Akromegalie a gigantismus

Akromegalie a gigantismus jsou onemocnění způsobená nadměrnou produkcí a sekrecí růstového hormonu. Přestože patří mezi vzácná onemocnění, jsou onemocněními výrazně postihujícími své nositele, a to nejenom jejich vzhled, ale především poškozujícími většinu tkání a orgánů a vedoucími k významnému zvýšení morbidity a mortality.

Souhrn

Časná detekce a příslušná léčba pacientů je proto pro jejich prognózu nezbytná. Chirurgické řešení je v léčbě pacientů s akromegalií a gigantismem stále metodou první volby. Vývoj nových léků, jakými jsou superaktivní analoga somatostatinu a antagonista růstového hormonu společně se stereotaktickou radioterapií, přispívá k vývoji účinnějších strategií léčby.

Summary

Kršek, M. Acromegaly and gigantism

Acromegaly and gigantism are conditions caused by growth hormone overproduction and oversecretion. Even thought they belong to rare diseases, both are debilitating disorders affecting not only physical appearance of affected patients but even more importantly damaging most organs and tissues and leading to the significant increase in morbidity and mortality. Therefore early detection of these patients and appropriate treatment is essential for their prognosis. Pituitary surgery still remains the treatment of choice in patients with acromegaly and gigantism. However, recent developments of highly efficient drugs as superactive somatostatin analogues and growth hormone antagonist along with stereotactic radiotherapy significantly contribute to the development of more efficient treatment strategies.

Akromegalie je onemocnění způsobené nadměrnou autonomní sekrecí růstového hormonu (growth hormone – GH) a jeho působením na cílové tkáně tehdy, pokud onemocnění vznikne u dospělých jedinců po ukončení longitudinálního růstu. V dalším textu budeme hovořit převážně o akromegalii. Gigantismus je označení pro vzácnou situaci, kdy k nadměrné sekreci GH dojde před ukončením longitudinálního růstu. Hlavním klinickým příznakem je proto růst postiženého jedince do délky. Gigantoakromegalie je označení pro stav, kdy onemocnění vznikne před ukončením longitudinálního růstu, ale pokračuje i poté, kdy dojde k jeho ukončení. Klinický obraz je pak kombinací příznaků gigantismu a akromegalie. Popisy a vyobrazení pacientů pravděpodobně trpících uvedenými chorobami jsou známy od starověku. Označení akromegalie poprvé použil francouzský fyziolog Pierre Marie (1853–1940) v roce 1886.(1)

Akromegalie patří mezi vzácná onemocnění. Jedná se však o onemocnění postihující komplexně celý organismus a významně zvyšující morbiditu a mortalitu postižených jedinců. Doba od počátku onemocnění do stanovení správné diagnózy je velmi dlouhá a odhaduje se na 5–10 let. V průběhu takto dlouhého trvání onemocnění vznikají rozsáhlé, z velké části ireverzibilní změny na většině tkání a orgánů. Proto je nutné na toto onemocnění pomýšlet, znát dobře jeho klinické příznaky a snažit se o včasné stanovení jeho diagnózy a také o časnou a správnou léčbu. V dalším textu proto bude shrnut současný komplexní pohled na onemocnění s cílem zvýšit časný záchyt pacientů s akromegalií a zlepšit tak prognózu postižených jedinců.

Epidemiologie

Epidemiologická data o výskytu akromegalie se mezi jednotlivými studiemi poněkud liší v závislosti na geografické oblasti a metodologii jednotlivých studií. Jedná se však nepochybně o onemocnění vzácné a předpokládá se, že je poněkud poddiagnostikované a údaje o incidenci a prevalenci se budou pohybovat spíše při horních hranicích uvedených rozmezí. Incidence akromegalie je odhadována na 3–4 nové případy na 1 000 000 obyvatel a 1 rok. Prevalence odhadována přibližně na 40–70 případů na 1 000 000 obyvatel.(2, 3, 4, 5)

Etiologie

Klinické projevy akromegalie jsou způsobeny nadměrnými koncentracemi GH v cirkulaci a jeho biologickými účinky na cílové tkáně.(6) GH je za normálních okolností produkován v somatotrofních buňkách předního laloku hypofýzy (adenohypofýze). Produkce a sekrece GH jsou za normálních okolností kontrolovány systémem zpětných vazeb. Jsou stimulovány z hypotalamu tzv. somatoliberinem (growth hormone releasing hormone; GHRH) a ghrelinem a inhibovány somatostatinem (SST). Za patologických okolností se však sekrece GH stává do různé míry autonomní, nezávislá na těchto kontrolních mechanismech. Naprosto převažující příčinou akromegalie jsou tumory ze somatotrofních buněk (somatotropinomy; GHomy). V naprosté většině případů se jedná o benigní tumory, tzv. adenomy, které jsou složeny z různých typů buněk. Podle toho rozlišujeme několik podtypů adenomů ze somatotrofních buněk (Tab. 1).

