Aktuální a budoucí možnosti ovlivnění dyslipidémie

SOUHRN

Možnosti ovlivnit metabolismus plazmatických lipoproteinů a snížit tak riziko aterotrombotických komplikací se v poslední době rychle vyvíjejí. Kromě zcela nových přístupů modifikujících hladiny aterogenních lipoproteinových částic získáváme nové farmakologické formy běžných hypolipidemik – nanopartikule obsahující statiny, fibráty v nanočásticích s vysokou biologickou dostupností, fixní kombinace s hypolidemiky. Pokračují testy účinnosti terapií cílících na metabolismus HDL částic. Ani pro inhibitory

cholesteryl-ester transferázového proteinu (CETP) nebo mimetika apoliproteinu A1 stále nemáme přesvědčivé důkazy. Zcela nové postupy zahrnující blokádu mirosomálního triglyceridy transferujícího proteinu (MTP), inhibici proprotein konvertázy subtilisin-kexin 9 (PSCK9) nebo terapie využívající anti-sense technologie sbírají důkazy z klinických studií velmi rychle. Zatím víme o jejich příznivých účincích na hladiny aterogenních lipidů, ale i první údaje o jejich vlivu na průběh aterosklerózy a kardiovaskulární riziko naznačují jejich slibnou budoucnost. Navíc výzkumné laboratoře připravují další možnosti, jak lipoproteinový metabolismus modifikovat (analoga lecitincholesterol-acyl transferázy nebo fibroblastového růstového faktoru 21). Ne všechny koncepty se dostanou až do klinického použití, ale naše možnosti se jednoznačně rozšíří.

KLÍČOVÁ SLOVA

dyslipidémie • statiny • ezetimib • CETP inhibitory • lomitapid • mipomersen • PCSK9 inhibitory • antisense terapie • proteinová analoga

SUMMARY

Vrablik, M., Ceska, M. Current and future possibilities to influence dyslipidemia Options for modification of lipoprotein metabolism and, thus, for reduction of atherothrombotic complication have widened over recent years. Apart from the development of novel approaches new pharmacological formulations of common lipid lowering drugs have been prepared – e. g. statincontaining nanoparticles, fibrate nanoparticles, fixeddose combination with lipid-lowering drugs etc. Clinical trials of therapies targeting HDL particle metabolism are being in progress despite we have not gathered any unambiguous evidence of positive effect of the CETP inhibitors or apoA1 mimetics on the progression of atherosclerosis so far. Brand new approaches in the treatment of dyslipidemia including MTP and PCSK9 inhibition or therapies utilizing antisense technologies rapidly accumulate evidence from clinical studies. We have already learned about their lipid-modifying efficacy, however, first data documenting their impact atherosclerosis progression and cardiovascular risk suggest a promising future for these new drugs. Moreover, research laboratories continue working on novel options for lipoprotein metabolism modification (e. g. LCAT or FDF21 replacement therapies). Not all the novel concepts will make it to clinical use but our therapeutic options in the management of dyslipidemia will definitely expand.

KEY WORDS

dyslipidemia • statins • ezetimibe • CETP inhibitors • lomitapid • mipomersen • PCSK9 inhibitors • anti-sense therapies • protein analogues Lipidy modifikující terapie přitahuje pozornost odborné veřejnosti již dlouho. Není divu – zájem o tuto tematiku podporují pravidelně nová pozorování příznivých i méně žádoucích vlivů strategií ovlivňování hladin sérových lipidů a lipoproteinů. Příliv nových informací a zejména fakt, že snížení koncentrací aterogenních lipoproteinů představuje nadále jedno z nejúčinnějších opatření v prevenci a léčbě aterotrombotických cévních příhod, zdůvodňují trvající zájem odborníků a přitahují pozornost laické veřejnosti. V poslední době se oblast lipidologie dostává ještě více do popředí, protože po delší odmlce získáváme nové možnosti ovlivnění lipidogramu s nadějí, že pomohou posunout úspěchy léčby a prevence oběhových onemocnění opět dále.

NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA DYSLIPIDÉMIE: NENÍ NOVÁ, ALE STÁLE DŮLEŽITÁ

Hladiny krevních lipidů a lipoproteinů a s nimi samozřejmě i kardiovaskulární riziko podstatným způsobem ovlivňují režimová opatření. Ani v době účinných a dostupných terapií neztrácí důraz na dodržování diety a zvýšení pohybové aktivity nic na své naléhavosti. Připomeňme, že jde o účinnou a zcela bezpečnou strategii, kterou kromě snížení hladin aterogenních lipoproteinů příznivě ovlivňujeme i všechny ostatní rizikové faktory aterosklerózy. Víme také, že úpravou diety lze dosáhnout podstatného zlepšení. Autoři diety nazvané PORTFOLIO dokumentovali poklesy LDL-c až o třetinu, což odpovídá snížením při použití základních dávek nejúčinnějších statinů.(1) Hlavní prvky PORTFOLIO diety představují: – omezení nasycených mastných kyselin a jejich náhrada nenasycenými (s důrazem na zastoupení omega-3 mastných kyselin), – vysoký podíl vlákniny, – vynechání jednoduchých sacharidů, – zvýšení konzumace rostlinných sterolů a stanolů.
Zejména posledně jmenované složce – rostlinným sterolům a stanolům – věnujeme v poslední době zvýšenou pozornost. Interferencí se vstřebáváním cholesterolu ve střevě mohou tyto látky při dosažení konzumace okolo 2 g denně snížit hladiny LDL-c až o 12,5 %. Proto jsou funkční potraviny (případně koncentráty) s rostlinnými steroly/stanoly doporučovány experty jako vhodná možnost u: – jedinců s vysokou hladinou cholesterolu s nízkým nebo středním kardiovaskulárním rizikem, kteří nejsou indikováni k zahájení farmakologické léčby; – jako doplněk farmakoterapie pacientům ve vysokém nebo velmi vysokém kardiovaskulárním riziku, u nichž se nedaří dosáhnout cílových hladin LDL-cholesterolu statiny nebo kteří terapii statiny netolerují; – dospělých a dětí starších šesti let s familiární hypercholesterolémií ve shodě se současnými doporučenými postupy.(2, 3) Velmi dobrý „biochemický“ efekt komplexní PORTFOLIO diety sice napodobuje statiny, ale musíme připomenout, že nemáme důkaz o tom, že takto navozené změny mají v konečném důsledku vliv na průběh aterosklerózy a snižují rizika cévních příhod. Namítnout můžeme, že dietní intervenci

chybí řada tzv. mimolipidových účinků statinů, které bezpochyby přispívají k příznivému výsledku jejich použití.(4) Na druhé straně stále platí, že snížení LDL-cholesterolu je ze všech změn navozených statiny pravděpodobně nejdůležitější. Mezi nefarmakologické možnosti ovlivnění hladin aterogenních lipidů a lipoproteinů patří i extrakorporální eliminace lipoproteinových částic – tzv. lipoproteinová aferéza. Její nejběžnější variantou je LDL-aferéza. Používají se různé systémy, ale v zásadě princip metody spočívá v selektivním odstranění LDL (nebo i všech partikulí obsahujících apolipoprotein B) částic z cirkulace jejich vychytáním na koloně. Metoda se používá zejména u nemocných s homozygotní nebo těžkou formou heterozygotní familiární hypercholesterolémie, případně v dalších případech, kdy kombinací léčebných možností není možné dovést pacienta k cílové hodnotě LDL-cholesterolu.(5) Zvláštní indikací, v poslední době šířeji diskutovanou, je tzv. selektivní Lp(a) aferéza, odstraňující výhradně lipoprotein(a).(6) S ohledem na invazivitu, technickou, časovou, personální a v neposlední řadě i ekonomickou náročnost není LDL-aferéza metodou s širokým použitím. Přesto má tato metoda význam pro každodenní praxi a je zřejmě v našich podmínkách nedostatečně využívána. Panel expertů shrnuje indikace lipoproteinové aferézy takto: – závažná aterogenní dyslipidémie – potvrzená homozygotní a těžká heterozygotní forma familiární hypercholesterolémie (fenotypicky homozygotní); – progredující aterosklerotické postižení v oblasti koronárních, karotických a končetinových tepen: opakované klinické příhody nebo opakované revaskularizační výkony v těchto povodích či nerekonstruovatelný nález na těchto tepnách a klinická manifestace ischémie; – hladina LDL-cholesterolu opakovaně > 3,0 mmol/l i přes maximální terapii statiny a kombinační terapii dalšími hypolipidemiky (především ezetimibem), ale i fibráty nebo – absolutní kontraindikace statinů – vyzkoušeny nejméně tři statiny nebo – vysoká hladina lipoproteinu(a) > 50 mg/dl.(7)

