Aktuální otázky antibiotické terapie v intenzívní péči

SOUHRN

Uvážlivé užívání dostupných antibiotik je pro zachování jejich účinnosti proti infekcím nezbytné. V éře multirezistentních patogenů nabývá tento přístup důležitosti především v oblastech medicíny charakterizovaných vysokým užíváním antibiotik, k nimž patří i intenzívní péče. Optimalizace antibiotické léčby kriticky nemocných vyžaduje nejen dobrou znalost patofyziologických změn při závažných infekcích, sepsi nebo septickém šoku, ale také základní vědomosti o farmakokinetických a farmakodynamických (PK/PD) vlastnostech podávaných antibiotik. Extrémní změny orgánových funkcí v průběhu onemocnění, od hyperdynamických stavů po rozvoj syndromu multiorgánové dysfunkce (MODS), vyžadují u kriticky nemocných trvalou pozornost při indikaci, kontrole a úpravách dávkovacího režimu antibiotik. Kontinuální očišťovací metody (CRRT) a mimotělní membránová oxygenace (ECMO) patří u kriticky nemocných k důležitým léčebným intervencím, které mohou dávkování antibiotik významně ovlivnit. Při užití těchto metod je pro optimalizaci léčby kladen důraz na monitorování plazmatických koncentrací a individuální úpravu dávkovacího režimu

KLÍČOVÁ SLOVA

kriticky nemocný * sepse * antibiotická léčba * farmakokinetika V době narůstající bakteriální rezistence a relativního nedostatku nových antibiotik nabývá optimalizace antibiotické léčby na významu. Tato skutečnost je ještě více akcentována u pacientů v intenzívní péči, neboť riziko úmrtí spojené s infekčními komplikacemi je u této populace velmi vysoké.(1) Navíc patofyziologické poměry u těchto pacientů podléhají v závislosti na vývoji onemocnění a na užití invazívních léčebných metod významným a rychlým změnám, které mohou farmakokinetiku podávaných léků významně ovlivnit.(2) Antibiotika mají potenciál dramaticky zlepšit léčebné výsledky a patří k nejčastěji ordinovaným lékům v intenzívní péči.(3, 4) Souvislostem mezi optimálním způsobem aplikace antibiotik a jejich klinickou účinností u kriticky nemocných je proto v posledních letech věnována mimořádná pozornost. Cílem tohoto přehledu je nastínit možnosti optimalizace antibiotické léčby u nemocných v intenzívní péči s ohledem na změny farmakokinetiky podmíněné patofyziologickými procesy a léčebnými intervencemi.

SEPSE A SEPTICKÝ ŠOK

Sepse je nově definována jako život ohrožující orgánová dysfunkce způsobená neregulovanou odpovědí organismu na infekci. Septický šok je definován jako sepse se zvláště vyjádřenými oběhovými, buněčnými a metabolickými abnormalitami, které jsou spojeny s vyšším rizikem mortality než samotná sepse.(5)

INICIÁLNÍ PATOFYZIOLOGICKÉ ZMĚNY OVLIVŇUJÍCÍ FARMAKOKINETIKU ANTIBIOTIK

Jedním z prvních klinických projevů sepse je významný přesun intravazální tekutiny do intersticia v důsledku zvýšené permeability kapilár při poškození endotelu. Léčba následné hypotenze je spojena s velkým přívodem tekutin, které sekvestrují extravazálně a objem intersticia dále zvětšují. V závislosti na fyziochemických vlastnostech antibiotika může mít tato expanze intersticia významný vliv na jejich distribuci, a tudíž i na dávkování. U hydrofilních antibiotik, která jsou distribuována především intravazálně a do intersticia, je pro dosažení terapeutických koncentrací nutno nárůst distribučního objemu zohlednit již při podání sytící dávky.(6, 7) Naproti tomu u lipofilních antibiotik s převahou distribuce do tukové tkáně a intracelulárně nevyžaduje dávkování podstatných změn.(8) Základním atributem systémové zánětlivé odpovědi při sepsi je iniciální vazodilatace spojená s hyperdynamickým stavem. Vysoký srdeční výdej je dále podporován tekutinovou resuscitací a vazopresory. Přesný mechanismus zvýšeného průtoku krve ledvinami s nárůstem glomerulární filtrace nebyl zatím zcela objasněn, nicméně je zodpovědný za rychlejší eliminaci léků. Tento stav je definován jako clearance kreatininu větší než 130 ml/min/1,73 m2(9) a je pro něj užíván termín „zvýšená renální clearance“ (ARC – Augmented Renal Clearance). Prevalence ARC byla dokumentována nejen u septických pacientů, ale i u dalších skupin kriticky nemocných.(10-12) Matematické odhady glomerulární filtrace (Cockcroft-Gault, MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) nebyly odvozeny od populace pacientů v intenzívní péči a jejich užití pro stanovení ARC je limitováno.(13) Plazmatická koncentrace kreatininu není k identifikaci pacientů s ARC dostatečně senzitivní, proto preferovanou metodou pro klinické užití zůstává klasické stanovení kreatininové clearance za určitý časový úsek. Proti standardním 24 hodinám je pro měření aktuální kreatininové clearance přesnější dvouhodinový interval. Stanovení aktuální kreatininové clearance není pro iniciální dávkování antibiotické léčby vždy použitelné, nicméně mělo by být u určitých skupin pacientů v sepsi zváženo, neboť údajů o nedostatečném dávkování antibiotik vylučovaných převážně ledvinami u kriticky nemocných s ARC přibývá.(14) Dalším typickým faktorem ovlivňujícím farmakokinetiku antibiotik v sepsi a septickém šoku je hypalbuminémie. Zvyšuje sice podíl volné frakce antibiotika, která je pro jeho účinek rozhodující, ale zvýšením průniku nevázané látky do tkání zvětšuje jeho distribuční objem a umožňuje i rychlejší eliminaci. Důsledkem může být subterapeutická koncentrace antibiotika na konci dávkovacího intervalu.

