nemocných léčených afatinibem, kteří již nepokračovali v další léčbě, ve srovnání se skupinou s placebem, též bez další onkologické léčby.(29) A především byl prokázán signifikantní vliv na kvalitu života (QoL) nemocných ve srovnání s placebem. Konkrétně šlo o zlepšení kašle, bolesti a dušnosti. Co se týče nežádoucích účinků (NÚ), byly mezi nejčastějšími průjmy a rash (87 %, resp. 78 %), kdy grade 3 mělo 17 %, resp. 14 % pacientů. Mezi další častější nežádoucí účinky u afatinibu (tj. s frekvencí přes 10 % pacientů) patřily stomatitidy, paronychia, nechutenství, epistaxe a pruritus (zde se již grade 3 objevil vcelku zřídka). Celkově byly pozorovány NÚ u 8 % nemocných s afatinibem a u 1 % nemocných s placebem. Dávka afatinibu musela být redukována u 38 % nemocných. Afatinib tedy prokázal účinnost u nemocných s EGFR mutací, kde nejen prodloužil PFS, ale i zlepšil QoL těchto pacientů.

LUX-LUNG 2(22)

Jednalo se o studii fáze II, kde byl podáván afatinib (bez kontrolní větve) perorálně jednou denně pacientům s adenokarcinomem, PS 0-2 a EGFR mutací. Nemocní mohli, ale nemuseli, být předléčeni CHT (kde důvodem k nasazení EGFR-TKI byla progrese onemocnění), avšak nesměli užívat EGFR-TKI. Primárním cílem bylo zhodnocení odpovědi na léčbu (ORR = objective response rate), sekundárním pak PFS. V protokolu byly zkoušeny dvě dávky afatinibu (50 mg a 40 mg). Afatinib prokázal účinnost u sporadických i častých mutací, kde celkový ORR byl 61 %. Tento výsledek nebyl ovlivněn pohlavím, rasou, dávkováním (40 mg vs. 50 mg) ani linií léčby (první vs. druhá linie). Medián PFS činil 10,1 měsíce, kdy delší byl pro první linii léčby a časté mutace. Medián OS dosáhl 24,8 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly, stejně jako u LUX-LUNG 1, průjmy a rush. Potvrzení účinnosti u častých i sporadických EGFR mutací bylo odrazovým můstkem k robustním studiím LUX-LUNG 3 a 6.

LUX-LUNG 3 (23)

Jednalo se o multicentrickou randomizovanou studii fáze III porovnávající efekt léčby u adenokarcinomu s EGFR mutací v první linii léčby. Srovnáván byl afatinib s nyní nejúčinnější chemoterapií u adenokarcinomu – tedy dubletem cisplatina + pemetrexed. Primárním cílem byl PFS, sekundárními pak ORR, DCR (disease control rate), OS, zlepšení symptomů pacientů a doba odpovědi na léčbu. Studie byla jedinečná nejen prospektivním výběrem všech pacientů s EGFR M+, ale i jejich počtem (345 nemocných) a též porovnáváním se 6 cykly léčby pemetrexed + cisplatina. V této vyváženě balancované studii časté mutace (tj. delece na exonu 19 a bodová mutace L858R) představovaly takřka 90 % případů. Primární cíl studie, tedy PFS, byl splněn u pacientů jako celku i ve všech podskupinách, kdy doba do progrese byla ve srovnání s CHT režimem zlepšena o 4,4 měsíce (11,1 vs. 6,7 měsíce) (Obr. 2). V předem plánované podskupině nemocných s častými mutacemi pak dokonce o 6,7 měsíce (13,6 vs. 6,9 měsíce) (Obr. 3). ORR byla u afatinibu více než zdvojena (56 % vs. 23 %) a 90 % pacientů s afatinibem vykazovalo alespoň stabilizaci tumoru. Medián doby odpovědi na léčbu byl stanoven na 11,1 měsíce u afatinibu a 5,5 měsíce u CHT. Doba kontroly choroby pak činila 13,6 (afatinib), resp. 8,1 (CHT) měsíce. Medián OS nebyl při první analýze výsledků znám. U sporadických mutací byla jeho účinnost značně nižší a byla odlišná případ od případu, na druhou stranu těchto pacientů bylo ve studii malé množství na větší závěry. Studie učinila pozitivní výsledek i stran ovlivnění symptomů a QoL, kdy ve srovnání s CHT byl afatinib lepší ve všech hodnocených ohledech a statistické významnosti dosáhl u symptomů kašle, dušnosti a bolesti (Obr. 4) a též v hodnocení celkové kvality života. Počet nežádoucích účinků (AEs) grade 3 a vyšších byl v obou ramenech obdobný (49 % afatinib, 48 % CHT). Mezi nejčastější AEs spojené s afatinibem patřil průjem, rash, stomatitidy a paronychia. CHT byla naopak nejčastěji spojena s nechutenstvím, únavou, nauzeou/zvracením a myelosupresí. Při preventivních/léčebných opatření (pro aftinib viz níže) stran AEs a případnou redukcí dávky musela být léčba vysazena pouze u malého množství nemocných (8 % afatinib, 12 % CHT). Afatinib tak prokázal svoji účinnost v 1. linii léčby u pacientů s adenokarcinomem a EGFR senzitivní mutací, což vedlo k jeho registraci v řadě zemí světa.