FARMAKOTERAPIE DYSLIPIDÉMIE DNES A V BLÍZKÉ BUDOUCNOSTI

Přestože se v následujícím textu budeme věnovat především novinkám, které postupně obohacují naše možnosti intervence dyslipidémie, musíme úvodem připomenout, že zavedené a velmi dobře dokumentované postupy hypolipidemické léčby platné v současnosti neztrácejí na aktuálnosti. Nové terapie jsou testovány vždy v kontextu používaných terapií, většinou v kombinaci. Novinky tedy (zatím) nenahrazují, ale doplňují zavedené léčebné postupy.
Snižování LDL-cholesterolu statiny zůstává nadále hlavní strategií redukce kardiovaskulárního rizika. Rozsáhlou experimentální i klinickou dokumentaci účinku statinů doplňují v poslední době výsledky sledování statinů v kontextu další farmakologické léčby, někdy i ve fixních kombinacích. Připomeňme kombinaci statinu s fenofibrátem. Simvastatin s fenofibrátem ve fixní kombinaci můžeme použít ke snížení rizika makrovaskulárních komplikací u diabetiků s aterogenní dyslipidémií, jak ukázala dosud jediná morbiditně-mortalitní studie s kombinací statinu a fibrátu (byť ne fixní) ACCORD

Lipid.(8)

Statiny zůstanou základem léčby, k němuž hledáme vhodné přídavky umožňující další snížení koncentrací LDL-cholesterolu. Delší dobu používáme ezetimib – selektivní blokátor absorpce cholesterolu ze střeva, který má aditivní účinky při přidání ke statinu. Teprve studie IMPROVE-IT prokázala na souboru více než 18 000 nemocných po prodělaném akutním koronárním syndromu další snížení rizika o 6,4 % při použití kombinace statinu s ezetimibem (a dosažení průměrné hladiny LDL-c 1,38 mmol/l) ve srovnání s monoterapií statinem (a průměrnou hladinou LDL-c 1,8 mmol/l).(9) Zajímavý byl nález významně většího snížení rizika u diabetiků 2. typu (Obr. 1).(10) U pacientů s diabetem došlo v průběhu studie při kombinaci statin + ezetimib k většímu absolutnímu snížení LDL-cholesterolu než u nediabetiků, po adjustaci na vliv placeba bylo snížení u diabetiků o 0,43 mmol/l, zatímco u nediabetiků o 0,37 mmol/l. Přitom již výchozí hladina LDL-cholesterolu byla u diabetiků nižší než u nediabetiků. Tato skutečnost není úplně novou informací, v letošním roce byla publikována metaanalýza 27 klinických studií, která prokázala, že ezetimib v monoterapii i v kombinaci se statiny má větší účinek na snížení LDL-cholesterolu a non HDL-cholesterolu u diabetiků než u nediabetické populace.(11) Diabetici profitují z přidání ezetimibu ke statinu více než nediabetici a kombinace statin + ezetimib pro ně může být velmi prospěšná. Navíc studie IMPROVE-IT jednoznačně prokázala, že u diabetiků v sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod bychom měli snižovat LDL-cholesterol podstatně, jistě hluboko pod hladiny 1,8 mmol/l.

SCHVÁLENÉ NOVÉ HYPOLIPIDEMICKÉ TERAPIE

Nové farmakologické možnosti ovlivnění dyslipidémie procházejí velmi rychle klinickými zkoušeními, data se kumulují a regulační autority na jejich základě povolují další terapie do klinického použití. Dnes tedy můžeme používat inhibici triglyceridy transferujícího proteinu (MTP) a proprotein konvertázy subtilisin-kexin 9 (PSCK9) v klinické praxi.

