Aktuality v diagnostice diabetes mellitus

S postupným vývojem poznání diabetu a jeho komplikací se upravovala i kritéria potvrzující přítomnost diabetes mellitus. V průběhu posledních deseti let se opakovaně diskutuje o možnosti využít pro diagnostiku diabetu vedle glykémie též stanovení glykovaného hemoglobinu (HbA1c), protože jeho hodnoty jsou závislé na dlouhodobé průměrné glykémii, která je u neléčeného, a tedy i nepoznaného diabetu vyšší než u zdravé populace.

Summary

Škrha, J. News in the diagnostics of diabetes mellitus

With gradual development of knowledge about diabetes mellitus and its complications the criteria confirming its presence were revised too. Over the past decade the option of using also glycated hemoglobin (HbA1c) in addition to glycemia for the diagnostics of diabetes has been repeatedly discussed, because its values are dependent on long-term average glycemia, which is higher in non-treated, and therefore unrecognized diabetes than in healthy population.

Diagnóza diabetu vycházela dříve z přítomných příznaků, jako jsou polyurie, polydipsie či žízeň, které se však vyskytují u plně rozvinutého onemocnění, a diagnóza se tak stala velmi pozdním zjištěním nemoci. U naprosté většiny osob, u nichž je cílem odhalit diabetes mnohem dříve, probíhají počátky nemoci bez příznaků, zejména u diabetu 2. typu. Je pak třeba vycházet ze stanovení rizika onemocnění a provést screening dostatečně citlivou metodou. S postupným vývojem poznání diabetu a jeho komplikací se upravovala i kritéria potvrzující přítomnost diabetes mellitus. Původně navržený screening průkazu glukózy v moči se ukázal jako nevhodný pro malou citlivost při značných rozdílech renálního prahu pro glukózu.

Diagnóza byla tudíž založena na stanovení glykémie jako jednoduchého parametru, který bylo možno provést v jakékoli laboratoři. Průkaz hraniční nebo vyšší hodnoty znamenal přítomnost diabetu. Proti původnímu návrhu WHO z roku 1985 doporučila expertní skupina posunutí hranice glykémie nalačno ze 7,8 mmol/l na 7,0 mmol/l (1997).(1) Důvodem byl zvyšující se výskyt retinopatie při glykémiích nalačno nad 7,0 mmol/l. Z tohoto rozhodnutí vyplývala jak mezinárodní doporučení (např. International Diabetes Federation, IDF), tak doporučení národních společností (např. American Diabetes Association, ADA) a též i doporučení České diabetologické společnosti týkající se diagnostiky diabetu.(2)

V průběhu posledních deseti let se opakovaně diskutovala možnost využít pro diagnostiku diabetu vedle glykémie též stanovení glykovaného hemoglobinu (HbA1c), neboť jeho hodnoty jsou závislé na dlouhodobé průměrné glykémii, která je u neléčeného, a tedy i nepoznaného diabetu vyšší než u zdravé populace. Doporučení ADA, které vychází pravidelně každoročně v lednové příloze časopisu Diabetes Care, v roce 2010 poprvé uvedlo jako součást diagnostického algoritmu také glykovaný hemoglobin.(3) To bylo tudíž důvodem, aby i Česká diabetologická společnost k tomu zaujala stanovisko.

Dosud uplatňovaná kritéria diagnostiky diabetu

Obecným požadavkem na používaný laboratorní ukazatel diagnózy určitého stavu či onemocnění je jeho dostupnost, jednoduchost, přesnost včetně reprodukovatelnosti a samozřejmě i přiměřená cena za vyšetření. Vedle toho je významným požadavkem také srovnatelnost poskytovaných výsledků mezi jednotlivými laboratořemi, aby se daly používat v celonárodním i mezinárodním měřítku. Dosavadní určení diabetu vycházelo ze stanovení glykémie za přesně definovaných podmínek.