ANTIBIOTIKA ZÁVISLÁ NA ČASE

Tato kategorie zahrnuje antibiotika s účinkem závislým na době, po kterou koncentrace volné frakce látky převyšuje minimální inhibiční koncentraci (MIC) patogenu (T > MIC). Z hlavních tříd antibiotik patří do této skupiny betalaktamy (peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy, monobaktámy) a linkosamidy (klindamycin a linkomycin).
Pro pacienty v intenzívní péči jsou nejdůležitější skupinou především širokospektré betalaktamy. Předchozí studie prokázaly, že maximálního antibakteriálního účinku a minimálního rizika vzniku rezistence, zejména u gramnegativních infekcí, je dosaženo, pokud je po celou dobu dávkovacího intervalu volná frakce antibiotika 4-6krát vyšší než MIC patogenu.(15, 16) Agresivní dávkování betalaktamů při narůstající MIC patogenů u infekcí v intenzívní péči je proto základní podmínkou úspěšné léčby. Navíc hydrofilní povaha těchto antibiotik predisponuje nejen k nárůstu distribučního objemu, ale i ke zvýšené eliminaci, zejména u nemocných s ARC.
Pro zachování dostatečně vysoké koncentrace po celou dobu dávkovacího intervalu (T > MIC) je u pacientů v intenzívní péči preferována kontinuální, nebo prodloužená aplikace betalaktamů.(17) Nedávné prospektivní multicentrické studie hodnotící úspěšnost léčby při kontinuálním a intermitentním podání betalaktamových antibiotik však přinesly kontroverzní výsledky. BLISS studie prokázala při kontinuálním podání betalaktamů u septických nemocných nevyžadujících náhradu renálních funkcí lepší klinické výsledky (56 % vs. 34 %, p = 0,011) než aplikace intermitentní.(18) Naproti tomu BLING II studie žádný rozdíl v klinické úspěšnosti mezi oběma způsoby aplikace neprokázala (52,4 % vs. 49,5 %, p = 0,56).(19) Diskrepance ve výsledcích obou studií může být částečně vysvětlena odlišnými epidemiologickými podmínkami a rozdílným výběrem pacientů. V BLING II studii byla prevalence MDR patogenů podstatně nižší, proto je pravděpodobné, že adekvátních PK/ PD cílů bylo dosaženo i při intermitentním podání. Navíc do studie BLING II byli zařazeni i pacienti s náhradou renálních funkcí, u nichž se příznivější farmakokinetické parametry spojené s kontinuální aplikací nemohly uplatnit. Definitivní posouzení vlivu kontinuální nebo intermitentní aplikace betalaktamů na léčebné výsledky včetně mortality může přinést připravovaná multicentrická randomizovaná studie plánující zařadit 4200 pacientů (BLISS III).
Lze předpokládat, že dalším významným aspektem optimalizace léčby betalaktamy u infekcí vyvolaných multirezistentními patogeny u pacientů s ARC bude v horizontu několika let možnost monitorace jejich plazmatických koncentrací.
Linkosamidy patří rovněž do skupiny antibiotik s účinkem závislým na T > MIC. Jsou více lipofilní než betalaktamy, proto přesuny tekutin u kriticky nemocných jejich distribuční objem ovlivňují méně. Nicméně vzhledem k poměrně velké vazbě na proteiny (80-90 %) jsou ovlivněny jaterní i ledvinovou clearance a k závažným změnám jejich farmakokinetiky může dojít jak při hypalbuminémii, tak i u pacientů s ARC.