INHIBITORY MIKROSOMÁLNÍHO TRIGLYCERIDY TRANSFERUJÍCÍHO PROTEINU

Hlavní úloha MTP spočívá ve zprostředkování lipidace apolipoproteinu B a formaci chylomikronů a VLDL-částic. Mechanismus účinku nevyžaduje zapojení LDL-receptoru (na rozdíl od většiny ostatních terapií) a lomitapid je tedy vhodný i pro tzv. receptor-negativní homozygoty FH (pacienty, kteří nemají vůbec žádný detekovatelný protein odpovídající LDL-receptoru). V terapii DLP byly inhibitory MTP testovány ještě v předstatinové éře, ale právě statiny vytlačily tyto molekuly na okraj zájmu. Bylo to zejména pro spektrum nežádoucích účinků zahrnujících pravidelně se vyskytující dyspepsii, hepatopatii a rozvoj jaterní steatózy či nealkoholického jaterního steatotického onemocnění (NASH). Zatím jediný zástupce této lékové třídy lomitapid se vrací do klinického použití jako možnost ovlivnění lipidogramu a cévního rizika u homozygotů a těžkých heterozygotů familiární hypercholesterolémie. Právě u těchto jinak velmi obtížně léčitelných nemocných klesají při použití lomitapidu koncentrace LDL-c o 50 % a koncentrace apolipoproteinu B o 55 % za současné redukce triglyceridémie až o 65 %.(12) Lomitapid je schválen i v Česku pro léčbu homozygotů familiární hypercholesterolémie (nebo heterozygotů s homozygotním fenotypem). U těchto pacientů má aditivní působení k ostatním terapiím včetně LDL-aferézy.(13)

GENOVÁ TERAPIE FAMILIÁRNÍ CHYLOMIKRONÉMIE

Familiární chylomikronémie je autosomálně recesivně dědičné vzácné onemocnění (frekvence 1 : 1 000 000) charakterizované absencí (nebo výrazným snížením) aktivity lipoproteinové lipázy a kumulací chylomikronů a jejich remnantů v séru postižených. Nemocné ohrožuje především akutní pankreatitida indukovaná výraznou elevací triglyceridů (které málokdy klesají pod 20 mmol/l). Pro pacienty s familiární chylomikronémií byla vyvinuta (a autoritami schválena) první genová terapie. Tato léčba využívá principu vnesení genetické informace do genomu pomocí adenovirového vektoru (alipogene tiparvovec) – v případě familiární chylomikronémie, tedy genu pro lipoproteinovou lipázu. Po rozsáhlém preklinickém testování byl efekt léčby ověřen v několika studiích na celkem 22 nemocných a na základě této dokumentace byla léčba jako vůbec první genová terapie schválena k použití u člověka. Problémem léčby zůstává vysoká cena, náročnost podání (40–60 intramuskulárních injekcí do oblasti čtyřhlavého stehenního svalu) a především relativně krátká doba účinku omezená většinou na několik měsíců, kdy jsou exprese genu a protein LPL detekovatelné. Na druhou stranu stávající zkušenosti dokumentují dlouhodobé snížení rizika opakování ataky akutní pankreatitidy.(14)

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY PROTI PCSK9: PCSK9 INHIBITORY

Monoklonální protilátky proti PCSK9, dnes označované jako PCSK9 inhibitory, představují nejpokročilejší koncept terapeutického využití snížení aktivity PCKS9 v léčbě hypercholesterolémie a snižování kardiovaskulárního rizika. Dva nejpokročilejší zástupci PCSK9 inhibitorů – alirocumab (Praluent, výrobce SANOFI/REGENERON) a evolocumab (Repatha, výrobce AMGEN) již byly schváleny pro léčbu hypercholesterolémie nedostatečně kontrolované v současnosti dostupnými léčebnými možnostmi. Dat a výsledků klinických studií s PCSK9 inhibitory přibývá geometrickou řadou a i přehledů v našem písemnictví máme k dispozici hned několik.(15, 16) Můžeme tedy shrnout současné zkušenosti a pokusit se najít společné vlastnosti PCKS9 inhibitorů.

SPOLEČNÉ VLASTNOSTI PCSK9 INHIBITORŮ

Všechny PCSK9 inhibitory jsou podávány ve formě subkutánních injekcí jednou za 2–4 týdny. Dávkování alirocumabu je 75–150 mg/2 týdny a evolocumab je podáván v dávce 140 mg a 2 týdny nebo 420 mg a 4 týdny. Účinky PCSK9 inhibitorů na lipidové spektrum jsou výrazné a uniformní napříč populacemi. Ilustraci změn lipidových hladin při podávání PCSK9 inhibitorů uvádí

Obr. 2.(17, 18)

PSCK9 inhibitory mají i další společné vlastnosti. Především jsou obecně velmi dobře tolerovány a výskyt nežádoucích účinků se zatím zdá být podobný jako v placebových větvích výše citovaných studií. Problémem není ani subkutánní forma podání, naopak, zdá se, že řada pacientů by dokonce preferovala možnost aplikace v intervalu 1krát za 14–30 dnů před každodenním podáváním tablet. Rychlá kumulace dat z klinických studií dala vzniknout i prvním metaanalýzám.(19) Ty shrnuly výsledky 24 studií s více než deseti tisíci účastníky studií s PCSK9 inhibitory. Lipidové efekty byly pozoruhodně konzistentní a jako vždy jim dominovalo výrazné snížení LDL-cholesterolu, které bylo pozorováno uniformně ve všech studiích a pohybovalo se mezi 56–62 % ve srovnání se vstupními hodnotami ve studiích srovnávajících aktivní léčbu proti terapii placebem v kontextu monoterapie statinem. Ve srovnání s léčbou statin + ezetimib bylo podávání PCSK9 inhibitorů spojeno s poklesem LDL-c o 33–39 %. I ostatní parametry lipidogramu se při podávání PCSK9 inhibitorů mění pozitivně, jak uvádí Obr. 3.
Nejzajímavější údaje představuje analýza vlivu PCSK9 inhibitorů na výskyt koronárních příhod, kardiovaskulární a celkovou mortalitu.
Výskyt všech výše uvedených sledovaných ukazatelů se terapií podařilo významně snížit, jak dokládá Obr. 4.
O PCSK9 inhibitorech právě rozhodují české regulační autority a probíhá jednání o úhradách i způsobu preskripce. Prioritou bude léčba nemocných, kteří nedosahují cílových hodnot LDL-c při maximální tolerované dávce dostupných hypolipidemik

v kontextu:(20)

1. familiární hypercholesterolémie, 2. statinové intolerance (vymezené podle současných doporučení), 3. sekundární prevence KVO s dalšími rizikovými faktory nebo primární prevence KVO s velmi vysokým rizikem při kombinaci více závažných rizikových faktorů KVO.

NOVÁ HYPOLIPIDEMIKA V KLINICKÉM TESTOVÁNÍ

Zatímco výše komentované novinky již byly uznány a registrovány, v různých fázích klinického zkoušení se nachází další terapie cílící na metabolismus plazmatických lipoproteinů.

INHIBITORY CHOLESTERYL-ESTER TRANSFERÁZOVÉHO PROTEINU (CETP)

Opakovaně v posledních letech diskutujeme možnost ovlivnění lipoproteinového metabolismu a aterogeneze prostřednictvím inhibice CETP (cholesteryl-ester transferázového proteinu). Blokádou CETP se snižuje transfer cholesterolu a triglyceridů mezi částicemi HDL a na triglyceridy bohatými lipoproteiny. Inhibice CETP má za následek vzestup plazmatické koncentrace HDL cholesterolu. Inhibitory CETP – trapiby – zatím nepřinesly důkazy o vlivu na průběh aterosklerózy či cévní riziko. Poslední zakončil neúspěšně svou cestu klinickým zkoušením evacetrapib, který ve studii ACCELERATE nesnižoval riziko opakované koronární příhody, ačkoli jeho podávání bylo provázeno výraznými pozitivními změnami hladin HDL-c i LDL-c (Obr. 5).(21) Ve fázi klinických studií zůstává ještě poslední zástupce této skupiny – anacetrapib, jenž hodnotí projekt REVEAL s plánovaným počtem sledovaných kolem 30 000. Je pravděpodobné, že průběžné analýzy studie REVEAL jsou pod přísným dohledem kontrolních výborů, a protože studie nadále probíhá, můžeme předpokládat uspokojivý bezpečnostní profil. Zda terapie přinese léčeným nějaký prospěch, se ale dozvíme až na počátku roku 2017.

MIMETIKA APOLIPOPROTEINU A1

Mimetika apolipoproteinu A1 jsou další teoretickou možností ovlivnění metabolismu HDL. První byla testována syntetická obdoba apoA1 Milano. Varianta apoA1 Milano s aminokyselinovou záměnou v pozici 173 peptidového řetězce (Cys173-Arg) je spojena s velmi nízkými hladinami HDL-cholesterolu, se zvýšením hladin triglyceridů a překvapivou dlouhověkostí jejích nositelů. Klinickými důsledky přítomnosti mutovaného apolipoproteinu A1 jsou jeho větší produkce, vyšší aktivita v reverzním transportu cholesterolu a tím daná nižší hladina měřeného HDL-cholesterolu v plazmě, antitrombogenní účinky a regrese aterosklerózy včetně snížení rizika restenózy koronární tepny po rekanalizačním výkonu. Přestože první práce s použitím tohoto přístupu publikoval Nissen se spolupracovníky již před více než deseti lety, nemáme zatím žádné další zprávy o rozvoji tohoto slibného přístupu.(22) Širšímu využití brání především nutnost parenterální aplikace, vysoká cena a nejvíce zřejmě změny vlastníka patentovaného výrobního postupu rekombinantního proteinu. Na druhou stranu k optimismu nás neopravňují ani výsledky projektů testujících podobný přístup, byť ne s použitím stejného proteinu. Nové syntetické HDL mimetikum, které bylo v randomizovaném uspořádání podáváno přibližně 500 nemocným s anamnézou akutního koronárního syndromu, nepřineslo žádné zpomalení progrese aterosklerotických změn hodnocených pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS).(23)

ANTISENSE TERAPIE

Antisense terapie používá princip blokády translace proteinu interferencí s messengerovou RNA (mRNA), na kterou se váže komplementární oligonukleotid zamezující přepisu genetické informace. Nejblíže klinické praxi se přiblížil mipomersen, antisense mRNA oligonukleotid druhé generace, blokující translaci mRNA pro apolipoprotein B100. Nefunkční mRNA pro apolipoprotein B100 podléhá rozkladu endoribonukleázou H. Tímto mechanismem mipomersen komplexně ovlivňuje produkci všech lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B100 (VLDL, IDL i LDL). V klinické praxi to znamená, že se snižuje koncentrace apolipoproteinu B a hladina LDL-cholesterolu o 25–60 %.(24) Tento lék lze použít u heterozygotů, ale i homozygotů familiární hypercholesterolémie. Podobně jako většina nově testovaných hypolipidemik se přípravek obvykle užívá jako přídatná terapie k maximální tolerovatelné dávce statinů. Zatímco americká léková agentura FDA (Food and Drug Administration) schválila použití mipomersenu u nemocných s homozygotní FH, evropská EMA (European Medicine Agency) si vyžádala další výsledky klinických studií a zatím mipomersen v Evropě k použití neautorizovala.
Princip blokády translace komplementárními oligonukletidy se ale v lipidologii testuje mnohem šířeji. V různých fázích klinických zkoušení se nacházejí antisense mRNA proti lipoproteinu(a), apolipoproteinu CIII, PCSK9 nebo ANGPTL3. Slibné výsledky ukázaly první práce s antisense proti apo CIII, které redukují hladiny zejména na triglyceridy bohatých aterogenních lipoproteinů

a působí komplementárně s agonisty PPAR-alfa receptorů – fibráty (Obr. 6). A JEŠTĚ NĚCO NOVĚJŠÍHO

Vývoj a výzkum možností ovlivnění lipidového metabolismu pokračují dále. Zlepšují se možnosti ovlivnění hladin LDL-cholesterolu snížením aktivity PCSK9. Novou možnost představuje koncept tzv. small interfering RNA – siRNA. Tyto oligonukleotidové sekvence po svém navázání na specifickou mRNA vedou k její degradaci. siRNA specifické proti mRNA PCSK9 byly testovány u zdravých dobrovolníků v podávání pomocí intravenózní infúze, po níž autoři protokolu zaznamenali pokles LDL-c až o 84 % výchozích hodnot.(26) Nové systémy podávání siRNA proti PCSK9 formou subkutánních injekcí zajišťují protrahovanou kontrolu hypercholesterolémie s poklesy LDL o více než 50 % patrnými ještě 90 dní po aplikaci.(27) Přestože poslední zmíněné výsledky byly dosaženy jenom v experimentu na zvířatech, ukazují šíři možností, kterými se výzkum možností ovlivnění lipidového metabolismu ubírá.
Zcela nový je rovněž koncept léčby pomocí rekombinantního enzymu lecitin-cholesterol-ester transferázy (LCAT), jehož působením se zvyšuje hladina HDL-cholesterolu a v prvním testu na 16 pacientech se stabilní aterosklerózou nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky.(25) Ještě zajímavější jsou data o využití podávání syntetického analoga proteinu FGF21 (fibroblast growth factor 21), který působí jako regulátor energetického, glukózového i lipidového metabolismu. Subkutánní aplikace 3–20 mg syntetického analoga FGF21 s kódem LY2405319 u 47 diabetiků 2. typu po dobu jednoho měsíce vedla k poklesům LDL-cholesterolu o 20–30 %, zvýšení HDL-c o 15–20 % a snížení triglyceridémie o 44 %. Navíc byly příznivě a v závislosti na dávce sníženy další laboratorní ukazatele i tělesná hmotnost (Obr. 7).(28)