LUX-LUNG 4(24)

Jednalo se o otevřenou studii fáze I/II na japonských pacientech s pokročilým NSCLC, již léčených CHT a EGFR-TKI. V první fázi bylo cílem prokázat bezpečnost léčby a najít optimální dávku pro asijské nemocné, která byla stanovena na 50 mg/den. Ve fázi II byla zkoumána odpověď na afatinib u pacientů již delší dobu (více než 12 týdnů) léčených EGFR-TKI 1. generace s následnou progresí, a tedy pravděpodobnou rezistencí k léčbě. Afatinib prokázal, že i u těchto nemocných může být přínosem, kdy průměrný PFS činil 4,4 měsíce, a přispěl tak k celkovému přežití nemocných (OS byl 19 měsíců). Nežádoucí účinky byly obdobné jako u výše uvedených studií.

LUX-LUNG 5(25)

Jedná se o nadále probíhající randomizovanou rozsáhlou studii fáze III. Pacienti v této studii jsou předléčeni obdobně jako v LUX-LUNG 1 CHT a EGFR-TKI, a následně obdrželi afatinib. Po progresi s touto monoterapií jsou nemocní s delším efektem afatinibu (více než dvanáct týdnů) randomizováni na ty, kteří obdrželi afatinib s paklitaxelem (dávkován jednou týdně), a ty, jež obdrželi pouze monochemoterapii dle výběru investigátora. Primárním cílem je PFS, sekundárním pak OS. U 1154 pacientů ve studii lehce převažovaly ženy (54 %) a nekuřáci (57 %), výrazně pak histologicky dominoval adenokarcinom (84 %).(30) Ačkoliv definitivní výsledky jsou očekávány v letošním roce, lze z předběžných dat tušit, že budou obdobné se studií LUX-LUNG 1, a primární cíl (PFS) bude tedy splněn.(30)

LUX-LUNG 6(26)

Jedná se otevřenou randomizovanou studii fáze III u asijských pacientů s pokročilým adenokarcinomem s EGFR mutací. Byla porovnávána účinnost afatinibu a CHT ve složení gemcitabin-cisplatina v první linii léčby. Primárním cílem byl PFS, mezi sekundární cíle patřila QoL, OS či ORR. Ve studii převládali, vzhledem k častějšímu výskytu EGFR M+, nekuřáci a ženy. Studie byla dobře balancovaná mezi obě větve. Afatinib prokázal jednoznačné zlepšení PFS ve srovnání s CHT (11,0 vs. 5,6 měsíce, HR 0,26), a to i ve všech podskupinách (na základě věku, pohlaví, kuřácké historie a typu EGFR mutace). ORR se zvýšil téměř třikrát z 23 % u CHT na 67 % u afatinibu. Data stran OS nejsou nyní ještě vyhodnocena. Afatinib též významně zvýšil kvalitu života nemocných po stránce kašle, dušnosti i bolestí ve srovnání s užitou CHT. Celková QoL byla pacienty hodnocena též jako významně lepší. Ačkoliv průjem a rash patřily mezi časté komplikace léčby, celkový počet všech nežádoucích účinků grade III/IV byl signifikantně nižší při užití afatinibu ve srovnání s chemoterapií (36 % vs. 60 %). Rovněž ukončení léčby pro nežádoucí účinky bylo výrazně vyšší u CHT než afatinibu (40 % vs. 5,9 %). Afatinib tak obdobě jako ve studii LUX-LUNG 3 prokázal svůj benefit ve srovnání s CHT v první linii léčby, a to nejen po stránce doby do progrese a odpovědi na léčbu, ale především i v hodnocení kvality života pacientů.

LUX-LUNG 7(27)

Jedná se o studii porovnávající head to head účinnost afatinibu vs. gefitinibu v první linii léčby u EGFR M+ nemocných. Byl dokončen nábor do studie, která momentálně probíhá.