ANTIBIOTIKA ZÁVISLÁ NA KONCENTRACI

Pro optimální účinek aminoglykosidů a metronidazolu, které do této skupiny patří, je rozhodující dosažení co nejvyššího poměru vrcholové plazmatické koncentrace k MIC patogenu (pro aminoglykosidy Cmax/MIC ⇒ 8-10). Zvětšení distribučního objemu, pozitivní tekutinová bilance a ARC u kriticky nemocných jsou při konvenčním dávkování aminoglykosidů spojeny s nedostatečnými plasmatickými koncentracemi.(20- 22) Naopak v dalším průběhu onemocnění s rozvojem orgánové dysfunkce je nutno pamatovat na riziko toxického účinku vysokých koncentrací aminoglykosidů. Optimalizace antibiotické léčby může být dosaženo jen při monitorování vrcholových a průběžných hladin v séru a individuální úpravou dávky antibiotika.

ANTIBIOTIKA ZÁVISLÁ NA ČASE A KONCENTRACI

Optimální antibakteriální účinek glykopeptidů, oxazolidinů, fluorochinolonů, polymyxinů, daptomycinu, azitromycinu a tigecyklinu je definován poměrem plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v průběhu 24hodinového intervalu a MIC patogenu (AUC24/MIC).
Farmakodynamickým cílem pro optimální účinnost vankomycinu je hodnota AUC24/MIC ⇒ 400, dostatečná pro většinu grampozitivních patogenů. Dosažení tohoto cíle u kriticky nemocných však nebývá standardem. Pacienti s normálními renálními funkcemi vyžadují podání 3-4 g vankomycinu za 24 hodin, u nemocných s ARC je nutno dávku vankomycinu ještě navýšit.(23) Pro rychlejší dosažení požadované koncentrace vankomycinu je preferováno kontinuální podávání, doporučení však vychází pouze z dat retrospektivních studií. Monitorace plazmatických koncentrací vankomycinu je pro individuální úpravu dávkování u kriticky nemocných nezbytná. Při intermitentním podání je doporučeno udržovat průběžnou koncentraci vankomycinu 15-20 mg/l, při kontinuální aplikaci 20-25 mg/l. Antimikrobiální účinek chinolonů závisí především na vrcholové koncentraci v séru (Cmax/MIC), ale i na době, po kterou je hladina antibiotika v séru vyšší než MIC (T > MIC). Chinolony patří mezi lipofilní antibiotika, proto není jejich dávkování redistribucí tekutin u kriticky nemocných příliš ovlivněno. Optimální léčebné výsledky pro gramnegativní patogeny při léčbě ciprofloxacinem byly demonstrovány při AUC24/MIC > 125 a Cmax/MIC > 8-10. Běžně užívaná iniciální dávka 400 mg i. v. ciprofloxacinu však nemusí být pro dosažení těchto parametrů dostatečná.(24) Navržené iniciální dávkování ciprofloxacinu při léčbě sepse, 800 mg po osmi hodinách prvních 24 hodin, nebylo zatím validováno. Standardní udržovací dávkovací režim, 400 mg po osmi hodinách nebo 600 mg po 12 hodinách, je ve většině případů dostatečný.
Daptomycin je z farmakodynamického hlediska podobný chinolonům. Molekula daptomycinu je však hydrofilní s vysokou vazbou na bílkoviny (93 %), proto je jeho distribuce významně ovlivněna změnami distribučního prostoru a hypalbuminémií. Konvenční dávka daptomycinu, 6 mg/kg/24 hodin, se při léčbě infekce vyvolané meticilin-rezistentním zlatým stafylokokem (MRSA) u kriticky nemocných ukázala jako nedostatečná. Odpovídajících parametrů bylo dosaženo až při dávkování 8-10 mg/kg/24 hodin.(25) První z oxazolidinových antibiotik, linezolid, je účinný při léčbě grampozitivních infekcí a výborně proniká do tkání. Oba užívané parametry (AUC24/MIC 80-120, Cmin 2-10 mg /l) spolehlivě definují jeho aktivitu. Standardní dávkování 600 mg po 12 hodinách je dostatečné u běžné populace, ale přibývá zpráv o subterapeutických koncentracích linezolidu a selhání léčby při užití tohoto dávkovacího režimu u kriticky nemocných.(26-28) Aplikace sytící dávky 300 mg linezolidu následovaná kontinuální infúzí 900 mg první den léčby byla u kriticky nemocných ve srovnání se standardním dávkováním spojena s větší pravděpodobností dosažení adekvátních farmakokinetických parametrů.(29) Autoři této studie doporučují u obtížně léčitelných plicních infekcí kontinuální podání linezolidu, je-li splněna alespoň jedna z následujících podmínek: · septický šok s masivní objemovou resuscitací, · vysoký srdeční výdej, · měřená kreatininová clearance > 160 ml/min, · imunokompromitovaný pacient, · body mass index > 25 kg/m2, · Staphylococcus aureus s MIC linezolidu > 2 mg/l.
Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům linezolidu (poruchy krvetvorby, pseudomembranózní kolitida, serotoninový syndrom) vystupuje do popředí nutnost monitorování jeho plazmatické koncentrace. Protože je vztah mezi AUC24/ MIC a Cmin linezolidu velmi dobře definován a je lineární, může být v budoucnosti stanovení Cmin potenciálně využito pro úpravu dávkování.(26, 30) Polymyxin E nebo kolistin jsou u kriticky nemocných opět běžně předepisovaná antibiotika. Návrat k jejich užití souvisí s nárůstem rezistence gramnegativních patogenů a nedostatečným portfoliem antibiotik nových. Účinnost kolistinu nejlépe koreluje s parametrem AUC24/MIC, nicméně optimální farmakokinetické a farmakodynamické (PK/PD) cíle pro kriticky nemocné ještě nebyly definitivně stanoveny. Optimalizace dávkování kolistinu je nesnadným úkolem pro výraznou interindividuální variabilitu při konverzi kolistin-metansulfonátu (CMS) na kolistin.(31) Konverze CMS na účinný kolistin a dosažení účinných léčebných hladin může trvat i několik hodin. Navíc při normální funkci ledvin je CMS před konverzí na kolistin, rychle vylučován tubulární sekrecí. Vzhledem k těmto skutečnostem je nutno k monoterapii kolistinem přistupovat opatrně a vždy zvážit jeho aplikaci v kombinaci s dalším antibiotikem, např. s karbapenemem.(32) Doporučená sytící dávka kolistinu je 9 mil. j., udržovací dávky (4,5 mil. j. po 12 hodinách nebo 3 mil. j. po 8 hodinách) je nutno upravit podle stavu renálních funkcí.(31, 33) Vyšší dávkování tigecyklinu (200 mg sytící dávka, udržovací dávka 100 mg po 12 hodinách), často v kombinaci s dalšími antibiotiky, je doporučeno u kriticky nemocných s těžkými infekcemi vyvolanými rezistentními gram-negativními patogeny (Acinetobacter baumannii).(34)