ZÁVĚR

Oblast lipoproteinového metabolismu se dostala do centra pozornosti nejen výzkumníků, ale také farmaceutických a zejména biotechnologických společností. Jsme svědky neuvěřitelně rychlého přechodu od objevu nových mechanismů a faktorů ovlivňujících metabolismus lipoproteinů po vývoj látek, které jejich funkci modulují. Typický příklad představují monoklonální protilátky proti PCSK9. Role PCSK9 v katabolismu LDL-receptoru popsali Cohen s Hobbsovou v roce 2006 a dnes již probíhají klinické studie fáze 3 se specifickými protilátkami blokujícími funkci tohoto proteinu, které navíc byly schváleny pro léčbu dyslipidémií v Evropě i zámoří. Lze tedy předpokládat, že i další možnosti testovaných cílených terapií založených na biotechnologických postupech projdou rychle preklinickými zkouškami a slibné směry se dostanou až k testování v kohortách nemocných. Naplní-li se očekávání založená na dosavadních výsledcích zkoušek i patofyziologických představách o roli lipoproteinů v aterogenezi, věřme, že se díky novým terapiím otevře nemocným další možnost snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika.

Podpořeno granty AZV č. 15-28277A a 15-28876A.
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. KEITH, M., KULISZEWSKI, MA., LIAO, C., et al. A modified portfolio diet complements medical management to reduce cardiovascular risk factors in diabetic patients with coronary artery disease. Clin Nutr, 2014, p. 541–548.
2. GYLLING, H., PLAT, J., TURLEY, S., et al. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease. Atherosclerosis, 2014, 232, p. 346–360.
3. PIŤHA, J., VRABLÍK, M. Rostlinné steroly a stanoly: zatím samy v doporučeních pro obohacování diety s cílem snížení hladin LDL cholesterolu a KV rizika. Hypertenze a KV prevence, 2015, 1, s. 57–58.
4. VRABLÍK, M. Hypolipidemika, jak je neznáte. Hypertenze a KV prevence, 2013, 2, s. 53–57.
5. BORBERG, H. The lower the better: target values after LDL-Apheresis and semi-selective LDL-elimination therapies. Transfus Apher Sci, 2013, 48, p. 203–206. 6. KHAN, TZ., POTTLE, A., PENNELL, DJ., et al. The expanding role of lipoprotein apheresis in the treatment of raised lipoprotein(a) in ischaemic heart disease and refractory angina. Glob Cardiol Sci Pract, 2014, 1, p. 3–12.
7. BLÁHA, V., BLÁHA, M., LÁNSKÁ, M., et al. Postavení lipoproteinové aferézy v současnosti. Vnitř Lék, 2015, 61, s. 958–964.
8. GINSBERG, HN., ELAM, MB., LOVATO, LC., et al. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2010, 362, p. 1563–1574.
9. CANNON, CP., BLAZING, MA., GIUGLIANO, RP., et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2015, 372, p. 2387–2397. 10. SOŠKA, V. Komentář k novým analýzám výsledků studie IMPROVE-IT. Vnitr Lek, 2015, 61, s. 965–969.
11. LEITER, LA., LUNDMAN, P., DA SILVA, PM., et al. Persistent lipid abnormalities in statin-treated patients with diabetes mellitus in Europe and Canada: results of the Dyslipidaemia International Study. Diabetic medicine: a journal of the British Diabetic Association, 2011, 28, p. 1343–1351.
12. CUCHEL, M., BLOEDON, LT., SZAPARY, PO., et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med, 2007, 3556, p. 148–156.
13. STEFANUTTI, C., BLOM, DJ., AVERNA, MR., et al. The lipid-lowering effects of lomitapide are unaffected by adjunctive apheresis in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia – A post-hoc analysis of a Phase 3, single-arm, open-label trial. Atherosclerosis, 2015, 240, p. 408–414.
14. BRYANT, LM., CHRISTOPHER, DM., GILES, AR., et al. Lessons learned from the clinical development and market authorization of Glybera. Hum Gene Ther Clin Dev, 2013, 24, p. 55–64.
15. VRABLÍK, M. Biologická léčba v kardiologii: nové studie s protilátkami proti PCSK9. Acta Medicinae, 2015, 1, s. 36–39.
16. ČEŠKA, R. Inhibice PCKS9 jako nová naděje pro nemocné s familiární hypercholesterolemií, statinovou intolerancí a posléze pro všechny pacienty v nejvyšším kardiovaskulárním riziku? Zaměřeno na alirocumab – Praluent. Vnitr Lék 2015, 61, s. 946–951.
17. BLOM ,DJ., HALA, T., BOLOGNESE, M, et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia. N Engl J Med, 2014, 370, P. 1809–1819.
18. ROBINSON, JG., FARNIER, M., KREMPF, M., et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372, p. 1489–1499.
19. LIPINSKI, MJ., ESCARCEGA, RO., LHERMUSIER, T., et al. The impact of PCSK9 Inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolemia: a network meta-analysis. Eur Heart J, 2016, 37, p. 536–545.
20. ČEŠKA, R., TÁBORSKÝ, M., VRABLÍK, M. Stanovisko k nové moderní hypolipidemické léčbě. Vnitr Lek, 2015, 61, s. 933–935.
21. NICHOLLS, SJ., NISSEN, S., LINCOFF, AM., et al. ACCELERATE Study. Prezentováno na ACC 2016, 3/4/2016.
22. NISSEN, SE., TSUNODA, T., TUZCU, EM., et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA, 2003, 290, p. 2292–2300.
23. TARDIF, JC., BALLANTYNE, CM., BARTER, P., et al; for the Can Hdl Infusions Significantly QUicken Atherosclerosis REgression (CHI-SQUARE) Investigators.