Diagnostický algoritmus zahrnoval následující kroky:
1. U osoby s klinickými projevy diabetu (polyurie, polydipsie, žízeň) je náhodná glykémie ? 11,1 mmol/l stanovená kdykoli v průběhu dne již průkazem diabetu.
2. Standardizovaným kritériem je glykémie nalačno ? 7,0 mmol/l, která též potvrzuje diagnózu diabetu. Nezbytným požadavkem však je aspoň osmihodinové lačnění a splnění dalších opatření.(4) Toto stanovení je nezbytné u asymptomatických osob s rizikem vzniku diabetu.
3. Při pochybnostech, zejména při nálezu hraničních hodnot nebo rozporu mezi náhodnou glykémií a glykémií nalačno anebo při potřebě přesně kvantifikovat poruchu, se indikuje orální glukózový toleranční test (oGTT), který vymezí, zda jde o hraniční stav (porušenou glukózovou toleranci) nebo o diabetes. Glykémie stanovená za 2 h při oGTT ? 11,1 mmol/l potvrzuje diagnózu diabetu.

Tento postup je součástí doporučení České diabetologické společnosti(2) a je všeobecně používaným algoritmem diagnostiky diabetu.(4) Vychází z výše uvedených obecných požadavků na všeobecnou dostupnost stanovení v terénu, jednoduchost laboratorního provedení a finanční nenáročnost. Specifické problémy jsou uvedeny níže.

HbA1c jako ukazatel diagnózy diabetu?

Při podrobnější analýze stanovení glykémie za standardních podmínek je zřejmé, že na první pohled jednoduchý postup nemusí přinést jednoznačný výsledek. Glykémie podléhá řadě vlivů, samotné stanovení glykémie nalačno ukazuje, že její hodnoty oscilují a nejsou stejné, i když jsou podmínky v několika dnech po sobě srovnatelné. Intraindividuální variabilita se odhaduje do 5 %.(4) Dále je výsledek zatížen preanalytickou a analytickou chybou, takže výsledná hodnota je nikoli absolutním číslem (např. 7,1 mmol/l), ale hodnotou patřící do určitého intervalu (např. 6,6 až 7,5 mmol/l). Z tohoto příkladu vyplývá, že diagnóza diabetu může být jeden den potvrzena, kdežto výsledek z jiného dne diagnózu vyloučí. Variabilita glykémií je jedním z hlavních argumentů, proč se začalo uvažovat o využití HbA1c v diagnostice diabetu (Tab. 1).

Tab. 1 – Porovnání výhod a nevýhod stanovení glykémie a glykovaného hemoglobinu

Glykovaný hemoglobin má proti glykémii nalačno některé výhody. Předně je mnohem stálejší veličinou, které se nemění v průběhu dne vlivem jídla a není zapotřebí ji stanovit za podmínek nalačno. Dále má větší preanalytickou stabilitu a jeho koncentrace prakticky nekolísají ve dnech bezprostředně následujících po stanovení. Na druhé straně existuje i několik negativních vlivů. V individuálních případech nebyla zjištěna ideální korelace mezi průměrnou glykémií a HbA1c, i když celkový korelační koeficient je vysoký a tudíž shoda výborná.(5) Problémem jsou pacienti s anémií nebo hemoglobinopatií, u nichž je kratší poločas erytrocytů (např. u hemolytických V takovém případě neposkytuje stanovení HbA1c stejnou informaci jako u ostatních osob a jeho hodnoty lze posuzovat jen při opakovaném stanovení u daného pacienta, tedy při hodnocení kompenzace jeho diabetu. K diagnóze diabetu u anemického pacienta nelze HbA1c použít a je třeba stanovit glykémii za standardních podmínek.