LUX-LUNG 8(28)

Jedná se o studii porovnávající head to head účinnost erlotinibu vs. gefitinibu u pacientů s dlaždicovým NSCLC, léčených po progresi při léčbě standardním platinovým dubletem. V současné době probíhá nábor do studie.

PRAKTICKÉ OTÁZKY LÉČBY AFATINIBEM

Dávkování(31)

Obvyklá perorální dávka činí 40 mg/den. Při třech týdnech tolerance lze dávku zvýšit na 50 mg/den, kde byla prokázána větší účinnost. Větší dávky již nepřinesly benefit v porovnání účinnosti/AEs. Při nutnosti redukce dávky lze užít též síly léku 30 a 20 mg (nižší dávka již postrádá léčebný efekt). Největší absorpce léku bylo dosaženo při užití nalačno (tj. tři hodiny před a jednu hodinu po jeho podání) se zapitím trochou vody.
Management nežádoucích účinků(32) AEs grade 0/1 se obvykle podaří vyřešit bez přerušení léčby/redukce dávky. U těžších AEs je třeba zvážit redukci dávky o 10 mg, a pokud pacient netoleruje ani dávku 20 mg afatinibu, pak přerušení/ ukončení léčby.

Management nejčastějších AEs

• Průjmy Důležitou prevencí je dostatečná hydratace nemocného a pochopitelně i vysazení všech laxativ. Při prvních příznacích průjmu je nezbytné promptně (do 12 hodin) nasadit do medikace loperamid, což vyžaduje, aby měl nemocný tento lék u sebe. To obvykle umožní pokračovat v léčbě. Při vážnějším průběhu je nutné přechodné vysazení/deeskalace dávky afatinibu a případně též i. v. hrazení tekutin. Pokud příznaky neustoupí alespoň na grade 1 při přerušení léčby a maximální podporující léčbě, je nutné afatinib vysadit.
• Rash/akné Podobně jako u jiných EGFR-TKI patří akneiformní vyrážka k častým nežádoucím účinkům afatinibu. Její průběh se horší při expozici slunečním paprskům, a proto by pacienti užívající afatinib měli užívat ochranný oděv, sluneční brýle a efektivní sluneční krémy. Při vytvoření kožních projevů je opět nejdůležitější včasná reakce (za použití zvláčňujících kožních přípravků, místních kortikosteroidů a antibiotik), která často umožní pokračovat v zavedené terapii afatinibem. Vážnější (při náležitých opatřeních vzácněji viděný) průběh je opět spojen s nutností deeskalace/přerušení léčby.
• Paronychia K terapii paronychií je doporučován roztok např. dušičnanu stříbrného a v případě infekce přidání antibiotické léčby dle citlivosti ze stěrů. Těžší případy opět vedou k přerušení léčby.
• Stomatitidy Stomatitidy mohou být léčeny solnými výplachy, lokálními anestetiky či analgetiky v závislosti na preferencích pacientem. Těžší průběh vyžaduje redukci/ přerušení terapie afatinibem.

Závěr

Afatinib prokázal svou účinnost v první linii léčby u EGFR M+ nemocných a rovněž se zdá být jeho efekt slibný i u těch pacientů, kde předchozí linie léčby vedly k progresi tumoru. Při dobrém managementu nežádoucích účinků ošetřujícím personálem se obvykle podaří tato rizika výrazně snížit. Svým účinkem tak afatinib dokázal nejen prodloužit dobu do progrese onemocnění, ale především zlepšit kvalitu života mnoha lidem s plicním karcinomem.