Tab. 1 – Přehled etiologie akromegalie

Může být přítomna izolovaná sekrece GH nebo konkrece s jinými hormony adenohypofýzy. Z adenomů s kombinovanou sekrecí jsou nejčastější adenomy produkující GH a prolaktin (PRL). V tom případě mohou být v adenomu přítomny dvě populace buněk, buňky produkující GH a buňky produkující PRL (smíšené adenomy ze somatotrofů a prolaktotrofů), nebo se může jednat o adenomy z buněk produkujících současně GH a PRL (mamosomatotrofní adenomy). Adenomy mohou však produkovat společně s GH i jiné hormony, kromě PRL to bývá tyreotropní hormon (TSH) a/nebo α-podjednotka glykoproteinových hormonů (plurihormonální adenomy). Kromě benigních adenomů se můžeme vzácně setkat s GH produkujícími karcinomy a mezi raritní příčiny akromegalie patří extrapituitární adenohypofyzární tumory, tumory s ektopickou produkcí GH nebo tumory s eutopickou či ektopickou produkcí GHRH. Přehled etiologie akromegalie je uveden v Tab. 1.(6, 7)

Klinický obraz

Růstový hormon má mnohočetné biologické účinky, které vykonává přímo nebo nepřímo prostřednictvím tzv. inzulínu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1), jehož produkci a sekreci v řadě buněk a orgánů podporuje. Kromě účinků prorůstových, mitogenních a diferenciačních je to řada účinků metabolických, ovlivňujících metabolismus bílkovin, cukrů, tuků, minerálů a vody, a účinky na kostní tkáň, centrálně nervové a kardiovaskulární účinky. Širokému spektru účinků růstového hormonu odpovídá i komplexní klinický obraz akromegalie. Je nutné zdůraznit, že akromegalie je onemocněním závažně postihujícím své nositele, snižujícím kvalitu života a především onemocněním s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou ve srovnání s normální populací. Klinický obraz je rozebrán níže a shrnutý formou tabulky (Tab. 2).

Tab. 2a – Přehled základních klinických příznaků akromegalie

Tab. 2b – Přehled základních klinických příznaků akromegalie

Tab. 2c – Přehled základních klinických příznaků akromegalie

Příznaky z lokální expanze tumoru hypofýzy

Adenomy hypofýzy se sekrecí GH a způsobující akromegalii mohou být tzv. mikroadeomy (≤ 1 cm), přibližně ve 20–40 %, nebo makroadenomy (> 1 cm), přibližně v 60–80 %.(5, 8) Mikroadenomy se většinou na klinickém obrazu nepodílejí svým expanzívním chováním, ale pouze příznaky z nadprodukce GH. Makroadenomy se však mohou kromě syndromu akromegalie projevovat expanzívními příznaky. Mohou utlačovat zdravou hypofyzární tkáň a tak způsobovat hypopituitarismus.(9) Při supraselární propagaci mohou makroadenomy způsobovat útlak n. opticus v oblasti chiasma opticum a tak vést k poruchám zorného pole, typicky ke skotomům v temporálních polovinách zorného pole, bitemporální hemianopsii nebo temporální kvadrantové hemianopsii, v nejtěžších případech až ke ztrátě zraku.(10)

U velkých makroadenomů mohou být přítomny i příznaky z útlaku hypotalamu, ke kterým patří: poruchy termoregulace, poruchy chuti a příjmu potravy, poruchy pocitu žízně a příjmu tekutin, diabetes insipidus, poruchy spánku, poruchy autonomního nervového systému a poruchy chování. Při paraselární propagaci do oblasti sinus cavernosus může docházet k útlaku okohybných nervů (n. III, n. IV, n. VI) a 1. a 2. větve n. V. a k poruchám v jejich inervační oblasti (ptóza, diplopie, oftalmoplegie, poruchy čití v obličeji). Vzácněji může u gigantických adenomů docházet k příznakům útlaku mozkových struktur: temporálního laloku, resp. processus uncinatus (temporální epilepsie), frontálního laloku (poruchy čichu, poruchy osobnosti) nebo centrálních struktur (cefalgie, hydrocefalus, psychózy, demence).(11)

Zvětšení akrálních partií

Zvětšení akrálních partií je pro akromegalii typické a je podle něj pojmenována. Podílí se na něm kostní změny a také proliferace a případně edém měkkých tkání. Tyto morfologické změny se vyvíjejí často pomalu, po řadu let nejsou nápadné a unikají pozornosti lékařů i pacientů. Hlava se zvětšuje, pacienti nosící klobouky, případně helmy, udávají, že si musí kupovat větší velikosti. Dochází k prominenci čela, zvětšení nadočnicových oblouků, nosu, uší a rtů (Obr. 1). Typické je zvětšení čelistí, více vyjádřené v oblasti mandibuly, zvětšují se paranazální dutiny. V důsledku růstu čelistí dochází k rozestupu zubů. Zvětšuje se též jazyk, vzniká makroglosie, často s typickými impresemi od zubů na okraji jazyka. Dochází ke zvětšení rukou a nohou. Pacienti, často až při cíleném dotazu, uvádějí, že již nenasadí prstýnek, musí si kupovat stále větší boty a rukavice. Typicky dochází k rozšíření prstů do obrazu tzv. kolíkovitých prstů (Obr. 2).(12) Typické je rovněž zvětšení nohou především do šířky, nápadné zejména v oblasti paty, na kterém se podílí jak změny kostní, tak ztluštění kůže a podkoží (Obr. 3).

Obr. 1 – Vzhled pacienta s akromegalií

Obr. 2 – Srovnání ruky pacienta s gigantoakromegalií s rukou zdravého muže

Obr. 3 – Vzhled paty u pacienta s akromegalií

Příznaky z musku musku loske letálního postižení

Změny postihují prakticky všechny klouby kosti. U pacientů s dokončeným růstem a uzavřenými růstovými ploténkami nemůže docházet k růstu kostí do délky a dochází především ke tvarovým změnám kloubních ploch, proliferaci chrupavek a synovie, poruchám artikulace na kloubních plochách a k předčasnému rozvoji degenerativních změn. Artroticky změněné klouby pak bolí a vedou k omezení hybnosti.(13) Ke změnám dochází i v oblasti páteře, dochází k předčasnému rozvoji spondylartrózy a spondylózy, typický je vznik hyperkyfózy. V pozdějších fázích dochází i k osifikaci paravertebrálních vazů. Všechny popsané změny vedou u pokročilých případů k výrazným obtížím, funkčnímu omezení a zhoršení kvality života pacientů s akromegalií, přetrvávajícímu často i po úspěšné léčbě.(14) Do klinického obrazu akromegalie patří i proximální myopatie, která se projevuje svalovou slabostí, myalgiemi, křečemi a nespecifickými změnami při elektromyografickém vyšetření.

Příznaky z postižení kůže a podkoží

Nadbytek GH a IGF-I vede ke ztluštění kůže, převážně na úkor zmnožení měkkých tkání. V podkoží dochází k otoku, zmnožení vazivových vláken a akumulaci glykosaminoglykanů, kyseliny hyaluronové a chondroitinu.(15) K těmto změnám dochází difúzně a podílí se na vzhledu pacientů s akromegalií. Dále dochází k hypertrofii potních žláz a ke zvýšenému pocení a hypertrofii mazových žláz a ke zvýšené seboroe. Ke kožním příznakům patří dále acanthosis nigricans, cutis verticis gyrata a častější výskyt různých kožních benigních tumorů, může docházet i ke zvýšenému růstu ochlupení (hypertrichóze až hirzutismu).(16)

Příznaky z postižení kardiovaskulárního systému

Jsou pro akromegalii typické a významnou měrou se podílí na zvýšené morbiditě a mortalitě pacientů s akromegalií. Arteriální hypertenze je přítomna přibližně u 50 % pacientů s akromegalií. Dochází k hypertrofii levé komory srdeční, která je přítomna u většiny akromegaliků s hypertenzí, ale i přibližně u 50 % normotenzních pacientů s akromegalií. Kromě hypertrofie myokardu dochází i k intersticiální fibróze a lymfocytární infiltraci myokardu. Uvedené změny patří do obrazu tzv. akromegalické kardiomyopatie a mají za následek diastolickou a později i systolickou dysfunkci levé komory. U pacientů s akromegalií je rovněž častější výskyt poruch srdečního rytmu a poruch vedení vzruchu v myokardu. Kromě uvedených změn dochází u pacientů k akceleraci rozvoje aterosklerózy a na kardiálním postižení se podílí i ischemická choroba srdeční.(17, 18)

Příznaky z postižení gastrointestinálního traktu (GIT)
V důsledku nadměrné sekrece GH a IGF-I dochází k povšechnému zvětšení vnitřních orgánů (organomegalii), která postihuje i GIT. Makroglosie byla již zmíněna výše, zvětšují se i slinné žlázy, dochází ke zvětšení jater a sleziny, ale hepatosplenomegalie nebývá výrazná a je obvykle proporcionální ostatním změnám. Některé práce uvádějí u pacientů s akromegalií častější výskyt onemocnění žlučníku a žlučových cest, především díky častější cholelitiáze, častější jsou polypy žlučníku. Specifickým problémem je postižení tlustého střeva.