DÁVKOVÁNÍ ANTIBIOTIK PŘI SYNDROMU MULTIORGÁNOVÉ DYSFUNKCE (MODS)

Termín MODS je užíván pro zhoršení funkce dvou nebo více orgánových systémů. Po iniciální fázi těžké sepse vede celá řada faktorů, včetně hypoperfúze, k rozvoji orgánové dysfunkce s výrazným ovlivněním farmakokinetiky hydrofilních i lipofilních antibiotik.(35) Při kolísajících hemodynamických poměrech a orgánových funkcích je velice obtížné balancovat mezi dostatečnou dávkou antibiotika a rizikem jeho předávkování. Ve fázi postupného rozvoje MODS je dávkování antibiotik vždy spojeno s určitým stupněm nejistoty.

JATERNÍ DYSFUNKCE

Některá lipofilní antibiotika a/nebo antibiotika s vysokou vazbou na albumin jsou metabolizována v játrech s následnou snadnější eliminací jejich metabolitů. Při jaterní dysfunkci může být metabolismus antibiotik postižen poklesem jaterní perfúze, sníženou funkcí hepatocytů nebo omezením produkce žluči. Při velmi těžké dysfunkci jater je riziko akumulace antibiotika a potenciálně toxických účinků neopomenutelné. Jedním z antibiotik vyžadujícím redukci dávky při jaterní dysfunkci je tigecyklin. Jde o lipofilní látku s vysokou vazbou na proteiny (71-89 %), vylučovanou žlučí do stolice. Při jaterní dysfunkci může být poločas eliminace tigecyklinu prodloužen až o 50 %,(36) proto je při závažném jaterním postižení po podání běžné sytící dávky doporučena redukce udržovací dávky na polovinu.(37)

DYSFUNKCE LEDVIN

Renální dysfunkce postihuje jak eliminaci hydrofilních antibiotik, tak i ledvinami vylučovaných metabolitů antibiotik lipofilních. Funkce ledvin by měla být kontinuálně a pozorně monitorována, aby bylo možno dávkování antibiotika promptně upravit a riziko potenciální toxicity minimalizovat.
Způsob redukce dávkování závisí na PK/PD indexu daného antibiotika. U antibiotik závislých na čase je pro zachování T > MIC vhodnější snížení dávky než prodloužení dávkovacího intervalu. Naopak u antibiotik závislých na koncentraci je vhodnější pro zachování poměru Cmax/MIC ponechat dávku stejnou a prodloužit dávkovací interval. Pro antibiotika závislá na čase i koncentraci je rozhodující, jaká složka PK/PD indexu převažuje. Např. u chinolonů je pro účinnost antibiotika dominantní závislost na dosažené koncentraci více než závislost na čase, proto spíše než redukce dávky je vhodnější prodloužení dávkovacího intervalu.

