Akútna myeloidná leukémia

Akútna myeloidná leukémia je klonálne malígne ochorenie postihujúce prevažne starších pacientov. Prežitie závisí na mnohých faktoroch, predovšetkým na veku pacienta a biologickej charakteristike ochorenia danej predovšetkým cytogenetickými a molekulárne genetickými nálezmi.

Summary

Tošková, M., Ráčil, Z. Acute myeloid leukemia

Acute myeloid leukemia is a clonal malignant disease affecting mainly elderly patients. Survival depends on many factors, mainly on the patient's age and biological characteristics of the disease given mainly by the cytogenetic and molecular genetic findings.

Definícia a klasifikácia

Akútna myeloidná leukémia (AML) je charakterizovaná klonálnou expanziou a akumuláciou nezrelých hematopoetických buniek v kostnej dreni a ich následné vyplavovanie do periférnej krvi.
Klasifikácia AML sa vyvíjala postupne od čisto morfologickej a cytochemickej charakteristiky myeloblastov z roku 1976 (tzv. FAB klasifikácia)(1) až po súčasne platnú WHO klasifikáciu,(2, 3) ktorá je používaná od roku 2001 a ktorá rozlišuje viac jednotiek a je doplnená o cytogenetické a molekulárne biologické znaky (Tab. 1).

Tab. 1 – WHO klasifikácia akútnej myeloidnej leukémie(2, 3)

Podskupina „AML s rekurentnou genetickou abnormalitou“ zahŕňa viacero samostatných jednotiek. „AML s t(8;21) (q22;q22), RUNX1/RUNX1T1“ a „AML s inv(16)(p13.1;q22) alebo s t(16;16)(p13.1;q22), CBFBeta/MYH11“ je považovaná za AML bez ohľadu na počet blastov v kostnej dreni. Boli pridané 2 provizórne jednotky, a to „AML s mutovaným NPM1“ a „AML s mutovaným CEBPA“. AML s mutáciou FLT3 nie je považovaná za samostatnú jednotku, hoci určovanie tejto mutácie je odporúčané WHO pre jej prognostický význam.

AML je zaradená do podskupiny „AML s myelodyspláziou súvisiacimi zmenami“ ak: a) v anamnéze je údaj o predchádzajúcom myelodysplastickom (MDS) alebo myelodysplastickom/myeloproliferatívnom (MDS/MPS) syndróme, b) má cytogenetické zmeny vyskytujúce sa pri MDS, c) ⇒ 50 % buniek v ⇒ 2 myeloidných líniách sú dysplastické. AML je zaradená do podskupiny „AML súvisiaca s predchádzajúcou liečbou“, ak bol pacient v minulosti liečený cytotoxickou terapiou (alkylačné látky, inhibítory topoizomerázy II, ionizujúce žiarenie a ďalšie).

Epidemiológia

Incidencia v Európe sa pohybuje 2-4 nové prípady na 100 000 obyvateľov za rok. Výskyt ochorenia narastá s vekom a vo skupine obyvateľov nad 65 rokov je incidencia 15-17/100 000 obyvateľov. Medián veku pri stanovení diagnózy je 70 rokov. AML tvorí 15-20 % leukémií u detí a až 80 % leukémii dospelých.

Patofyziológia

Predpokladá sa, že patologický proces začína malígnou transformáciou progenitorovej bunky. Dochádza k poruche maturácie, rýchlej proliferácii a strate schopnosti apoptózy. Príčina malígnej transfomácie nie je známa, sú však známe niektoré riziká spojené s vyššou incidenciou vzniku AML. Ako predisponujúce faktory sa uvádzajú ionizujúce žiarenie, chemické látky (benzén, organické rozpúšťadlá, farbivá, herbicídy a pesticídy), fajčenie, lieky (cytostatiká, hlavne alkylačné látky). Genetická predispozícia sa uvádza v spojení s rôznymi vrodenými genetickými poruchami (napr. Downov syndróm, Bloomov syndróm, Fanconiho anémia a dalšie). Množia sa dôkazy, že mutácie NPM1 a CEBPA reprezentujú primárnu genetickú léziu, ktorá poškodzuje hematopoetickú diferenciáciu. Mutácie v géne FLT3 sú nachádzané v rôznych podtypoch AML a sú považované za mutácie riadiace proliferačné výhody a/alebo zlepšenie prežitia mutovanej bunky.

Klinický obraz, diagnostika a diferenciálna diagnostika

Klinický obraz a fyzikálne vyšetrenie

Klinické príznaky sú spôsobené prevažne nedostatkom funkčných krviniek v cirkulácii. Jedná sa o prejavy anemického syndrómu (slabosť, malátnosť, únava, vyčerpanie, dušnosť, u starších ľudí sa môže manifestovať aj typickými ischemickými bolesťami na hrudi), prejavy trombocytopénie (krvácanie z nosa, z ďasien, petechie, ekchymózy, sufúzie, metrorágia, hematúria) a zvýšený počet infekcií, často s agresívnym priebehom a nereagujúce na antibiotiká (zápaly horných dýchacích ciest, tonzilitídy, stomatitídy atď). Niekedy sa pacienti sťažujú na zvýšené teploty bez dokázaného fokusu Prítomné môžu byť aj neurologické príznaky (pri infiltrácii CNS), hyperplázia gingív a kožné infiltráty. Prejavy leukostázy (dušnosť, bolesti na hrudníku, bolesti hlavy, poruchy vedomia a mentálneho stavu, priapizmus) sa vyskytujú u pacientov, ktorí majú pri stanovení diagnózy ⇒ 100krát 109/l leukocytov. Jedná sa o akútny stav v onkológii vyžadujúci intenzívnu liečbu.

Laboratórne vyšetrenie

Krvný obraz a diferenciálny rozpočet patria k základným vyšetreniam u AML. Prítomná býva leukocytóza, výnimočne dosahujúca až stovkových hodnôt, počet leukocytov však môže byť normálny alebo znížený. Diferenciálny rozpočet je patologický: zastúpenie zrelých granulocytov je znížené, chýbajú mladšie vývojové štádia granulocytov (myelocyty a metamyelocyty), tzv. „hiatus leukaemicus“. Prítomných je > 20 % myeloblastov (podľa WHO kritérií).(2, 3) V mikroskopicky hodnotenom diferenciálnom rozpočte musí byť vyšetrených minimálne 200 leukocytov. Takmer vždy je prítomná anémia a trombocytopénia. vyšetrení býva zvýšená sérová hladina kyseliny močovej a laktátdehydrogenázy. Môže sa vyskytnúť hypofosfatémia ako výsledok spotrebovania fosfátu leukemickými bunkami.

Cytológia a histológia kostnej drene Vyšetrenie kostnej drene patrí k nevyhnutným vyšetreniam u pacientov s podozrením na AML. Kostná dreň je väčšinou výrazne hypercelulárna so zmnoženou myelopoézou. Myeloblasty tvoria v rozpočte > 20 % jadrových buniek a vyšetrených musí byť minimálne 500 buniek.(4) Jadro myeloblastov býva guľaté, oválne, so zárezom či lobulované, chromatín je jemný a väčšinou je zreteľných viacero nukleolov. Cytoplazma je rôzne objemná, šedomodrá až silne bazofilná. Môžu mať prítomné azurofilné granuly alebo Auerove tyče. Zastúpenie zrelších elementov granulopoézy je znížené.

Megakaryopoéza a erytropoéza sú reziduálne. V cytochemickom farbení sa používa myeloperoxidáza (MPO), Sudánska čerň B (SBB – Sudan black B) a nešpecifická esteráza (NSE). Detekcia MPO prítomná v ⇒ 3 % blastov označuje myeloidnú diferenciáciu. SBB je obdoba MPO, ale menej špecifická. NSE ukazuje difúznu cytoplazmovú aktivitu v monoblastoch a monocytoch. Histológia kostnej drene nie je zahrnutá do súčasných diagnostických kritérií AML. Nenahraditeľná je však pri obťažnej aspirácii. Bunečnosť je vysoká (až 100 %), pôvodná krvotvorba je zotretá nádorovou infiltráciou, alebo je len ložisková a nenápadná. Blasty sú distribuované nepravidelne v rôzne veľkých zhlukoch až plošných infiltrátoch.