Byla prokázána zvýšená incidence výskytu polypů tlustého střeva u pacientů s akromegalií, která není v přímé závislosti na koncentracích GH a IGF-I.(19) Předmětem dlouhodobých diskusí je zvýšené riziko vzniku kolorektálního karcinomu. Podle řady prací výskyt kolorektálního karcinomu pozitivně koreluje s koncentracemi GH a IGF-I. Zda jeho incidence je vyšší u pacientů s akromegalií v porovnání s normální populací, je stále předmětem diskusí. Řada autorů ale doporučuje pravidelné provádění koloskopie o pacientů s akromegalií v intervalu 3–5 let v závislosti na ostatních rizikových faktorech, resp. na předchozím koloskopickém nálezu.

Příznaky z poruch metabolismu

U pacientů s akromegalií dochází k poruše metabolismu prakticky všech základních živin, vody i elektrolytů. Nadbytek GH vede ke vzniku inzulínové rezistence. Porušenou glukózovou toleranci nebo diabetes mellitus nacházíme u více než 50 % pacientů s hormonálně aktivní akromegalií.(20) Kvůli anabolickým účinkům GH a IGF-I dochází u většiny pacientů ke zvýšení poměru aktivní tělesné hmoty k tukové tělesné hmotě. Na tuky působí GH především lipolyticky. Změny spektra sérových lipoproteinů mají kombinovanou etiologii, nejčastěji popisovanými změnami jsou hypercholesterolémie, hypertriacylglycerolémie a snížení poměru HDL-cholesterolu k LDL-cholesterolu. GH a IGF-I zvyšují tubulární reabsorpci fosfátů a u části pacientů může docházet k mírné hyperfosfatémii. Rovněž dochází ke zvýšené intestinální absorpci kalcia, pravděpodobně v důsledku zvýšené produkce 1,25-dihydroxyvitamínu D a u části pacientů s akromegalií může být přítomna hyperkalciurie.(21) Přímým účinkem GH na renální tubuly dochází také k retenci natria a vody v organismu.

Endokrinní poruchy spojené s akromegalií

Spektrum endokrinních poruch u pacientů s akromegalií závisí na řadě okolností. Kromě produkce GH je to případná koprodukce dalších hormonů tumorem hypofýzy, velikost tumoru a následně eventuální přítomnost a rozsah hypopituitarismu. Přibližně u 30 % pacientů je přítomna současná hyperprolaktinémie s koncentracemi PRL nad 1000 μg/l. Patogeneticky se na ní podílí buď koprodukce GH a PRL, nebo desinhibice sekrece PRL při kompresi stopky hypofýzy tumorem. U pacientů s akromegalií se přibližně v 50 % vyskytuje hypogonadismus, který může být způsoben účinkem prolaktinu nebo v rámci hypopituitarismu v důsledku útlaku normální hypofyzární tkáně tumorem hypofýzy. U žen se hypogonadismus projevuje anovulací a infertilitou, oligomenoreou nebo amenoreou a u mužů poklesem libida, případně impotencí.(9) Další deficity (centrální hypotyreóza a centrální hypokortikalismus) jsou vzácnější a vyskytují se u méně než 20 % pacientů. U pacientů s akromegalií se často vyskytují onemocnění štítné žlázy. Při kosekreci GH a TSH se může vyskytovat centrální hypertyreóza, v rámci hypopituitarismu naopak hypotyreóza. Častěji než v normální populaci se setkáváme se zvětšením štítné žlázy, strumou, nejčastěji polynodózní. Na její patogenezi se pravděpodobně významnou měrou podílí proproliferační působení IGF-I.(22)

Příznaky z postižení respiračního systému

Typické je postižení horních cest dýchacích. Zvětšují se paranazální dutiny a larynx a následně dochází k typickým změnám hlasu (vyšší hloubka, zhrubění). Zbytnění laryngeálních tkání společně s makroglosií může být příčinou obtížné intubace. Rozvoj kyfoskoliózy v kombinaci s dysfunkcí dýchacích svalů mohou být příčinou hypoventilace (ventilační porucha restrikčního typu).(23) U pacientů s akromegalií se častěji vyskytuje syndrom spánkové apnoe s poruchami spánku.

Neurologické příznaky

U pacientů s akromegalií jsou častým klinickým příznakem cefalgie. Jsou často úporné, jejich etiopatogeneze je nejasná, pravděpodobně komplexní. Více než na velikosti tumoru hypofýzy závisí na hormonální aktivitě procesu. U části pacientů může být příčinou zvýšení nitrolebního tlaku, často se na nich podílí i složka vertebrogenní. Další častým příznakem je syndrom karpálního tunelu. Jeho výskyt se uvádí ve 20–50 % případů a na jeho rozvoji se podílí především zmnožení vaziva a edém v oblasti karpálního kanálu.(24) Úspěšná léčba akromegalie vede k úpravě syndromu karpálního tunelu u většiny pacientů i bez chirurgického zákroku.

Psychické příznaky

Psychické příznaky jsou u pacientů s akromegalií nekonstantní. U pacientů s výrazně vyjádřenými klinickými příznaky může být psychika alterována vzhledem nemocných, obavami o jeho vývoj a o zdravotní stav. Častější jsou změny nálady.

Celkové příznaky

K celkovým příznakům patří především únavnost, slabost a nevýkonnost, jejichž intenzita závisí na aktivitě onemocnění, stupni rozvoje příznaků akromegalie a případných přidružených poruch, chorob a komplikací.

Diagnostika

Diagnostika akromegalie je založena na popsaném klinickém obrazu a musíme ji vždy potvrdit příslušným laboratorním vyšetřením, které opíráme o vyšetření sérových koncentrací GH a IGF-I a zobrazovací metody hypofýzy, především magnetickou rezonanci (MR). Nedílnou součástí diagnostiky je diagnostika přidružených chorob a komplikací.

Stanovení koncentrací GH

Průkaz hypersekrece GH je základem diagnózy akromegalie. Stanovení koncentrací GH má však řadu metodologických úskalí. Jedním je existence dvou subpopulací GH v cirkulaci (20 kDA a 22 kDa GH), dalším charakter sekrece GH, která má cirkadiánní variabilitu a epizodický charakter a konečně existence řady metod stanovení GH s různou senzitivitou. Každá laboratoř by proto měla mít svojí standardizovanou metodu s vlastními normami koncentrací GH. Koncentrace GH stanovujeme obvykle třikrát za sebou v jednohodinových intervalech a dále v průběhu orálního glukózového tolerančního testu (oGTT). Při vyšetření koncentrací GH jsou u pacientů s akromegalií koncentrace GH v séru vyšší než 0,4 μg/l, obvykle u klinicky manifestních forem několikanásobně. V průběhu oGTT (glukóza fyziologicky potlačuje sekreci GH) mají u zdravých jedinců hladiny GH klesnout na hodnotu, která se liší podle použité metody stanovení, a pohybuje se mezi 0,4–1 ng/ml. U pacientů s akromegalií je tato minimální hodnota GH (nadir) v oGTT vyšší než uvedené hodnoty.(25)

Stanovení konce ntrací IGF -I

IGF-I je růstový faktor produkovaný řadou buněk a tkání. Jeho sérové koncentrace jsou určovány jeho hepatální produkcí, která je kontrolována GH, jehož integrovanou sekreci tak odráží. Sérové koncentrace IGF-I jsou během dne stabilní, ale jsou závislé kromě sekrece GH především na věku, pohlaví a nutričním stavu organismu. Dále jsou fyziologicky elevované v průběhu puberty a gravidity. Každá laboratoř by proto měla mít pro svoji používanou metodu vypracované příslušné normy podle věku a pohlaví vyšetřovaných jedinců. Výše koncentrací IGF-I dobře koreluje s aktivitou onemocnění. Po léčbě akromegalie je nutné vzít do úvahy, že elevace koncentrací IGF-I v séru může přetrvávat několik týdnů až měsíců po úspěšné léčbě akromegalie.(26)

Diagnostika přidružených endokrinních poruch

Kromě biochemického průkazu aktivity akromegalie musíme v rámci diagnostického postupu vyšetřit i ostatní hypofyzární regulační osy. Bezpodmínečně to platí pro osu hypotalamus-hypofýza-kůra nadledvin, protože nepoznaný hypokortikalismus by zvláště v případě chirurgického výkonu mohl vyústit v hypokortikální krizi a ohrozit pacienty na životě. Dále je nutné posoudit funkci osy hypotalamus-hypofýza-štítná žláza, nepoznaná hypotyreóza by pooperačně pacienty ohrožovala vznikem myxedémového kómatu, nepoznaná hypertyreóza naopak vznikem tyreotoxické krize. Vyšetřujeme i funkci gonadální osy a sekreci prolaktinu.