DÁVKOVÁNÍ ANTIBIOTIK PŘI UŽITÍ KONTINUÁLNÍCH OČIŠŤOVACÍCH METOD (CRRT -CONTINUOUS RENAL REPLACEMENT THERAPY)

Selhání ledvin postihuje 20-50 % nemocných v intenzívní péči(38) a náhrada jejich funkce různými způsoby (kontinuální, intermitentní a hybridní formy) patří v intenzívní péči k rutinním léčebným postupům. Kontinuální očišťovací metody (CRRT) zahrnují celou řadu modalit (CVVH – continuous venovenous hemofiltration, CVVHD – continuous venovenous hemodialysis, CVVHDF – continuous venovenous hemodiafiltration), z nichž žádná není z hlediska medicíny založené na důkazech jednoznačně preferována. Přestože jsou všechny uvedené modality CRRT při odstraňování hydrofilních antibiotik obdobně efektivní, významná heterogenita při užití CRRT (variabilita průtoku krve a dialyzátu, typ dialyzační membrány a její povrch, přetrvávající endogenní clearance) nedovoluje jednoduché doporučení dávkovacího režimu.(39, 40) Standardní dávkování glykopeptidů při různých typech CRRT je problematické. Clearance vankomycinu při CRRT je variabilní a může dosahovat až 50 %.(41) K dosažení cílové průběžné koncentrace (Cmin) 15-20 mg/l je při CRRT doporučována udržovací dávka vankomycinu 500-750 mg každých 12 hodin. (41) K rychlejšímu dosažení Cmin při CRRT je i podle našich zkušeností vhodnější podání sytící dávky vankomycinu 35 mg/ kg, následované kontinuální infúzí 15 mg/kg/24 hodin.(42) Pro úpravu dávkování je nezbytné monitorování sérových hladin. Práce věnované dávkování aminoglykosidů při CRRT prokázaly, že není nutno velikost dávky významně modifikovat.(43, 44) Při dávkovacím režimu 1krát za 24 hodin mohou však koncentrace aminoglykosidů (Cmin) na konci 24hodinového intervalu dosahovat nefrotoxických hodnot,(43) proto je doporučeno prodloužit dávkovací interval na 36 hodin. Při monitorování plazmatických koncentrací pak délku dávkovacího intervalu náležitě upravit. Vzhledem k variabilitě PK/PD cílů a závislosti na typu CRRT je optimalizace dávkování betalaktamů při CRRT obtížná. V poslední době přibývá zpráv podporujících strategii vyššího dávkování betalaktamů při CRRT než při intermitentní hemodialýze.(45) Při CRRT je v prvních 48 hodinách doporučováno stejné dávkování betalaktamů jako u nemocných bez renální insuficience.(46) Nedávná randomizovaná studie hodnotící intermitentní versus kontinuální podání meropenemu u pacientů s CRRT prokázala při kontinuálním podání meropenemu rychlejší dosažení PK/PD cílů a vyšší pravděpodobnost léčebného úspěchu u patogenů s vyššími MIC.(47) Standardní dávkování linezolidu (600 mg po 12 hodinách) nemusí být při CRRT dostatečné a plazmatické koncentrace linezolidu mohou klesat k neúčinným hodnotám,(48) proto někteří autoři doporučují při CRRT kontinuální aplikaci a navýšení dávky linezolidu na 600 mg po osmi hodinách, nejlépe při kontinuálním podání.(49)

DÁVKOVÁNÍ ANTIBIOTIK PŘI MIMOTĚLNÍ MEMBRÁNOVÉ OXYGENACI (ECMO)

ECMO je u nemocných s kardiorespiračním selháním stále častěji užívanou léčebnou metodou. Při respiračním selhání s funkčním oběhem je indikováno venovenózní ECMO (krev z centrálního řečiště je po oxygenaci navracena zpět do centrálního žilního systému), při kombinovaném srdečním a respiračním selhání je užíváno venoarteriální ECMO (krev z centrálního žilního řečiště je navracena do arteriálního systému, nejčastěji do descendentní aorty). Obě formy ECMO vyžadují průchod krve mimotělním okruhem, oxygenátorem a výměníkem tepla. Z hlediska farmakokinetiky je nutno počítat se zvětšením distribučního objemu a s potenciální degradací a/nebo adsorpcí léků na oxygenační membráně a v mimotělním okruhu.(50, 51) Výsledky dosud provedených studií hodnotících vliv ECMO na farmakokinetický profil jednotlivých skupin antibiotik jsou nekonzistentní. Alteraci farmakokinetického profilu při sekvestraci lipofilních antibiotik v okruhu ECMO s nutností aplikace vyšších dávek demonstrovala studie hodnotící léčebné koncentrace vorikonazolu,(52) jiná studie však významné ztráty lipofilních antibiotik (linezolidu a ciprofloxacinu) při ECMO neprokázala.(53) Stejně rozdílné jsou i výsledky studií zkoumající ztráty hydrofilních antibiotik. Experimentální práce sice prokázaly při ECMO nižší koncentrace antibiotik s vysokou vazbou na proteiny i meropenemu,(50, 51) nedávné klinické studie však tento nález nepotvrdily.(54, 55) Relativně častá kombinace ECMO s CRRT metodami však vyšší dávkování antibiotik může vyžadovat.(56) Při velkém počtu proměnných ovlivňujících farmakokinetiku antibiotik při ECMO, CRRT nebo kombinaci obou, je v budoucnosti zřejmě optimálním řešením individuální dávkování betalaktamů na podkladě monitorování plazmatických koncentrací.

