Akromegalie a diabetes mellitus

SOUHRN

Akromegalie je vzácné onemocnění způsobené nadprodukcí růstového hormonu, které je spojené se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Nadbytek růstového hormonu vede k inzulínové rezistenci. Porucha glukózové tolerance a diabetes mellitus patří k rysům akromegalie. Při medikamentózní léčbě somatostatinovými analogy je ovlivnění glukózové tolerance individuální. Léčba receptorovým antagonistou růstového hormonu pegvisomantem vede ke zlepšení inzulínové senzitivity. Ke zlepšení glukózové tolerance dochází po normalizaci hormonální aktivity akromegalie, která je cílem léčby.

KLÍČOVÁ SLOVA

akromegalie • diabetes mellitus • glukózová tolerance • inzulínová rezistence

SUMMARY

Marek, J., Jezkova, J. Acromegaly and diabetes mellitus Acromegaly is a rare disorder caused by oversecretion of growth hormone, which is associated with increased morbidity and mortality. Growth hormone hypersecretion leads to insulin resistance. Impaired glucose tolerance and diabetes mellitus belong to signs of acromegaly. Somatostatin analogue treatment affects glucose tolerance individually. Treatment with a growth hormone receptor antagonist pegvisomant improves insulin sensitivity. The aim of the treatment of acromegaly is to normalise the hormonal activity, which is associated with the improvement of glucose tolerance.

KEY WORDS

acromegaly • diabetes mellitus • glucose tolerance • insulin resistance

Akromegalie je vzácné onemocnění způsobené hypersekrecí růstového hormonu až na malé výjimky z adenomu hypofýzy. Jeho prevalence je v literatuře udávána 38–69 nemocných na milión obyvatel s průměrem 58 nemocných. Znamená to, že v naší republice můžeme počítat s výskytem 600 nemocných s akromegalií. I tento počet stojí za to, abychom o akromegalii byli z různých aspektů informováni. Jeden z rysů akromegalie je častý výskyt poruchy glukózové tolerance a diabetes mellitus. To, že diabetes mellitus často doprovází akromegalii, je dlouhodobě a všeobecně známo – všiml si toho již v roce 1884 Loeb.

PROČ JE PORUCHA GLYCIDOVÉHO METABOLISMU U AKROMEGALIE ČASTĚJŠÍ NEŽ V NORMÁLNÍ POPULACI?

Jedna z hlavních metabolických funkcí růstového hormonu je lipolýza, která má za následek zvýšení cirkulujících volných mastných kyselin. Ty soutěží s glukózou o vazebná místa ve svalech, inhibují tak vychytávání sérové glukózy a zvyšují ve svalech inzulínovou rezistenci. Navíc růstový hormon stimuluje glukoneogenezi a inhibuje aktivitu svalové glykogen syntázy.(1) Jako další příčiny pro inzulínovou rezistenci se uvádí vzájemné ovlivňování (cross talk) receptorových přenosů inzulínu a růstového hormonu a sdílení některých postreceptorových elementů.(2)

JAK ČASTÝ JE DIABETES MELLITUS U NEMOCNÝCH S AKROMEGALIÍ A NA ČEM JEHO VÝSKYT ZÁVISÍ?

Údaje v literatuře o prevalenci diabetu u neléčené akromegalie jsou velmi různorodé a pohybují se od 18 % do 40 %.(3, 4) Údaje o zhoršené glycidové toleranci kromě diabetes mellitus navíc nejsou ve velkých soustavách udávány, výjimkou je Biering,(4) který sledoval 206 nemocných s akromegalií a kromě diabetes mellitus u 40,5 % svých nemocných našel ještě 28,2 % nemocných s porušenou glycidovou tolerancí. Není shody, na čem vznik diabetes mellitus u akromegalie závisí. Zdála by se logická závislost na aktivitě akromegalie a výši hladin růstového hormonu. To však někteří autoři popírají a udávají, že v jejich studii hrály úlohu délka akromegalického onemocnění, stáří nemocných,(4) body mass index a přítomnost hypertenze,(5) ale ne výše růstového hormonu a IGF-I.(6) Je zajímavé, že některé práce udávají větší pravděpodobnost vývoje diabetes mellitus u žen s akromegalií.(4, 6) Současná hyperprolaktinémie neměla vliv na incidenci diabetes mellitus.(5)

LIŠÍ SE NĚJAK KLINICKY DIABETES U AKROMEGALIE OD DIABETES MELLITUS TYPU 2?