Zobrazení hypofýzy

Po biochemickém průkazu akromegalie následuje zobrazovací vyšetření indikované k průkazu tumoru, většinou adenomu, hypofýzy jako naprosto převažujícího zdroje nadprodukce GH. Adenomy rozlišujeme podle velikosti na mikroadenomy (≤ 1 cm) a makroadenomy (> 1 cm). U pacientů v době diagnózy akromegalie převládají makroadenomy. Metodou volby při zobrazení hypotalamo-hypofyzární oblasti je MR, která je schopná zobrazit i malé mikroadenomy do velikosti cca 2–3 mm a lépe zobrazí vztah hypofyzárního adenomu k okolním strukturám. Kontraindikacemi MR hypotalamo-hypofyzární oblasti jsou především implantovaný kardiostimulátor nebo kardioverter-defibrilátor, kochleární implantát a přítomnost feromagnetického kovového materiálu ve vyšetřované oblasti. Feromagnetický kovový materiál a kovové svorky mimo vyšetřovanou oblast hlavy a déle než 3 měsíce po jejich založení jsou pouze relativní kontraindikací a tyto případy je nutno posuzovat individuálně. CT vyšetření indikujeme pouze při kontraindikaci MR.(27)

Neurooftalmologické vyšetření

Pokud je příčinou akromegalie makroadenom hypofýzy se supraselární propagací, může dojít k útlaku zrakové dráhy. Pokud tedy MR, event. CT, prokáže supraselární propagaci adenomu (tumoru) hypofýzy, je indikováno neurooftalmologické vyšetření, které v případě útlaku n. II prokáže typické změny zorného pole při jeho vyšetření (perimetr) (Tab. 2).

Diagnostika komplikací

Nedílnou součástí vyšetření pacientů s prokázanou akromegalií je vyšetření zaměřené na aktivní vyhledávání všech možných součástí klinického obrazu akromegalie a komplikací (Tab. 2).

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika akromegalie zahrnuje především diferenciální diagnostiku jejích jednotlivých příčin (Tab. 1). Po průkazu GH produkujícího adenomu hypofýzy je indikováno vyšetření zaměřené na průkaz eventuální kosekrece dalších hormonů GH produkujícím adenomem hypofýzy (nejčastěji PRL a GH) a dále k posouzení sekrece ostatních hypofyzárních hormonů (viz diagnostika přidružených endokrinních poruch). Dále je potřeba myslet na možnost výskytu akromegalie v rámci familiárních syndromů, především MEN-I a McCuneova-Albrightova syndromu. Na syndrom MEN-I pomýšlíme při současné přítomnosti dalších složek syndromu a při vzácném familiárním výskytu akromegalie. Na McCuneův-Albrightův syndrom pomýšlíme u pacientů s akromegalií, u kterých neprokážeme existenci selárního ani extraselárního tumoru, který by za ni byl etiologicky zodpovědný.(28) Od pravé akromegalie způsobené nadměrnou sekrecí nebo nadměrným působením GH musíme odlišit tzv. akromegaloidní syndrom, při kterém vzhled pacientů připomíná pacienty s akromegalií, avšak neprokážeme u nich biochemicky hypersekreci GH. Akromegaloidní syndrom a akromegaloidní habitus mohou být pouze konstituční nebo mohou mít příčiny jiné, než je nadměrné působení GH. Rozbor této diferenciální diagnostiky přesahuje rozsah publikace.

Gigantismus – poznámky

K hypofyzárnímu gigantismu dochází tehdy, pokud vznikne nadbytek růstového hormonu před uzavřením růstových plotének, a tedy před ukončením růstu. Dochází proto k urychlení longitudinálního růstu kostí a vzniku vysoké postavy. Příčinou bývá tumor hypofýzy nebo hyperplazie somatotrofních buněk hypofýzy s nadprodukcí GH. Asi ve 20 % se gigantismus vyskytuje v rámci McCuneova-Albrightova syndromu, u většiny těchto případů je nacházena hyperplazie somatotrofních buněk, tumor hypofýzy je méně častý. Na hypofyzární gigantismus bychom měli pomýšlet, pokud výška dítěte přesahuje 3 směrodatné odchylky od normálních hodnot vztažených k věku nebo 2 směrodatné odchylky od normálních hodnot adjustovaných k výšce rodičů. Biochemická diagnostika je obdobná diagnostice akromegalie. U pacientů v období růstového spurtu je však diagnostika obtížnější, protože se můžeme setkat s paradoxní reakcí koncentrací GH na podání glukózy a koncentrace IGF-I jsou v tomto období fyziologicky vysoké. Diagnózu pak musí potvrdit jasný obraz tumoru nebo zvětšení hypofýzy při MR vyšetření. Diferenciálně diagnosticky musíme odlišit konstitučně vysokou postavu, Marfanův syndrom, homocystinurii a nadbytečný chromosom Y.

Léčba akromegalie

Akromegalie je závažným onemocněním se zvýšenou mortalitou a morbiditou. Je proto nutné ji včas a účinně léčit. V léčbě akromegalie máme k dispozici léčbu neurochirurgickou, radiační a medikamentózní. Každá z těchto modalit má své výhody, nevýhody a rizika. U všech je nutné, aby byly prováděny na pracovištích, která mají s konkrétní metodou léčby pacientů s akromegalií dostatečnou zkušenost. Jinými slovy, pacienti s akromegalií by měli být koncentrováni do specializovaných center zaměřených na tuto diagnózu. Nedílnou součástí léčby akromegalie je i léčba přidružených poruch, chorob a komplikací.

Cíle léčby akromegalie

Cíle léčby akromegalie jsou: odstranění nebo redukce velikosti tumoru hypofýzy a kontrola jeho růstu, potlačení sekrece GH a normalizace sérových koncentrací IGF-I. Jelikož je obtížné stanovit obecně platné rozmezí normálních hodnot koncentrací GH, je předmětem dlouhodobých diskusí, na jaké hodnoty je potřeba sérové koncentrace GH snížit. T. č. je takovou více méně konsenzuální hodnotou 2,5 μg/l. Pod touto hodnotou se jedná o tzv. „safe limits“, což jsou hodnoty, které by podle výsledků epidemiologických studií neměly vést ke zvýšené morbiditě a mortalitě pacientů v porovnání s kontrolní populací.(29)

Léčba neurochirurgická

Neurochirurgická léčba zůstává i přes pokroky v medikamentózní léčbě stále metodou první volby v léčbě akromegalie. V léčbě intraselárních mikroadenomů vede neurochirurgická léčba k odstranění tumoru a normalizaci hormonální aktivity akromegalie podle různých center a publikací v 75–95 %. U pacientů s neinvazívními makroadenomy (bez invaze do sinus cavernosus nebo kostních struktur) je to však pouze přibližně ve 40–68 % a tato úspěšnost se dále snižuje u tumorů větších než 2 cm.(30, 31, 32) Je však nutné zdůraznit, že abychom dosáhli těchto čísel, je nutné pacienty odesílat na pracoviště specializovaná na tyto výkony. Obecně je akceptovaným faktem, že za zkušeného hypofyzárního neurochirurga je možno považovat takového, který provádí nejméně 50 hypofyzárních operací za 1 rok.(33, 34) V dnešní době se až na výjimky operace provádí transsfenoidálním přístupem za použití moderních technik, jakými jsou endoskopická chirurgie a MR navigovaná chirurgie za použití intraoperační MR.(35)

Radioterapie a radiochirurgie

U pacientů s pooperačním reziduem, vzácně i jako metodu první volby (např. při kontraindikaci výkonu v celkové anestézii), používáme radiační terapii. K dispozici máme konvenční radioterapii, kdy je terapeutická dávka podávána frakcionovaně v několika dílčích dávkách nebo metody stereotaktické radiochirurgie, v České republice Leksellův gamanůž, kdy je terapeutická dávka podávána v jednom sezení. Podmínkou ozáření účinnou antisekreční dávkou je dostatečná vzdálenost tumoru od n. opticus a tumor, resp. jeho reziduum, nesmí být příliš velké. Po iradiaci rezidua tumoru hypofýzy je nutné počítat s tím, že k normalizaci hormonální aktivity dochází v průběhu několika let. V naší sestavě pacientů s akromegalií léčených radiochirurgicky Leksellovým gamanožem 50 % pacientů dosáhlo tzv. safe limits koncentrací GH v průběhu 42 měsíců po ozáření a normalizace koncentrací IGF-I v průběhu 50 měsíců po ozáření, u většiny pacientů došlo ke zmenšení tumoru hypofýzy, resp. jeho rezidua.(36) V období do normalizace hormonální aktivity po radiační léčbě musíme aktivitu procesu kontrolovat medikamentózně.

Dopaminergní agonisté

Dopaminergní agonisty používáme rutinně v léčbě prolaktinomů. V léčbě akromegalie je jejich účinnost výrazně nižší. T. č. jsou u nás registrovány preparáty bromocryptinu a cabergolinu, přičemž pouze cabergolin lze považovat za účinný u malé části, přibližně u 10 %, pacientů s akromegalií. Jedná se vesměs o pacienty s nižší hormonální aktivitou s hodnotami koncentrací IGF-I přibližně do 700 μg/l a citlivost na tuto léčbu je velmi individuální.(37) Používané dávky cabergolinu se liší dle individuální citlivosti a nejčastěji se pohybují mezi 1–3,5 mg týdně.