ZÁVĚR

Optimalizace antibiotické léčby kriticky nemocných je komplexním procesem vyžadujícím hodnocení množství proměnných, včetně rozdílných léčebných modalit ovlivňujících úspěšnost léčby. Rozhodující pro správnou volbu jakékoliv strategie dávkování je znalost PK/PD profilu daného antibiotika. Stejně jako je pro úspěch léčby sepse nebo septického šoku důležité včasné podání antibiotika, je pro optimální aplikaci této život zachraňující léčby nezbytné porozumět iniciálním patofyziologickým procesům a jejich vlivům na farmakokinetiku. V dalším průběhu je zásadní postihnout dynamicky se měnící orgánové funkce často směřující k rozvoji MODS a neprodleně dávkování antibiotik upravit. Dalšími faktory s potenciálem ovlivnit koncentraci antibiotik, jsou léčebné intervence jako CRTT nebo ECMO. Při vědomí komplexnosti problematiky dávkování antibiotik u kriticky nemocných bychom pro dosažení náležitých léčebných koncentrací měli využít monitorace plazmatických hladin, kdykoliv je to možné.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. FAGON, JY., CHASTRE, J., VUAGNAT, A., et al. Nosocomial pneumonia and mortality among patients in intensive care units. JAMA, 1996, 275, p. 866-869.
2. PEA, F., VIALE, P., FURLANUT, M., et al. Antimicrobial therapy in critically ill patients: a review of pathophysiological conditions responsible for altered disposition and pharmacokinetic variability. Clin Pharmacokinet, 2005, 44, p. 1009-1034. 3. HANBERGER, H., ANTONELLI, M., HOLMBOM, M., et al. Infections, antibiotic treatment and mortality in patients admitted to ICUs in countries considered to have high levels of antibiotic resistance compared to those with low levels. BMC Infect Dis, 2014, 14, p. 513.
4. KUMAR, A., ZARYCHANSKI, R., LIGHT, B., et al. Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis. Crit Care Med, 2010, 38, p. 1773-1785.
5. SINGER, M., DEUTSCHMAN, CS., SEYMOUR, CW., et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA, 2016, 315, p. 801-810.
6. ROBERTS, JA., ABDUL-AZIZ, MH., LIPMAN, J., et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. The Lancet. Infectious diseases, 2014, 14, p. 498-509.
7. VARGHESE, JM., ROBERTS, JA., LIPMAN, J., et al. Antimicrobial pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the critically ill with severe sepsis and septic shock. Crit Care Clin, 2011, 27, p. 19-34.
8. GOUS, A., LIPMAN, J., SCRIBANTE, J., et al. Fluid shifts have no influence on ciprofloxacin pharmacokinetics in intensive care patients with intra-abdominal sepsis. Int J Antimicrob Agents, 2005, 26, p. 50-55.
9. UDY, AA., ROBERTS, JA., LIPMAN, J., et al. Implications of augmented renal clearance in critically ill patients. Nature reviews. Nephrology, 2011, 7, p. 539-543. 10. UDY, AA., ROBERTS, JA., SHORR, AF., et al. Augmented renal clearance in septic and traumatized patients with normal plasma creatinine concentrations: identifying at-risk patients. Crit Care, 2013, 17, p. R35.
11. BAPTISTA, JP., SOUSA, E., MARTINS, PJ., et al. Augmented renal clearance in septic patients and implications for vancomycin optimisation. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39, p. 420-423.
12. CLAUS, BO., HOSTE, EA., COLPAERT, K., et al. Augmented renal clearance is a common finding with worse clinical outcome in critically ill patients receiving antimicrobial therapy. J Crit Care, 2013, 28, p. 695-700.
13. MARTIN, J. H., FAY, M. F., UDY, A., et al. Pitfalls of using estimations of glomerular filtration rate in an intensive care population. Intern Med J, 2011, 41, (7) p. 537-543. 14. UDY, AA., VARGHESE, JM., ALTUKRONI, M., et al. Subtherapeutic initial -lactam concentrations in select critically ill patients: association between augmented renal clearance and low trough drug concentrations. Chest, 2012, 142, p. 30-39. 15. LI, C., DU, X., KUTI, JL., et al. Clinical pharmacodynamics of meropenem in patients with lower respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother, 2007, 51, p. 1725-1730.
16. TAM, VH., SCHILLING, AN., NESHAT, S., et al. Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49, p. 4920-4927.
17. ROBERTS, JA., WEBB, S., PATERSON, D., et al. A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics. Crit Care Med, 2009, 37, p. 2071-2078.