Literatura

1. JEMAL, A., SIEGEL, R., WARD, E., et al. Cancer statistics, 2009. Cancer J Clin, 2009, 59, p. 225–249. 2. CAPALLETTO, E., NOVELLO, S. Emerging new agents for the management of patients with non-small cell lung cancer. Drugs, 2012, 72(Suppl. 1), p. 37–52. 3. SINGAL S., MILLER, D., RAMALINGAM, S., SUN, SY. Gene expression profiling of non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2008, 60(3), p. 313–324.
4. MOUNTAIN, CF. The international system for staging lung cancer. Semin Surg Oncol, 2000, 18, p. 106–115. 5. BASELGA, J. Why the epidermal growth factor receptor? The rationale for cancer therapy. Oncologist, 2002, 7(Suppl. 4), p. 2–8.
6. YU, Y., HE, J. Molecular classification of non-smallcell lung cancer: diagnosis, individualized treatment, and prognosis. Front Med, 2013 – EPub.
7. MITSUDOMI, T., KOSKA, T., YATABE, Y. Biological and clinical implications of EGFR mutations in lung cancer. Int J Clin Oncol, 2006. 11, p. 190–198.
8. NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. V3, 2012.
9. PETERS, S., ADJEI, AA., GRIDELLI, C., et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl. 7), p. 56–64. 10. SHARMA, SV., BEL, DW., SETTLEMAN, J., et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer, 2007, 7, p. 169–181.
11. WANG, SC., HUNG, MC. Nuclear translocation of the epidermal growth factor receptor family membrane tyrosine kinase receptors. Clin Cancer Res, 2009, 15, p. 6484–6489.
12. HYNES, NE., et al. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer, 2005, 5, p. 341–354.
13. WIEDUWILT, MJ., MOASSER, MM. The epidermal growth factor receptor family: biology driving targeted therapeutics. Cell Mol Life Sci, 2008, 65, p. 1566–1584. 14. RUDLOFF, U., SAMUELS, Y. A growing family: adding mutated Erbb4 as a novel cancer target. Cell Cycle, 2010, 9, p. 1487–1503.
15. OHASHI, K., MARUVKA, YE., MICHR, F., et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitorresistant disease. J Clin Oncol, 2013, 31, p. 1070–1080. 16. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00322452? term=IPASS&rank=1 17. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00446225? term=eurtac&rank=1 18. LI, D., AMBROGIO, L., SHIMAMURA, T., et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene, 2008, 27, p. 4702–4711.
19. SOLCA, F. Pharmacology and molecular mechanisms of BIBW2992, a potent irreversible dual EGFR/HER2 kinase inhibitor for cancer therapy. Targeted Oncology, 2007, 2, p. S4–S7.
20. SOLCA, F., DAHL, G., ZOEPHEL, A., et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther, 2012, 343, p. 342–350.
21. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00656136. 22. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00525148. 23. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00949650. 24. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00711594. 25. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01085136. 26. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01121393. 27. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01466660. 28. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01523587. 29. MILLER, VA., HIRSH, V., CADRANEL, J., et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a Phase 2b/3 randomised trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 528–538.
30. SCHULER, M. Abstract 7557 and poster. J Clin Oncol, 2012, 30(Suppl).
31. YAP, TA., VIDAL, L., ADAM, J., et al. Phase I trial of the irreversible EGFR and HER2 kinase inhibitor BIBW 2992 in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 3965–3972.
32. GIOTRIFR (afatinib) Summary of Product Characteristics. Boehringer Ingelheim, 2013.
e-mail: svatonm@fnplzen.cz

EGFR M + pacienti TKI předléčení pacienti Epidermoidní karcinom
(bez předchozí léčby TKI)? 2 liniemi léčby (2. linie léčby)
1. a 2. linie léčby
LUX-Lung 2 LUX-Lung 1 LUX-Lung 5
fáze 2 fáze 2b/3 fáze 3
dokončená dokončená probíhající
LUX-Lung 3 LUX-Lung 4
fáze 3 fáze 1/2
dokončená dokončená
LUX-Lung 6 LUX-Lung 5
fáze 3 – pivotal trial fáze 3
dokončená probíhající
LUX-Lung 7
fáze 2b
dokončen nábor

Summary Svaton, M. Afatinib – non-small cell lung cancer in the second generation targeted therapy Targeted therapy is a modern trend for all cancer due to its lower toxicity and higher efficiency compared with conventional chemotherapy. It was possibble to go this way at NSCLC thanks to the knowledge of EGFR mutations and development of connected targeted drugs. The first generation of these drugs has clearly demonstrated its effectiveness, but does not work at all patients and particularly there is problem with formation of tumor resistence to this treatment. Thus, there is an effort these properties affect by the expansion of the spectrum of blocking receptors on complete ErbB family (which includes EGFR) with tolerable side effects. The first of the second generation drugs was afatinib, which demonstrated not only efficacy in delaying progression in first-line treatment of patients with EGFR mutations, but also improving the quality of life of these patients. Other studies suggest its effectiveness even in the second / third-line treatment of patients already pretreated by chemotherapy or EGFR-TKIs.

Key words afatinib
• ErbB family • targeted therapy

O autorovi| MUDr. Martin Svatoň, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Klinika pneumologie a ftizeologie

Obr. 1 Rodina receptorů ErbB
Tab. LUX-LUNG program
Obr. 2 Srovnání PFS afatinib vs. CHT u studie LUX-LUNG 3 v celém souboru
Obr. 3 Srovnání PFS afatinib vs. CHT u studie LUX-LUNG 3 pro skupinu s častými mutacemi
Obr. 4 Srovnání dušnosti, kašle a bolesti pro afatinib vs. CHT u studie LUX-LUNG 3

1)
R
Ohodnoťte tento článek!