Diabetické komplikace jako retinopatie nebo diabetická ketoacidóza jsou u akromegalie velmi vzácné. Koexistence akromegalie, diabetes mellitus a hypertenze byla příčinou horšího postižení srdeční funkce s vyšším rizikem kardiovaskulárních úmrtí.(7) Kardiovaskulární onemocnění je přitom zodpovědné za 60 % úmrtí nemocných s akromegalií.(8) Ojedinělé je zatím sdělení, že u akromegalií se současným diabetes mellitus se častěji než v normální populaci nalézají nádory lokalizované v organismu mimo hypofýzu – benigní i maligní.(9) Po úpravě hormonální aktivity se u 30 % nemocných vrací diabetes k normě a u ostatních se alespoň snáze terapeuticky upravuje. U dobře kompenzovaných akromegaliků se udává výskyt diabetu pouze v 11 %.(6) Ve stejné studii publikované v roce 2011 se udává léčba diabetu doprovázejícího akromegalii pouze dietou ve 40 %, metforminem ve 13 %, metforminem a sulfonylureou ve 30 % a inzulínem v 17 %. S novými antidiabetickými léky budou tyto poměry jistě změněny, ale čerstvější studie se nám nepodařilo nalézt.

JAKÝ JE VLIV MEDIKAMENTÓZNÍ LÉČBY AKROMEGALIE NA KOMPENZACI DIABETU?

O vlivu dopaminergních agonistů na kompenzaci diabetu u akromegalie chybí dosud zprávy na větším počtu léčených. Více informací máme o léčbě depotními somatostatinovými analogy oktreotidem a lanreotidem.(10) Ty na jedné straně působí diabetogenně inhibicí sekrece inzulínu v pankreatu. Na druhé straně tlumí také sekreci glukagonu, snižují gastrointestinální absorpci glukózy a fruktózy, snižují postprandiální stimulaci triacylglycerolů a alespoň u části akromegaliků snižují hladiny růstového hormonu. Tato aktivita se vzájemně sčítá a ruší, takže konečné výsledky na kompenzaci diabetu jsou individuální. V práci Colao et al.(11) jsou popsány výsledky glukózové tolerance po 12měsíční léčbě somatostatinovými analogy. U hormonálně kompenzovaných akromegaliků polovina sledovaných glukózovou toleranci zlepšila, druhá polovina zhoršila. Tam, kde nedošlo léčbou k hormonální normalizaci, docházelo ke zhoršení glukózové tolerance. Ve sdělení Ronchiho(3) je naopak u většiny nemocných výsledkem léčby somatostatinovými analogy snížení inzulínové rezistence. Ve sdělení byl v tomto smyslu lanreotid účinnější než oktreotid,(11) ale jiné práce to nepotvrzují.
Nejúčinnějším lékem ke klinické normalizaci nemocných s akromegalií je blokátor receptorů pro tkáňové receptory pro růstový hormon pegvisomant. Jeho použitím lze při dostatečném dávkování normalizovat hormonální aktivitu (danou hladinami IGF I) prakticky u všech nemocných s akromegalií.(12) Při léčbě pegvisomantem dochází současně k vzestupu inzulínové senzitivity a poklesu glykémie u zdravých i diabetiků.(13) Zejména u diabetiků, kteří jsou léčeni antidiabetickými léky, je tak nutno dávat po nasazení léčby pegvisomantem pozor na náhlý vznik hypoglykémie. Zajímavá je informace, že akromegalici s diabetes mellitus, zejména ti, kteří jsou léčeni inzulínem, vyžadují vyšší dávky pegvisomantu k normalizaci IGF-I.(14)