18. ABDUL-AZIZ, MH., SULAIMAN, H., MAT-NOR, MB., et al. Beta-Lactam Infusion in Severe Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-labelled randomised controlled trial of continuous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe sepsis. Intensive Care Med, 2016, Jan 11. [Epub ahead of print. 19. DULHUNTY, JM., ROBERTS, JA., DAVIS, JS., et al. A Multicenter Randomized Trial of Continuous versus Intermittent -Lactam Infusion in Severe Sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192, p. 1298-1305.
20. DE MONTMOLLIN, E., BOUADMA, L., GAULT, N., et al. Predictors of insufficient amikacin peak concentration in critically ill patients receiving a 25 mg/kg total body weight regimen. Intensive Care Med, 2014, 40, p. 998-1005.
21. UDY, AA., ROBERTS, JA., BOOTS, RJ., et al. Augmented renal clearance: implications for antibacterial dosing in the critically ill. Clin Pharmacokinet, 2010, 49, p. 1-16. 22. REA, R. S., CAPITANO, B., BIES, R. et al. Suboptimal aminoglycoside dosing in critically ill patients. Ther Drug Monit, 2008, 30, p. 674-681.
23. DEL MAR FERNÁNDEZ DE GATTA GARCIA, M., REVILLA, N., CALVO, MV., et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of vancomycin in ICU patients. Intensive Care Med, 2007, 33, p. 279-285.
24. SZALEK, E., TOMCZAK, H., KAMIŇSKA, A., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ciprofloxacin in critically ill patients after the first intravenous administration of 400 mg. Adv Med Sci, 2012, 57, p. 217-223.
25. FALCONE, M., RUSSO, A., VENDITTI, M., et al. Considerations for higher doses of daptomycin in critically ill patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis, 2013, 57, p. 1568-1576.
26. ZOLLER, M., MAIER, B., HORNUSS, C. et al. Variability of linezolid concentrations after standard dosing in critically ill patients: a prospective observational study. Crit Care, 2014, 18, p. R148.
27. MORATA, L., CUESTA, M., ROJAS, JF., et al. Risk factors for a low linezolid trough plasma concentration in acute infections. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57, p. 1913-1917.
28. SWOBODA, S., OBER, M. C., LICHTENSTERN, C., et al. Pharmacokinetics of linezolid in septic patients with and without extended dialysis. Eur J Clin Pharmacol, 2010, 66, p. 291-298.
29. MIMOZ, O., MONTRAVERS, P., PAIVA, JA., et al. Continuous administration of linezolid in pneumonia: what is the level of proof? (1). Intensive Care Med, 2015, 41, p. 157-159.
30. PEA, F., FURLANUT, M., COJUTTI, P. et al. Therapeutic drug monitoring of linezolid: a retrospective monocentric analysis. Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54, p. 4605-4610.
31. GARONZIK, SM., LI, J., THAMLIKITKUL, V., et al. Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55, p. 3284-3294.
32. NATION, RL., LI, J. Colistin in the 21st century. Curr Opin Infect Dis, 2009, 22, p. 535-543.
33. PLACHOURAS, D., KARVANEN, M., FRIBERG, L. E. et al. Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53, p. 3430-3436.
34. GARNACHO-MONTERO, J., DIMOPOULOS, G., POULAKOU, G., et al. Task force on management and prevention of Acinetobacter baumannii infections in the ICU. Intensive Care Med, 2015, 41, p. 2057-2075.
35. VERBEECK, RK., MUSUAMBA, FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. Eur J Clin Pharmacol, 2009, 65, p. 757-773.
36. MACGOWAN, AP. Tigecycline pharmacokinetic/pharmacodynamic update. J Antimicrob Chemother, 2008, 62 Suppl 1, p. i11-i16.
37. Pfizer Pharmaceuticals. Tygacil (tigecycline) for injection: product information. 38. CASE, J., KHAN, S., KHALID, R., et al. Epidemiology of acute kidney injury in the intensive care unit. Critical care research and practice, 2013, 2013, p. 479730. 39. JAMAL, JA., ECONOMOU, CJP., LIPMAN, J., et al. Improving antibiotic dosing in special situations in the ICU: burns, renal replacement therapy and extracorporeal membrane oxygenation. Curr Opin Crit Care, 2012, 18, p. 460-471.
40. CHOI, G., GOMERSALL, CD., TIAN, Q., et al. Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy. Crit Care Med, 2009, 37, p. 2268-2282. 41. CHAIJAMORN, W., JITSURONG, A., WIWATTANAWONGSA, K., et al.