Superaktivní analoga somatostatinu

Objev superaktivních analog somatostatinu a zejména jejich forem s pomalým uvolňováním znamenal významný průlom v medikamentózní léčbě akromegalie. V současnosti máme k dispozici lanreotid a octreotid, které se váží a působí především prostřednictvím somatostatinového receptoru typu 2 a 5.(38) Léčba analogy somatostatinu je účinná jak v potlačení sekrece růstového hormonu a IGF-I, tak v redukci velikosti tumoru. Udává se, že tato léčba vede k poklesu koncentrací GH do oblasti „safe limits“ a k normalizaci koncentrací IGF-I u 70 % pacientů selektovaných na základě odpovědi na léčbu a až u 44 % u neselektovaných pacientů. Zmenšení tumorů o více než 20 % výchozí velikosti je zaznamenáváno u přibližně 70 % pacientů. Preparáty s pomalým uvolňováním podáváme obvykle jednou za 4 týdny, u lanreotidu v dávce 60–120 mg a u octreotidu v dávce 20–30 mg (zřídka více). Mezi nežádoucí účinky patří především břišní dyskomfort a průjem v prvních dnech po aplikaci, tyto obtíže však po několika aplikacích u většiny pacientů ustupují. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je vznik cholecystolitiázy (většinou sludge nebo mikrolitiáza) až u 30 % léčených pacientů.(39) Pacienty proto musíme monitorovat za pomoci abdominální ultrasonografie.

Antagonista růstového hormonu

V současnosti máme k dispozici k léčbě akromegalie receptorového antagonistu růstového hormonu, pegvisomant. Používáme ho v léčbě pacientů, jejichž hormonální aktivitu nejsme schopni normalizovat pomocí analog somatostatinu, obvykle v kombinaci s nimi, zřídka v monoterapii. Existují různá dávkovací schémata, obvykle podáváme 10–20 mg, někdy ale i až 40 mg pegvisomantu s. c. denně. V kombinaci se somatostatinovými analogy se používají i schémata s aplikací pegvisomantu méně často, většinou 2krát týdně. Pegvisomantem jsme teoreticky schopni zcela zablokovat biologické účinky růstového hormonu titrací dávky. Účinnost léčby musíme monitorovat podle koncentrací IGF-I, nemůžeme se řídit koncentracemi GH, které jsou vysoké. Nevýhodou pegvisomantu je, že nevede ke zmenšení velikosti tumoru hypofýzy. Byla dokonce obava, že může vést k progresi jeho velikosti, k té ale dochází vzácně (< 2 %).(40) Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je hepatopatie s elevací jaterních enzymů, jejichž aktivitu proto musíme monitorovat. Ve většině případů je pouze tranzitorní.

Strategie léčby akromegalie

Neurochirurgická léčba je metodou první volby u naprosté většiny pacientů s akromegalií. Pokud nedojde k úplné resekci tumoru a normalizaci hormonální aktivity, může být v závislosti na lokalizaci a velikosti rezidua indikována reoperace nebo stereotaktická radiační léčba. Do doby normalizace hormonální aktivity musíme onemocnění kontrolovat léčbou medikamentózní. Pouze u malé části pacientů s nízkou aktivitou zkoušíme účinek cabergolinu. Většinu pacientů léčíme superaktivními analogy somatostatinu. Pokud léčba analogy somatostatinu není dostatečně účinná, kombinujeme ji s léčbou pegvisomantem. Řada zahraničních pracovišť se k radiační léčbě staví rezervovaně a při neúspěchu neurochirurgické léčby indikují přímo léčbu somatostatinovými analogy. U pacientů s tumory, u kterých není šance na kompletní odstranění a normalizaci hormonální aktivity neurochirurgicky, navrhují jako léčbu první volby léčbu medikamentózní somatostatinovými analogy případně v kombinaci s pegvisomantem.(41) Musíme si však uvědomit, že v případě, že u takových pacientů nepoužijeme radioterapii, jedná se o léčbu mnohaletou, většinou pravděpodobně doživotní, přičemž náklady na takovou léčbu dosahují výše několika desítek až více než sta tisíc korun měsíčně.

Závěr

Akromegalie je onemocnění sice vzácné, ale závažně postihující své nositele nejen kosmeticky, ale především se jedná o systémové postižení spojené s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou. Je proto nutná jeho časná přesná diagnostika a účinná léčba. Lékaři prakticky všech odborností by měli o základních klinických příznacích akromegalie vědět a pacienty včas identifikovat a odeslat ke specializovanému endokrinologickému vyšetření. Komplexní diagnostická a léčebná péče by měla být soustředěna do několika málo specializovaných pracovišť, která mají zkušenost řádově se stovkami pacientů a dobře fungující mezioborovou spolupráci a péči o tyto pacienty.


O autorovi: Prof. MUDr. Michal Kršek, CSc.
Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu

email: michal.krsek@lf1.cuni.cz

Akromegalie a gigantismus
Ohodnoťte tento článek!