Effects of the high-density lipoprotein mimetic agent CER-001 on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized trial. Eur Heart J, 2014, 367, p. 2089–2099.
24. KASTELEIN, JJ., WEDEL, MK., BAKER, BF., et al. Potent reduction of apolipoprotein B and low-density lipoprotein cholesterol by short-term administration of an antisense inhibitor of apolipoprotein B. Circulation, 2006, 114, s. 1729–1735. 25. KRAMER, W. Antilipidemic drug therapy of today and in the future. Handbook of Experimental Pharmacology. doi 10.1007/164_2015_15.

26. FITZGERALD, K., FRANK-KAMENETSKY, M., SHULGA-MORSKAYA, S., et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9 PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomized, single-blind, placebo- controlled, phase 1 trial. Lancet, 2014, 383, p. 60–68.

27. Press Release. Idera Pharmaceuticals (2011) Idera presents preclinical data of its gene-silencing oligonucleotides (GSO) at Cell Symposium on regulatory RNAs.
28. GAICH, G., CHIEN, JY., FU, H., et al. The effects of LY2405319, an FGF21 analog, in obese human subjects with type 2 diabetes.
Cell Metab, 2013, 18, p. 333–340.

O autorovi| Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph. D., prof. MUDr. Richard Češka, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie e-mail: vrablikm@seznam.cz

Obr. 1 Studie IMPROVE-IT: analýza diabetické subpopulace
Obr. 2 Změny lipoproteinových parametrů ve vybraných studiích s alirocumabem a evolocumabem (Robinson, J., et al. N Engl J Med, 2015; Blom D., et al. N Engl J Med, 2014)
Alirocumab: LDL snížení za 24 týdnů (ODYSSEY LONG TERM)
Evolocumab: LDL snížení za 52 týdnů (DESCARTES)
Obr. 3 Vliv terapie PCSK9-i na plazmatické hladiny lipidů a lipoproteinů (% změna proti vstupní hodnotě)
Obr. 4 Vliv terapie PCSK9-i na klinické ukazatele (% změna proti placebu)
Obr. 5 Vliv evacetrapibu na hladiny HDL- a LDL-cholesterolu ve studii ACCELERATE (Nissen et al. Accelerate study. Prezentováno na ACC 2016,)
Obr. 6 Působení antisense oligonukletidu proti mRNA apolipoproteinu CIII v kombinaci s fibrátem na lipoproteinový metabolismus
Obr. 7 Vliv podávání LY2405319 (syntetického analoga FGF21) na hmotnost, hladiny adiponektinu, glykémie a inzulinémie v závislosti na dávce

Ohodnoťte tento článek!