Glykovaný hemoglobin se vytváří jako produkt neenzymové glykace hemoglobinu, která je závislá na průměrné glykémii v průběhu předchozích asi 8 týdnů. Jde tedy o veličinu odvozenou a její zvýšené hodnoty vznikají v důsledku zvýšené koncentrace glukózy v krvi. Efekt glukózy se však promítá do výsledné hodnoty HbA1c rozdílně podle toho, zda její změněná koncentrace působila na začátku tohoto intervalu nebo v posledních týdnech před jeho stanovením. Proto vyšší glykémie (větší dekompenzace diabetu) 1–2 týdny před stanovením HbA1c mají větší účinek na jeho hodnoty než obdobné glykémie, které se vyskytly 6–7 týdnů před stanovením (Obr. 1). Zároveň z tohoto vztahu vyplývá, že velmi akutní rozvoj diabetu 1. typu s ketoacidózou nemusí být provázen zřetelně zvýšenou hodnotou HbA1c, která tudíž neodpovídá aktuálně zjištěným glykémiím.

Obr. 1 – Závislost glykace na době před stanovením analytu HbA1c

Z dlouhodobého pohledu platí, že riziko mikrovaskulárních komplikací narůstá s chronicky neuspokojivou kompenzací diabetu, jak ukázala u diabetu 1. typu studie DCCT, jejíž výsledky byly poprvé představeny v roce 1993. Mírou (de)kompenzace se stal glykovaný hemoglobin, jehož dlouhodobý trend byl v souladu s vývojem těchto komplikací. Vztah mezi HbA1c a výskytem mikrovaskulárních komplikací je spojitý a z křivky nelze stanovit hraniční hodnotu, která by jednoznačně vymezila přítomnost diabetu. To však nelze učinit ani z křivky závislosti komplikací na glykémii nalačno. Pouze podle zvyšujícího se výskytu je možno navrhnout požadovanou hraniční hodnotu. Proto se v průběhu posledních let pozornost soustředila na dvě otázky.

Za prvé, zda je možno určit podobně jako u glykémie mezní hodnotu HbA1c, od níž by bylo možno potvrzovat diagnózu diabetu, a za druhé, zda obecně platí, že výše hodnoty HbA1c je spojena s rozvojem cévdiagnózy ních komplikací diabetu, které mají pro prognózu pacienta s diabetem zásadní význam. První otázku vyřešila expertní skupina návrhem hodnoty HbA1c ? 6,5 %.(6) Ta vyplývá z epidemiologických dat, které ukázaly, že výskyt retinopatie zřetelně narůstá u osob s hodnotami HbA1c kolem 6,5 %. Druhou otázku odpověděly i další studie vedle DCCT, a proto došlo k rozhodnutí, že HbA1c je natolik významným ukazatelem stavu diabetu asociovaným s pozdními komplikacemi, aby se mohl využívat i v diagnostice diabetu.

Standardizace stanovení HbA1c – předpoklad využití v diagnostice diabetu

Studie DCCT prokázala značnou heterogenitu výsledků glykovaného hemoglobinu z různých laboratoří, u nichž byla shoda jen v 50 %. Bylo proto zapotřebí provést standardizaci jeho stanovení, neboť různé metody určovaly různé frakce (např. labilní nebo stabilní HbA1c). Proces standardizace vedl k vytvoření Národního glykohemoglobinového standardizačního programu (NGSP), který podmínil, že již v roce 2003 byly výsledky srovnatelné u 98 % laboratoří v USA. Ve stejné době doporučila Mezinárodní federace klinické chemie (IFCC) jednotný postup, při němž se provedla standardizace stanovení HbA1c začleněním jednoho ze dvou postupů (kapilární elektroforézy nebo hmotnostní spektrometrie).(7)