ZÁVĚR

Akromegalie je vzácné onemocnění spojené v případě zanedbané léčby s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou. Pro dobrou prognózu pacientů je nezbytná časná a účinná léčba nejen akromegalie samotné, ale i jejích komplikací. Těmi jsou v prvé řadě porušená glukózová tolerance a diabetes mellitus. Normalizace hormonální aktivity akromegalie vede u podstatné části nemocných buď k vymizení diabetes mellitus, nebo alespoň k jeho snazší kompenzaci medikamentózní léčbou. Jsou přitom rozdíly v použitém léku, který se k normalizaci hormonální aktivity použije. Zatímco blokátor receptorů růstového hormonu pegvisomant nám zlepší glukózovou toleranci prakticky vždy, reakce na použití somatostatinových analog oktreotidu a lanreotidu je individuální a ovlivněna četnými metabolickými faktory.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. RODRIGUES, TC., COSTENARO, F., FEDRIZZI, D., et al. Diabetes mellitus in a cohort of patients with acromegaly. Arq Bras Endocrinol Metab, 2011, 55, p. 714–719.
2. DOMINICI, FP., ARGENTINO, DP., MUŇOZ. MC., et al. Influence of the crosstalk between growth hormone and insulin signalling on the modulation of insulin sensitivity. Growth Horm IGF Res, 2005, 15, p. 324–330.
3. RONCHI, C., EPAMINONDA, P., CAPPIELO, V., et al. Effects of two different somatostatin analogs on glucose tolerance in acromegaly. J Endocrinol Invest, 2002, 6, p. 502–507.
4. BIERING, H., KNAPPE, G., GERL, H., et al. Diabetes Häufigkeit bei Akromegalie und Cushing Syndrome. Acta Med Austriaca, 2000, 27, S. 27–31.
5. KREZE, A., KREZE-SPIROVÁ, E., MIKULECKÝ, M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly. Braz J Med Biol Res, 2001, 34, p. 1429–1433.
6. FIEFFE, S., MORANGE, I., PETROSSIANS, P., et al. Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors and evolution: data from the French Acromegaly Registry. Eur J Endocrinol, 2011, 164, p. 877–884.
7. COLAO, A., FERONE, D., MARZULLO, P., et al. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev, 2004, 25, p. 102–152.
8. DEKKERS, OM., BIERMASZ, NR., PEREIRA, AM., et al. Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 61–67.
9. CHENG, S., GOMEZ, K., SERRI, O., et al. The role of diabetes in acromegaly associated neoplasia. PLoS One 2015, 10, v tisku.
10. BALDELLI, R., BATTISTA, C., LEONETTI, F., et al. Glucose homeostasis in acromegaly: effects of long-acting somatostatin analogues treatment. Clin Endocrinol, 2003, 59, p. 492–499.
11. COLAO, A., AURIEMMA, RS., SAVASTANO, S., et al. Glucose tolerance and somatostatin analog treatment in acromegaly: a 12-month study. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94, p. 2907–2914.
12. EZZAT, S., GASPO, R., SERRI, O., et al. A Canadian multi-centre, open-label long-term study of Pegvisomant treatment in refractory acromegaly. Clin Invest Med, 2009, 32, p. E265.
13. VAN DER LELY, AJ., HUTSON, RK., TRAINER, PJ., et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet, 2001, 358, p. 1754–1759.
14. DROSTE, M., DOMBERG, J., BUCHFELDER, M., et al. Therapy of acromegalic patients exacerbated by concomitant type 2 diabetes requires higher pegvisomant doses to normalise IGF I levels. Eur J Endocrinol, 2014, 171, p. 59–68.
e-mail: jmarek@lf1.cuni.cz

O autorovi| Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc., MUDr. Jana Ježková, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika

Ohodnoťte tento článek!