Imunofenotypizácia

Imunofenotypizácia používajúca 3- alebo 4farebnú prietokovú cytometriu sa používa na určenie pôvodu blastov novo diagnostikovanej leukémie.(5) Pre väčšinu markerov sa používa kritérium pozitivity > 20 % leukemických buniek exprimujúcich daný marker. Flowcytometria by sa nemala používať na určovanie počtu blastov namiesto klasického morfologického vyšetrenia. Imunofenotypizácia sa vyžaduje k potvrdeniu u diagnózy AML s minimálnou diferenciáciou, akútnej megakaryoblastickej leukémie a akútnej leukémie zmiešaného fenotypu.

Cytogenetika

Konvenčná cytogenetika je povinným vyšetrením u pacienta so suspektnou akútnou leukémiou. Chromozomálne abnormality sú detekovateľné u asi 55 % dospelých pacientov s AML.(6) Vo WHO klasifikácii(2, 3) je popísaných sedem rekurentných balancovaných translokácií a inverzií. Ďalšie cytogenetické abnormality spadajú do kategórie AML spojenej s myelodyspláziou. Patrí tam komplexný karyotyp (definovaný ako tri alebo viac chromozomálnych abnormalít), nebalancované zmeny: -7 alebo del(7q), -5 alebo del(5q), i(17q) alebo t(17q), -13 alebo del(13q), del(11q), del(12p) alebo t(12p), del(9q) a balancované zmeny: t(11;16), t(3;21), t(1;3), t(2;11), t(5;12), t(5;7), t(5;17), t(5;10) a t(3;5). K potvrdeniu normálneho karyotypu musí byť hodnotených minimálne 20 metafáz z kostnej drene. K stanoveniu abnormálneho karyotypu môže byť použitá periférna krv. Ak zlyhá cytogenetická analýza, k detekcii génových zmien môže byť použitá fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH).

Molekulárne biologické vyšetrenie

Vzorky kostnej drene a periférnej krvi by sa mali rutinne odoberať na molekulárne genetické vyšetrenie. Extrahuje sa DNA a RNA, pričom pri nedostatku materiálu by mala mať extrakcia RNA prednosť, pretože je vhodnejšia na molekulárny screening fúznych génov a mutácii asociovaných s AML. Na vyšetrovanie sa používa polymerázová reťazová reakcia (RT-PCR, real time polymerase chain reaction) a štandardy boli publikované skupinou BIOMED-1.(7) Diferenciálna diagnostika Leukocytóza s posunom doľava (leukemoidná reakcia) sa môže vyskytnúť u infekčných, zápalových a niektorých nádorových ochorení. Typické pre tieto reaktívne zmeny je hrubá toxická granulácia neutrofilov a chýbanie blastov v periférnej krvi a kostnej dreni. Flowcytometrické vyšetrenie nepreukáže klonalitu, ale len polyklonálne zmnoženie leukocytov.

U pacienta s akútnou leukémiou je najdôležitejšie v iniciálnom morfologickom vyšetrení odlíšiť AML od akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL) a myelodysplastického syndrómu, pretože terapeutické stratégie týchto ochorení sú veľmi rozdielne. Hlavne AML bez diferenciácie a s minimálnou diferenciáciou sa ťažko odlišujú od ALL iba pomoV biochemickom cou morfológie a cytochémie. V týchto prípadoch je dôležité použiť monoklonálne protilátky, ktoré nám dokážu určiť pôvod blastov (bližšie viď odstavec Imunofenotypizácia). Na odlíšenie AML od myelodysplastického a myeloproliferatívneho syndrómu nám väčšinou stačí počet blastov v kostnej dreni.
BCR/ABL1 pozitívna akútna leukémia, ktorá sa najčastejšie imunofenotypicky prezentuje ako akútna leukémia zmiešaného fenotypu, sa musí odlíšiť od blastickej fázy chronickej myeloidnej leukémie.

Prognostické faktory

Prognostické faktory môžeme rozdeliť na tie, ktoré súvisia s charakteristikou pacienta a jeho celkovým klinickým stavom, a tie, ktoré súvisia s AML. Prognostické faktory súvisiace s charakteristikou pacienta a jeho klinickým stavom Zvyšujúci sa vek je nepriaznivým prognostickým faktorom.(8) Aj pri zvážení všetkých rizikových faktorov ako sú cytogenetika, molekulárna genetika, typ AML a performance status, starší pacienti majú horšie výsledky ako mladší pacienti. Kalendárny vek však nemôže byť jediným kritériom nepoužitia potencionálne kuratívnej terapie u starších pacientov. Pozor treba dávať na dôsledné vyhodnotenie komorbidít, k čomu je možno použiť niektorý zo skórovacích systémov, a zadefinovanie pacientov, ktorí nie sú vhodní k liečbe intenzívnou chemoterapiou.

Prognostické faktory súvisiace s AML

K týmto prognostickým faktorom patrí počet leukocytov, anamnéza predchádzajúceho myelodysplastického syndrómu (MDS), predchádzajúca cytotoxická terapia a cytogenetické a molekulárne genetické zmeny v leukemických bunkách v čase diagnózy.

Cytogenetika

Karyotyp leukemických buniek je najsilnejší prognostický faktor odpovede na liečbu a prežitia.(6) Mladší pacienti sa zvyčajne kategorizujú do troch rizikových skupín: priaznivá, intermediálna a nepriaznivá (Tab. 2).(9) Komplexný karyotyp, ktorý sa vyskytuje u cca 10-12 % pacientov, je asociovaný s veľmi zlými výsledkami.(10) Je definovaný ako ⇒ 3 chromozomálne abnormality pri neprítomnosti t(8;21), inv(16) alebo t(16;16) a t(15;17). Najčastejšie zmeny v komplexnom karyotype tvoria strata 17p a/alebo TP53 mutácia, ktoré sa vyskytujú až u 2/3 prípadov, a high-level DNA amplifikácia.(11) S narastajúcim vekom pacientov s AML narastá aj počet nepriaznivých cytogenetických abnormalít.(8)

Tab. 2 – Cytogenetické a molekulárne genetické rizikové skupiny AML(9)

Molekulárna genetika

Génové mutácie a deregulovaná génová expresia nám pomáhajú rozlúštiť genetickú diverzitu u rôznych podskupín pacientov s AML, a to prevažne v heterogénnej skupine AML s normálnym karyotypom. Prognostický význam mutácii NPM1, CEBPA a FLT3 v skupine pacientov s normálnym karyotypom už bol dokázaný. Pacienti s normálnym karyotypom a FLT3-ITD (internal tandem duplication) majú horšie výsledky v porovnaní s tými bez FLT3-ITD.(12) Tiež sa ukazuje, že záleží viac na množstve mutovanej alely ako iba na jej prítomnosti.(12) Mutácia NPM1 u AML s normálnym karyotypom je asociovaná s vyšší počtom kompletných remisií (CR) a lepším celkovým prežitím (OS).(13) Približne 40 % pacientov s mutáciou NPM1 má tiež FLT3-ITD. Kategória „mutovaný NPM1 bez FLT3-ITD“ predstavuje priaznivý prognostický znak s vyššími počtami CR a lepším OS, ako to vídavame u AML s t(8;21) a inv(16).(13) Normálny karyotyp s mutáciou CEBPA je ďalšia podskupina asociovaná s priaznivejšou prognózou.(14) Ukazuje sa však, že mutácie CEBPA sú heterogénne a iba prípady s dvojitou mutáciou majú priaznivejšie výsledky.(15) U cytogeneticky priaznivých AML prítomnosť KIT mutácie predstavuje nepriaznivý dopad na výsledky.(16)

Monitorácia minimálnej zbytkovej choroby

Medzi výhody monitorácie minimálnej zbytkovej choroby (minimal residual disease – MRD) pomocou PCR a flowcytometrie patrí skoré určenie odpovede na liečbu, vedenie postremisnej terapie a skorá detekcia hroziaceho relapsu. Kinetika poklesu RUNX1-RUNX1T1 a CBFbeta-MYH11 koreluje s rizikom relapsu a reprezentuje prognostický faktor nezávislý od ostatných premenných.(17) Kvantitatívna PCR sa vyvíja aj na ďalšie fúzne gény, ako je MLLT3-MLL alebo DEK-NUP214. Najsľubnejší nový cieľ sú však mutácie NPM1 a t. č. prebieha overovanie ich klinickej prospešnosti pre monitoráciu MRD u AML.(18) Najväčšia výhoda použitia flowcytometrie v monitorácii MRD je jej možnosť využitia u všetkých pacientov.

Kritéria odpovede na liečbu

Kritéria odpovede na liečbu boli publikované v roku 2003(19) a sú široko používané klinikmi aj kooperatívnymi skupinami. Sú zhrnuté v Tab. 3.

Tab. 3 – Kritéria odpovede na liečbu(19)

Určenie odpovede na liečbu po štandardnej indukčnej liečbe (najčastejšie 3 + 7) sa má uskutočniť medzi 21. a 28. dňom od štartu terapie. Skoré určenie odpovede môže byť vyžadované v rámci niektorých štúdii a určuje sa na 14. až 17.deň od štartu liečby. Vyšetrovanie kostnej drene po ukončení terapie je odporúčané robiť každé 3 mesiace prvé dva roky, potom každých 6 mesiacov nasledujúce 2-3 roky. Relapsy sa najčastejšie vyskytujú 1-3 roky od ukončenia terapie. Vyšetrovanie krvného obrazu by malo byť každé 1-3 mesiace prvé dva roky a následne 3-6 mesiacov do piatich rokov od ukončenia liečby.

Liečba akútnej myeloidnej leukémie

Liečba mladších pacientov (18-60 rokov)

Indukčná terapia

Štandardom pre indukčnú terapiu aj naďalej zostáva režim s tromi dňami antracyklínu (buď daunorubicin 45-60 mg/ m2, alebo idarubicin 10-12 mg/m2, alebo mitoxantron 10-12 mg/m2) a siedmimi dňami cytarabinu (100-200 mg/m2 kontinuálne i. v.), tzv. režim 3 + 7. Celková remisia sa dosahuje v 60-80 %. Žiadny ďalší režim nepriniesol benefit v zmysle zlepšenia OS. Viacero kooperatívnych skupín študovalo vyššie dávky cytarabinu v porovnaní so štandardnou dávkou a nielenže sa nedokázal vyšší počet CR a zlepšenie OS, ale bola pozorovaná vyššia toxicita.(20, 21)

Pokus zvýšiť počet odpovedí pridaním inej cytotoxickej látky (etoposid, thioguanín, fludarabín a. i.) skončil neúspechom. Tiež senzitizácia leukemických buniek rastovými faktormi nie je odporúčaná v bežnej praxi, hoci aj naďalej zostáva predmetom výskumov. Jedine intenzifikácia indukčnej liečby pomocou vyššej dávky antracyklínu (daunorubicin 90 mg/m2) v porovnaní so štandardnou dávkou (45 mg/m2) priniesla vyšší počet CR (57 % vs. 70 %) a lepší OS (15 vs. 23 mesiacov) za porovnateľnej toxicity.(22)

Čas do zahájenia terapie u novo diagnostikovanej AML hrá tiež svoju úlohu. Sekeres(23) v retrospektívnej štúdii dokázal, že dochádza k zhoršeniu OS pri zahájení terapie za viac ako 5 dní od diagnózy.

Postremisná terapia

Bolo vyskúšaných viacero postremisných stratégií vrátane intenzívnej konvenčnej chemoterapie, udržovacej terapie, vysokodávkovanej chemoterapie nasledovanej autológnou alebo alogénnou transplantáciou krvotvorných buniek (HCST). Konsolidačná terapia vysoko dávkovaným cytarabinom (4 cykly HiDAC 3 g/m2 deň 1, 3, 5) v porovnaní so štandardnými dávkami cytarabinu (100 mg/m2 deň 1-5) zlepšuje celkové prežitie mladších pacientov s AML.(24)

Benefit intenzifikovanej dávky cytarabinu v konsolidácii je však rezervovaný iba pre CBF AML [AML s t(8;21) a AML s inv(16)/t(16;16)] a menej významne pre AML s normálnym karyotypom. U pacientov s ostatnými cytogenetickými abnormalitami nie je ovplyvnenie celkového prežitia vyššou dávkou cytarabinu v konsolidácii.(25) Konsolidácia HiDAC porovnávaná s inými kombinovanými chemoterapiami mala obdobný efekt a nebolo dosiahnuté zlepšenie výsledkov.

Autológna transplantácia krvotvorných buniek sa ukazuje byť alternatívnou voľbou u pacientov s priaznivým a intermediálnym cytogenetickým rizikom, ale nemôže byť doporučená u pacientov s vysokým rizikom.(26) Výsledky u týchto rizikových skupín sú rovnaké, nie však lepšie, ako po konsolidácii konvenčnou chemoterapiou. Alogénna transplantácia krvotvorných buniek v postremisnej terapii sa vyznačuje najnižšími percentami relapsov.

Benefitmi tohto prístupu sú vysoko dávkovaná chemoterapia versus leukemia (GvL) efekt, a limitáciou je vysoká peritransplantačná mortalita. Jednotlivé veľké štúdie neukázali jasný pozitívny alebo naopak negatívny vplyv alogénnej HSCT na celkové prežitie u pacientov s AML v prvej CR (CR1). Metaanalýzy klinických štúdii ukázali zlepšenie OS pri použití alo HSCT v CR1 u AML so stredným a vysokým cytogenetickým rizikom.(27) Recentné štúdie ukazujú, že prežitie pacientov s AML po alogénnej HSCT od plne zhodného príbuzného a nepríbuzného darcu je identické.

Liečba starších pacientov (60-74 rokov)

Indukčná terapia

Pre pacientov s performance statusom < 2 a bez komorbidít je štandardná indukčná terapia (antracyklín 3 dni a cytarabin na 7 dní) často prijateľnou voľbou, ktorá vedie k až 50 % dosiahnutých celkových remisií a smrť v aplázii a z neurčených príčin sa pohybuje pod 15 %. Recentná štúdia ukazuje, že intenzifikované dávky daunorubicínu (90 mg/m2 na 3 dni) u starších pacientov sú spojené s vyššími percentami kompletných remisií a lepším prežívaním za porovnateľnej toxicity.(28) Nepriaznivá cytogenetika je silný nezávislý prognostický faktor pre nedosiahnutie CR a OS. U tejto skupiny pacientov sa CR pohybuje pod 30 % a OS pod 5 %. Preto aj u pacientov v dobrom klinickom stave a bez závažných komorbidít sa odporúča zvážiť použitie len cytoredukčnej terapie.

Postremisná terapia

Početné štúdie nedokázali jednoznačný prínos intenzívnej konsolidačnej chemoterapie oproti menej intenzívnym režimom. Preto u pacientov bez nepriaznivej cytogenetiky v dobrom klinickom stave a bez závažnejších komorbidít sa odporúča použiť opakované cykly stredne dávkovanej konsolidačnej chemoterapie. Narastajú však dôkazy, že pacienti s priaznivým genetickým profilom môžu profitovať z eskalácie dávok konsolidačnej terapie. Liečba starých pacientov (⇒ 75 rokov)

Pre pacientov nad 75 rokov, s performance statusom 2-3 a orgánovými dysfunkciami je potrebné hľadať vhodný alternatívny režim k štandardnej indukcii. Je dokázané, že nízko dávkovaný cytarabin je asociovaný s dlhším prežitím ako použitie hydroxyurey. Nie je však dokázaný benefit u pacientov s nepriaznivou cytogenetikou. U pacientov bez závažného orgánového poškodenia a s priaznivou cytogenetikou je možné zvážiť režim so strednými dávkami cytarabinu.

Akútna myeloidná leukémia súvisiaca s predchádzajúcou liečbou

AML súvisiaca s predchádzajúcou terapiou (t-AML) sa vyskytuje ako komplikácia po podaní cytotoxickej a/alebo radiačnej terapie. Etiológia a špecifické faktory však zostávajú nejasné. Identifikované boli 2 hlavné skupiny: prvá, vznikajúca za 5-7 rokov po terapii alkylačnými látkami alebo radiácii a asociovaná s abnormalitami chromozómu 5q a/alebo 7q, a druhá, objavujúca sa za 2-3 roky po liečbe inhibítormi topoizomerázy II a asociovaná s translokáciou 11q23 (MLL) alebo 21q22 (RUNX1). Prežitie pacientov s t-AML je biedne v porovnaní s de novo AML. Zlé výsledky vysvetľuje viacero faktorov, ako je perzistencia primárneho malígneho ochorenia, poškodenie orgánov predchádzajúcou liečbou, poškodenie hematopoetických buniek a strómy kostnej drene, chronická imunosupresia, kolonizácia patogénnymi baktériami a plesňami.

T-AML je tiež častejšie spojená s nepriaznivou cytogenetikou a sama je nezávislý nepriaznivý prognostický faktor. V publikovanom prehľade 644 pacientov s t-AML liečených rôznymi variantami štandardnej AML terapie dosiahlo CR iba 28 % pacientov.(29) Preto pri rozhodovaní o terapii t-AML by sa mal brať do úvahy stav primárnej malignity, performance status, komplikácie predchádzajúcej terapie a leukemický karyotyp. U pacientov, ktorí majú HLA identického darcu, by sa mala zvážiť alogénna HSCT. Relabovaná AML U väčšiny pacientov, ktorí dosiahnu CR, sa leukémia vráti do 3 rokov od diagnózy. Vo všeobecnosti je prognóza relabovaných pacientov biedna a liečebné možnosti nedostatočné.

Dlhodobé prežívanie závisí od schopnosti úspešne navodiť remisiu a pravdepodobnosti konsolidovať pomocou HSCT. Pacienti so skorým relapsom (dĺžka CR1 < 6 mesiacov), nepriaznivou cytogenetikou a vyšším vekom majú veľmi zlé výsledky. Nie je definovaný štandard reindukčnej chemoterapie. Cieľom je navodiť novú remisiu (CR2) a preferovaná konsolidačná terapia je alogénna HSCT. Bez následnej alogénnej HSCT je OS nemocných s relabující AML významne horšie, zvlášť v skupine so stredným a vysokým rizikom (ktorá tvorí 90 % pac. s relabujúcou AML).(30) Darcom môže byť HLA identický súrodenec alebo zhodný nepríbuzný darca. Ak nie je k dispozícii, za druhú najlepšiu voľbu sa považuje autológna HSCT.(31) Retrospektívne štúdie ukazujú, že pacienti v CR2 po autológnej HSCT majú šancu na dlhodobé prežitie 20-50 %.(31) Výsledky sú však aplikovateľné len na selektovanú malú skupinu pacientov. Pacienti, ktorí boli pred relapsom alogénne transplantovaní, môžu dostať infúziu darcovských lymfocytov (donor lymphocyte infusion – DLI). Pacientom s neskorým relapsom ( > 1 rok po alogénnej HSCT) môže byť ponúknutá druhá transplantácia.

Management špeciálnych situácií

Hyperleukocytóza

Hyperleukocytóza je definovaná ako počet leukocytov nad 100krát 109/l a je asociovaná so zvýšenou mortalitou prevažne zavinenou krvácavými komplikáciami, tumor lysis syndrómom a infekciami. Hyperleukocytóza s leukostázou vyžaduje okamžitú liečbu. Ako iniciálnu terapiu sa odporúča použiť leukaferézu, nasleduje podávanie hydroxyurey v dávke 50-60 mg/kg/deň do poklesu leukocytov < 10-20x 109/l. Nutná je dôsledná prevencia tumor lysis syndrómu.

Postihnutie centrálneho nervového systému

Iniciálne postihnutie centrálneho nervového systému (CNS) u AML sa vyskytuje pod 5 %. Preto nie je indikácia k intratekálnej profylaxii u pacientov bez CNS symptómov. U pacientov s postihnutím CNS postihnutím sa podáva cytarabin v dávke 40-50 mg intratekálne 2-3krát týždenne až do vymiznutia blastov, nasledované ďalšími 3 zaisťovacími dávkami. Ako prevencia arachnoiditídy sa používa dexamethazon (4 mg 2krát denne p. o.) v deň aplikácie. Pri návrate CNS postihnutia sa ukazuje byť efektívna kraniospinálna rádioterapia s alebo bez intratekálnej aplikácie chemoterapie.