Tím se však deklarovaly nižší hodnoty, než byly původně podle DCCT. V České republice se zavedlo již k 1. lednu 2004 toto hodnocení podle IFCC jako v jedné z prvních zemí. Naopak ve většině zemí se používá dosavadní hodnocení podle DCCT. Mezi hodnotami podle DCCT a IFCC existuje lineární vztah: Hodnota HbA1c (DCCT) = 0,9148x hodnota HbA1c (IFCC) + 2,152 Z uvedeného důvodu je též rozmezí normálních hodnot HbA1c v České republice odlišné od hodnot podle DCCT. Dosud se HbA1c využíval výhradně k posouzení kompenzace diabetu.(2) Při longitudinálním sledování diabetika lze poměrně dobře využívat stanovení HbA1c k hodnocení změn v kompenzaci. Absolutní srovnání mezi pacienty však může přinášet určité problémy a ne všechny otázky s tím spojené byly dosud vyřešeny. Má-li se využít HbA1c k plošné diagnostice diabetu, jsou pak nároky na srovnatelnost výsledků mezi laboratořemi mnohem větší.

Perspektivně se předpokládá, že vyjádření glykovaného hemoglobinu v procentech se převede na koncentraci používanou při stanovení glukózy, tedy na mmol/l. Vychází se z předpokladu, že glykovaný hemoglobin je výrazem průměrné glykémie za určité období. Proto se již prováděly studie srovnávající hodnoty HbA1c v procentech s průměrnou glykémií naměřenou za předchozí období, např. dvou měsíců.(5) Z této analýzy vychází již poměrně dobrá představa, jaká průměrná glykémie odpovídá hodnotě HbA1c (Tab. 2).

Tab. 2 – Srovnání hodnot HbA1c (podle DCCT a IFCC) s hodnotami průměrné glykémie zjištěné v předchozím období pomocí mnohočetných stanovení glykémie

Návrh Americké diabetologické asociace (ADA) pro diagnostiku diabetu 2010

Publikace doporučení ADA v Diabetes Care z roku 2010 uvádí stanovení HbA1c v diagnostice diabetu jako jednu ze čtyř možností.(3) Tedy k dosavadním výše uvedeným třem možnostem, které vycházejí ze stanovení glykémie, přidává HbA1c jako čtvrtou, i když na prvním místě (Tab. 3). Nejedná se o jednoznačné doporučení provádět HbA1c v diagnostice diabetu jako metodu volby. Nicméně standardizace (NSGP) proběhlá v USA umožňuje, aby v laboratořích s tímto certifikátem se mohlo stanovení HbA1c využívat též k diagnostickým účelům. Všechna čtyři kritéria jsou přitom považována za stejně hodnotná a nejde tedy o diskvalifikaci glykémie.

Tab. 3 – Kritéria diagnózy diabetu (upraveno podle ADA, 2010)

ADA potvrdila Mezinárodní komisí expertů navrženou hodnotu HbA1c ? 6,5 % za diagnostické kritérium diabetu.(6) Laboratorní průkaz diagnózy diabetu vychází z možnosti využít jednu ze čtyř variant, přičemž se v USA začíná upřednostňovat jednorázové stanovení HbA1c. Není vyloučena ani možnost stanovit jak glykémii nalačno, tak provést oGTT. Pokud bude rozdílný výsledek ve vztahu k diagnóze (jeden analyt potvrdí diagnózu a druhý nikoli), autoři doporučují stanovit ještě jednou ten analyt, který vyšel patologicky. Doporučení dále uvádí, že není naprostá shoda mezi výsledky glykémií a HbA1c a tudíž skupina diabetiků diagnostikovaných podle výsledků glykémie se nekryje se skupinou pacientů, u nichž byla diagnóza stanovena podle HbA1c. Předpokládá se, že počet diabetiků diagnostikovaných pomocí glykémie nalačno může být větší až o třetinu než pomocí HbA1c.

Doporučení připouští možnost, že u různých jedinců může probíhat glykace hemoglobinu různě rychle, a tím přispívat i k rozdílným hodnotám. Vedle toho je též známo, že se nekryjí ani populace diabetiků diagnostikovaných podle glykémie nalačno nebo pomocí oGTT. Z toho vyplývá, že jen u části populace lze diagnózu diabetu potvrdit současně všemi třemi vyšetřeními (Obr. 2). Prognosticky je pro pacienta důležité, jak je ohrožen komplikacemi, což může více vystihnout hodnota HbA1c než jednorázově stanovená glykémie.