Vancomycin clearance during continuous venovenous haemofiltration in critically ill patients. Int J Antimicrob Agents, 2011, 38, p. 152-156.
42. BEUMIER, M., ROBERTS, JA., KABTOURI, H., et al. A new regimen for continuous infusion of vancomycin during continuous renal replacement therapy. J Antimicrob Chemother, 2013, 68, p. 2859-2865.
43. TACCONE, FS., DE BACKER, D., LATERRE, PF., et al. Pharmacokinetics of a loading dose of amikacin in septic patients undergoing continuous renal replacement therapy. Int J Antimicrob Agents, 2011, 37, p. 531-535.
44. AKERS, KS., COTA, JM., FREI, CR., et al. Once-daily amikacin dosing in burn patients treated with continuous venovenous hemofiltration. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55, p. 4639-4642.
45. PEA, F., VIALE, P., PAVAN, F., et al. Pharmacokinetic considerations for antimicrobial therapy in patients receiving renal replacement therapy. Clin Pharmacokinet, 2007, 46, p. 997-1038.
46. SEYLER, L., COTTON, F., TACCONE, FS. et al. Recommended Beta-lactam regimens are inadequate in septic patients treated with continuous renal replacement therapy. Crit Care, 2011, 15, p. R137.
47. JAMAL, JA., MAT-NOR, MB., MOHAMAD-NOR, FS., et al. Pharmacokinetics of meropenem in critically ill patients receiving continuous venovenous haemofiltration: a randomised controlled trial of continuous infusion versus intermittent bolus administration. Int J Antimicrob Agents, 2015, 45, p. 41-45.
48. ROGER, C., MULLER, L., WALLIS, SC., et al. Population pharmacokinetics of linezolid in critically ill patients on renal replacement therapy: comparison of equal doses in continuous venovenous haemofiltration and continuous venovenous haemodiafiltration. J Antimicrob Chemother, 2016, 71, p. 464-470.
49. LOPEZ-GARCIA, B., LUQUE, S., ROBERTS, JA., et al. Pharmacokinetics and preliminary safety of high dose linezolid for the treatment of Gram-positive bacterial infections. J Infect, 2015, 71, p. 604-607.
50. SHEKAR, K., ROBERTS, JA., MCDONALD, CI., et al. Sequestration of drugs in the circuit may lead to therapeutic failure during extracorporeal membrane oxygenation. Crit Care, 2012, 16, p. R194.
51. MEHTA, NM., HALWICK, DR., DODSON, BL., et al. Potential drug sequestration during extracorporeal membrane oxygenation: results from an ex vivo experiment. Intensive Care Med, 2007, 33, p. 1018-1024.
52. SPRIET, I., ANNAERT, P., MEERSSEMAN, P., et al. Pharmacokinetics of caspofungin and voriconazole in critically ill patients during extracorporeal membrane oxygenation. J Antimicrob Chemother, 2009, 63, p. 767-770.
53. SHEKAR, K., ROBERTS, JA., MCDONALD, CI., et al. Protein-bound drugs are prone to sequestration in the extracorporeal membrane oxygenation circuit: results from an ex vivo study. Crit Care, 2015, 19, p. 164.
54. SHEKAR, K., FRASER, JF., TACCONE, FS., et al. The combined effects of extracorporeal membrane oxygenation and renal replacement therapy on meropenem pharmacokinetics: a matched cohort study. Critical Care, 2014, 18, p. 219-219. 55. DONADELLO, K., ANTONUCCI, E., CRISTALLINI, S., et al. Beta-Lactam pharmacokinetics during extracorporeal membrane oxygenation therapy: A case-control study. Int J Antimicrob Agents, 2015, 45, p. 278-282.
56. SHEKAR, K., ROBERTS, JA., GHASSABIAN, S., et al. Altered antibiotic pharmacokinetics during extracorporeal membrane oxygenation: cause for concern? J Antimicrob Chemother, 2013, 68, p. 726-727.

SUMMARY Chytra, I. Current issues of antibiotic therapy in intensive care The judicious use of existing antibiotics is vital for preservation their activity against infections. In the time of multidrug resistant pathogens is this approach especially important in the clinical fields characterized by high antibiotic use, such as the intensive care. Optimization of antibiotic therapy in critically ill patients requires not only good knowledge of pathophysiological changes in severe infections, sepsis or septic shock, but also basic understanding of pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) characteristics of applied antibiotics. Extreme changes of organ functions from hyperdynamic states to the development of multiple organ dysfunction syndrome (MODS), require permanent vigilance in indication, examination and in adjustment of antibiotic dosing regimen in the critically ill. Invasive therapy procedures such as continuous renal replacement therapy (CRRT) and extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) are more frequently used in critically ill patients and can have an impact upon antibiotic exposure. In this setting we put the emphasis on the use therapeutic drug monitoring and individual adjustment of dosing regimen.

KEY WORDS critically ill patient * sepsis * antibiotic therapy * pharmacokinetics

O autorovi| Doc. MUDr. Ivan Chytra, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Plzni, Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny e-mail: chytra@fnplzen.cz

Ohodnoťte tento článek!