Myeloidný sarkóm

Myeloidný sarkóm je tumorózna masa pozostávajúca z myeloidných blastov na inom anatomickom mieste ako je kostná dreň, najčastejšie v koži, gastrointestinálnom trakte, kosti a mäkkých tkanivách. Myeloidné sarkómy sú často spojené s hyperleukocytózou, t(8;21) a CD56 pozitivitou. Pri vzniku de novo sa majú pokladať za AML a tiež sa tak majú liečiť. Rádioterapia môže zlepšiť lokálnu kontrolu tumoru.

Tehotenstvo

Leukémia u tehotných žien vedie k zvýšenému riziku potratu, zaostávaniu rastu plodu a k zvýšenej perinatálnej mortalite. Riziko teratogenity je najvyššie počas 2. až 8. týždňa od počatia a preto do úvahy pripadá terapeutické ukončenie tehotenstva. Podávanie chemoterapie v 2. a 3. trimestri tehotenstva sa považuje za bezpečné. Idarubicin je oproti ostatným antracyklínom viac lipofilný a lepšie prestupuje placentou, preto by sa v tehotenstve nemal používať.

Podporná starostlivosť

Profylaktická antiinfekčná terapia

Veľmi dôležitými súčasťami antiinfekčnej prevencie je dôsledná hygiena, predovšetkým umývanie rúk pacienta a ošetrujúceho personálu. Antibiotická profylaxia signifikantne znižuje riziko smrti a riziko s infekciou spojenej smrti, preto je odporúčaná u pacientov s AML po podaní chemoterapie a preferovaná skupina antibiotík by mali byť chinolóny. Invazívne mykotické infekcie sú hlavnou príčinou morbidity a mortality pacientov s prolongovanou neutropéniou. Aktualizované európske návody antimykotickej profylaxie u hematologických pacientov boli publikované v roku 2010.(32) V primárnej profylaxii je doporučený posakonazol, ktorý v randomizovaných štúdiách znižoval riziko vzniku invazívnej mykotickej infekcie.

Rastové faktory

Aj napriek tomu, že použitie rastových faktorov urýchľuje vzostup neutrofilov o 2-5 dní, redukuje používanie antibiotík, skracuje dĺžku teploty a počet dní hospitalizácie a nespomaľuje obnovu trombocytov a nemá škodlivý efekt na stimuláciu rastu leukemických buniek, ich všeobecné použitie u AML nie je odporúčané. V individuálnych prípadoch (napr. pri ťažkej infekcii) však ich použitie možno zvážiť.

Transfúzna podpora

Zavedenie transfúzii trombocytov výrazne znížilo mortalitu na hemorágie u pacientov s AML. Všeobecne doporučená hranica k transfúzii je pokles trombocytov pod 10-20x 109/l. V prípade ťažkej mukositídy, infekcie, febrilnej neutropénie a iných stavoch spojených s vyšším rizikom krvácania je vhodné držať počet trombocytov na vyššej úrovni. Je všeobecne uznávané, hoci evidencia chýba, udržiavať hladinu hemoglobínu nad 80 g/l.

U pacientov pred, počas alebo po alogénnej HSCT sa odporúča transfundovať prípravky so zníženým počtom leukocytov k zníženiu rizika aloimunizácie a prenosu cytomegalovírusovej infekcie. Gamma-žiarenie (najmenej 25 Gy) je jediná osvedčená metóda prevencie s transfúziou asociovanej GvHD (graf versus host disease, reakcia štepu proti hostiteľovi). Ožarované transfúzne prípravky je doporučené používať od štartu prípravného režimu do 6 mesiacov po alogénnej HSCT.

Záver

Posledné desaťročie prinieslo významný pokrok do porozumenia molekulárne genetického podkladu AML. Toto poznanie viedlo k novej kategorizácii AML, rozdeleniu do prognostických skupín, možnosti sledovania MRD, ale bohužiaľ zatiaľ len veľmi obmedzene k vývoju nových, zásadných liekov. V súčasnosti dostupné lieky dosiahli svoj limit a určitého zlepšenia výsledkov sa dá dosiahnuť pomocou „patients risk based“ prístupu.


O autorovi: MUDr. Martina Tošková, MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph. D.
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

e-mail: mtoskova@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!