Obr. 2 – Shodnost (překrývající se části kruhů) a rozdílnost (nepřekrývající se části kruhů) stanovené diagnózy diabetu z výsledku glykémie nalačno, oGTT a glykovaného hemoglobinu

Zároveň ADA na základě proběhlých analýz doporučila, aby se hodnoty HbA1c 5,7–6,4 % používaly pro hodnocení zvýšeného rizika podobně jako pásma vymezená intervaly glykémií nalačno nebo podle oGTT (Tab. 4). Uvedeným hodnotám by odpovídalo rozmezí HbA1c 3,9–4,6 % podle IFCC (tedy v případě České republiky) pro osoby se zvýšeným rizikem, které se zatím nevyužívá. Toto pásmo by mohlo odpovídat tzv. prediabetu, k němuž patří obě odchylky od normální glukózové tj. hraniční glykémie nalačno (HGL) a porušená glukózová tolerance (PGT), přestože jsou zatím definovány na základě stanovených glykémií.

Tab. 4 – Kategorie zvýšeného rizika rozvoje diabetu* (podle ADA, 2010)

Doporučení pro diagnostiku diabetu v České republice v roce 2011

V České republice se dosud používají v diagnostice diabetu tři možnosti, jak jsou uvedeny výše. V rámci diagnostiky neproběhly studie, které by srovnávaly výsledky tohoto postupu s vyšetřením HbA1c. Přestože došlo k určité standardizaci metod, nelze zatím doporučit HbA1c jako analyt, který by nahradil standardní postup založený na vyšetření glykémie, i přes výhrady, které ke stanovení glykémie existují. Navíc nelze použít stejné hodnoty HbA1c podle DCCT, ale přepočítané podle IFCC.

Podle toho by vycházela hraniční hodnota pro stanovení diagnózy diabetu HbA1c ? 4,75 % (IFCC). K využívání HbA1c k diagnostickým účelům bude možno přistoupit až na základě vyjádření České společnosti klinické biochemie, která je odpovědná za proces standardizace metod v České republice. Nicméně zatím by mohlo být užitečné, aby nově diagnostikovaný diabetik měl současně stanoven HbA1c a jeho hodnota se porovnala se standardně vyšetřenou glykémií. Další zkušenosti s porovnáním těchto analytů budou nezbytné.

V roce 2009 zasedala komise expertů WHO, která se zabývá klasifikací a diagnostikou diabetu. V roce 2010 byla připravena první verze textu k této problematice (zatím nepublikovaná), v níž se uvádí stanovení HbA1c jako jedna z variant při diagnostice diabetu. Zároveň se poukazuje na lokální možnosti, neboť ne všude ve světě je stanovení HbA1c dostupné a navíc v požadované kvalitě. Také finanční náročnost je u HbA1c podstatně vyšší, což může omezovat větší využití v diagnostice, a to nejen v rozvojových zemích. Jen pro srovnání je v ČR stanovení HbA1c asi 16krát dražší než stanovení jedné glykémie. Při nutnosti opakovat nejednoznačný výsledek stanovením stejného analytu, v tomto případě HbA1c, je pak zřejmý značný rozdíl.

Zatím tedy platí i nadále doporučení České diabetologické společnosti pro stanovení diagnózy diabetu, jak je zveřejněno na www.diab.cz. Nicméně lze očekávat, že vývoj půjde kupředu a plně standardizované vyšetření HbA1c, které se stane i lacinějším, bude výhledově přijato jako velmi vhodné kritérium diagnostiky diabetu.


O autorovi: Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu

e-mail: jan.skrha@lf1.cuni.cz

Aktuality v diagnostice diabetes mellitus
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů