Akutní hypoglykémie jako riziko terapie inzulínem

Hladina glukózy v krvi (glykémie) je velmi citlivě regulovaným parametrem, neboť větší odchylky oběma směry od fyziologického rozmezí 2,8–5,6 mmol/(Foster, DW., Rubenstein, AH., 1994) v arterializované krvi mohou pro organismus znamenat vážné ohrožení…

MUDr. Eva Tůmová, MUDr. Jitka Patočková

Univerzita Karlova, 3. lékařská fakulta v Praze, Ústav farmakologie

Klíčová slova

hypoglykémie • centrální nervový systém • glykogen • neuroglykopenie • experimentální modely

Úvod

Hladina glukózy v krvi (glykémie) je velmi citlivě regulovaným parametrem, neboť větší odchylky oběma směry od fyziologického rozmezí 2,8–5,6 mmol/
(Foster, DW., Rubenstein, AH., 1994) v arterializované krvi mohou pro organismus znamenat vážné ohrožení. Z metabolického hlediska je glukóza nejsnáze dostupným zdrojem energie a pro některé tkáně představuje prakticky zdroj jediný. Hypoglykémie, především rychle nastupující, je pro organismus nebezpečnější než hyperglykémie, protože glukóza je primárním energetickým substrátem mozku.

K lepšímu poznání dějů probíhajících při akutní hypoglykémii a jejich důsledků slouží experimentální modely akutní hypoglykémie u různých druhů laboratorních zvířat.

Význam hypoglykémie

pro tkáňový metabolismus

V centrální nervové tkáni představuje glukóza primární energetický substrát, který pokrývá 95 % energetické potřeby CNS. Zbývajících 5 % připadá na manózu, glukosamin a některé aminokyseliny, např. glutamin. Požadavek na přísun glukózy do centrálního nervového systému je přibližně 100–120 g denně. Transport glukózy v CNS probíhá převážně pomocí glukózového transportéru GLUT 1, který není závislý na inzulínu. Klesne-li hladina glukózy pod 2,8–2,4 mmol/
(Foster, DW., Rubenstein, AH., 1994 ) klesá potence glukózových transportních mechanismů, a tím samozřejmě i přísun glukózy do buněk.

Periferní tkáně řeší akutní hypoglykemickou situaci tím, že využívají jako zdroj glukózy svoje zásoby glykogenu a/nebo kryjí svoji energetickou potřebu z jiných zdrojů, jako jsou např. volné mastné kyseliny. Centrální nervový systém je v akutní hypoglykémii znevýhodněn na jedné straně svými velmi limitovanými rezervami glykogenu (0,1 % celkového množství glykogenu), a na straně druhé svojí neschopností využívat jako substrát volných mastných kyselin v jejich běžných plazmatických koncentracích. Krátkořetězcové metabolity volných mastných kyselin (acetoacetát a betahydroxybutyrát) mohou být sice v mozku efektivně oxidovány, avšak musejí být přítomny v plazmě v koncentracích odpovídajících rozvinuté ketóze. Rozvoj ketózy ovšem trvá mnoho hodin, a tudíž ketogeneze není účinným protektivním mechanismem při akutní hypoglykémii.

Zásoby glykogenu v CNS stačí uspokojit metabolické nároky mozku po dobu necelých 10 minut. Trvá-li hypoglykémie déle, dostává se centrální nervový systém do stavu neuroglykopenie. Rychle nastupující hypoglykémie, trvající déle než 10 minut, je proto životu nebezpečná, způsobuje poruchy orgánových funkcí, těžké tkáňové poškození, a je-li deficit prolongovaný, i smrt organismu. V popředí těchto změn je poškození centrálního nervového systému (neuro glykopenie).

Symptomatologie

hypoglykémie

Pro manifestaci příznaků hypoglykémie jsou rozhodující následující faktory:

1. vlastní hodnota glykémie,

2. rychlost poklesu glykémie,

3. výchozí stav organismu.

Za normálních okolností kolísá glykémie mezi 3,5 a 5,0 mmol/
. Při převaze odsunu glukózy z extracelulární tekutiny do tkání nad jejím přísunem klesá hladina glukózy v krvi. Dosáhne-li pokles určitého stupně, projevuje se nedostatek glukózy celkovými poruchami, v nichž převažuje porucha činnosti centrálního nervového systému. Jak již bylo řečeno, kromě aktuální hodnoty glykémie je důležitá i rychlost jejího poklesu. Proto je obtížné definovat jednoznačně dolní hranici normy, respektive hodnotu jednoznačně sníženou. Při chronickém snížení glykémie může organismus bez klinické symptomatologie tolerovat i hodnoty podstatně nižší, a naopak u diabetiků adaptovaných na vyšší hodnoty se mohou symptomy hypoglykémie objevit i při hladině glykémie na dolní hranici normy.

Symptomy hypoglykémie spadají do dvou hlavních kategorií:

1. příznaky neuroglykopenie (zá vra tě, bolest hlavy, zamlžené vidění, zpomalení mentální aktivity, ztráta jemných motorických dovedností, zmatenost, poruchy chování, křeče, ztráta vědomí);

2. známky aktivace adrenergního systému (pocení, tremor, tachykardie, palpitace, úzkost, hlad).

Při pomalém nástupu hypoglykémie dominují příznaky ze strany CNS, známky adrenergní aktivace nemusí být zaznamenatelné. Při rychlejším poklesu plazmatické glukózy (stejně jako při reakci na inzulín) adrenergní symptomy dominují. U pacientů s těžkou diabetickou neuropatií ovšem nemusejí být adrenergní symptomy manifestní.

Závažné příznaky dysfunkce se nemusejí objevit, dokud glykémie nedosahuje 1 mmol/l. Je tomu tak proto, že normální osoby mají dostatečné rezervy ke zvýšení průtoku krve mozkem k zajištění dodávky potřebného množství glukózy do mozku, i při jejích nízkých koncentracích v krvi. Cerebrální ateroskleróza se svými neelastickými cévami snižuje tento protektivní mechanismus a umožňuje tak manifestaci symptomů i při vyšší glykémii. U nediabetiků jsou adrenergní nebo CNS symptomy z hypoglykémie nepravděpodobné při glykémiích nad 2,8 mmol/l, což ukazuje, že fyziologická posloupnost indukovaná hypoglykémií je: asymptomatická dysfunkce CNS ř adrenergní symptomy ř zjevná dysfunkce CNS. Rozvoj symptomů u pacientů se špatně kontrolovaným diabetem začíná při vyšších glykémiích, zatímco pečlivě kontrolovaní diabetici mají nižší symptomatický práh a může u nich nastat syndrom neuvědomování si hypoglykémie (Frier, MB., Pickup, J.,1997). Někteří pacienti s inzulinomem mají rovněž nižší práh glykémie, potřebný k uvolnění protiregulačních hormonů a ke vzniku adrenergních symptomů. Byl popsán vzácný syndrom, který se projevuje příznaky CNS dysfunkce při normální glykémii, ale nízké koncentraci glukózy v likvoru, nejspíše v důsledku defektu glukózové transportní molekuly GLUT1 (Foster, DW., Rubenstein, AH., 1994).

Neuroglykopenie

a měření její hloubky


V humánní medicíně se neuroglykopenie a její hloubka posuzují pomocí EEG a evokovaných potenciálů a dále pomocí neuro psychologických testů. V experimentu na zvířeti se sledují klinické příznaky, EEG, intracelulární hladiny kalcia, hladiny volných kyslíkových radikálů, degradační produkty metabolismu polyamidů, nejnověji hladiny isoprostanů (neenzymatických metabolitů kaskády kyseliny arachidonové).

Experimentální hypoglykémie navozená

inzulínem – popis

jednotlivých stadií

a sledované parametry


V literatuře byly popsány experimentální modely akutní hypoglykémie u různých druhů laboratorních zvířat, jako např. králíků, krys, miniprasat, psů, laboratorních myší.

Jedním z experimentálních modelů, který je v podstatě nejdostupnější (cena, podmínky chovu atd.), je model experimentální hypoglykémie u laboratorních myší. U těchto experimentálních zvířat byly zkoumány symptomy hypoglykémie po podání 5, 10, 20 a 40 IU/kg i. v. humánního inzulínu.

Podle klinických příznaků byla popsána tři stadia hypoglykémie:

I. Slabost a somnolence – s nástupem za 30 minut od aplikace inzulínu

Neklid, snížená pohyblivost, slabost až paralýza zadních končetin, pocení, známky aktivace sympatiku, naježená srst, tachypnoe 90–116 dechů /min, nepravidelný dech.

II. Neuroglykopenie – s nástupem za 60 minut od aplikace inzulínu

Křeče až záškuby celého těla, objevující se v 5–10minutových intervalech.

III. Kóma a atonie – s nástupem za 80–120 minut od aplikace inzulínu

S odstupem 30 až 60 minut od prvních křečí nastává finální stadium – kóma s hlubokou atonií. Snížení tonu svalů, zpomalení dechu 30/min, narůžovělá pěna v nosních průduších (známky rozvíjejícího se plicního edému), cyanóza uší, nosu a tlapek, vymizení korneálního reflexu. Výše popsané příznaky mohou progredovat až k uhynutí zvířete.

Popis EEG změn


Na EEG s prohlubující hypoglykémií přibývá pomalých vln, zpočátku ojedinělé delta vlny a triangulární vlny s frekvencí 1–4 Hz v beta rytmu, postupně théta vlny 4–7 Hz, a dále souvislý delta rytmus o frekvenci 1–4 Hz. Při záškubech vysokovoltážní peaky v delta rytmu. Postupně dojde k vymizení veškeré korové aktivity. Na tomto EEG obraze se vedle hypoglykémie podílejí i anoxie a hyperkapnie (vzhledem k plicnímu edému).

Experimentálně, u laboratorních zvířat, se inzulínem navozená hypoglykémie používá při zkoumání patogeneze v různých oblastech, např. při studiu teratogenního vlivu hypoglykémie (Smoak, W., Sadler, TW.,1990), antikonvulzívního efektu látek zvyšujících hladinu GABA v CNS při terapii křečí vznikajících jako důsledek neuroglykopenie (Saad, SF., 1970, Urion, D., et al., 1979) nebo při studiu podílu acidózy na hypoglykemickém poškození mozku (Kristián, T., et al., 1994). Další sledované oblasti jsou např. metabolismus polyaminu v CNS v průběhu hypoglykémie (Paschen, W. et al., 1991) nebo sledování vlivu metabolických změn u diabetu typu II na účinnost centrálně účinných analgetik typu morfinu (Simon, SG., et al., 1981). V neposlední řadě se model používá při studiu vlivu hypoglykémie na mozek, ledviny, játra nebo na srdeční sval (Patočková, J., et al.,1996, Bhardwaj, SK., et al,1998, Chang, YS.,1999, de Courten-Meyers, GM., et al., 2000).

Model inzulínem navozené hypoglykémie slouží víceméně jako referenční k modelům hypoglykémie navozené jinými látkami typu PAD, tryptaminu nebo hypoglykemizujících látek přírodního charakteru (Peungiucha, P., et al., 1995, Fukunaga, T., et al., 1996). Další významnou kapitolou je studium hypoglykemizujícího účinku jako vedlejšího účinku u řady substancí, kde opět model inzulínové hypoglykémie slouží k posouzení závažnosti hypoglykémie (Moore, N., et al., 1998, Munoz, MJ., et al., 1998).

Závěr

Hypoglykémie je (nikterak vzácný!) vedlejší účinek léčby diabetických pacientů, a to jak inzulínem, tak i některými perorálními antidiabetiky (především deriváty sulfo nylurey). Epizodu těžké hypoglykémie prodělá každoročně až 30 % pacientů léčených inzulínem. Vzhledem k tomu, že opakované těžké hypoglykémie mohou postupně vést ke změnám chování a snižování intelektu až narušení integrity osobnosti, je studium těchto stavů na experimentálních modelech pro diabetologii stejně významné jako výzkum důsledků hyperglykémie.

Literatura:

BRIAN, M., FRIER, MB., PICKUP, J. Hypoglycemia in diabetes mellitus. In PICKUP, J. Textbook of diabetes, 1997.

BHARDWAJ, SK., SHARMA, ML., GULATI, G., et al. Effect of starvation and insukin-induced hypoglycemia on oxidative stress scavenger system. Mol Chem neuropathol, 1998, 34, no. 2–3, p. 157–168.

DE COURTEN-MYERS, GM., XI, G., HWANG, JH., et al. Hypoglycemic brain injury:potentiation from respiratory depression and injury aggravation from hyperglycemic treatment owershoots. J Cereb Blood Flow Metab, 2000, 20, no. 1, p. 82–92.

FOSTER, DW., RUBENSTEIN, AH. Hypoglycemia. Harrison’s Principles of internal medicine, 13th ed., p. 2000–2006.

FUKUNAGA, K., MIURA, T., FURUTA, K., KATO, A. Hypoglycemic effect of the Rhizomes of Smillax glabra in Normal and diabetic mice. Biol Pharm Bull, 1997, 20, no. 1, p. 44–46.

CHANG, YS., PARK, WS., KO, SY., et al. Effect of fasting and insulin-induced hypoglycemia on brain cell membrane function and energy metabolism during hypoxia-ischemia in newborn piglets. Brain Res, 1999, 9, no. 1–2, p. 135–142.

KOREC, R. Experimental and spontaneous Diabetes Mellitus in the Rat and Mouse. Edition center of University P. J. Šafárik, Košice, 1991, s. 51.

KRISTIAN, T.,GIDO, G., SIESJO, BK. The Influence of acidosis on hypoglycemic brain damage. J Cereb Blood Flow Metab, 1995, 15, no. 1, p. 78–87.

MOORE, N., KREFT-JAIS, C., HARAMBURU, F., et al. Reports of Hypoglycemia associated with the use of ACE inhibitors and other drugs:a case/non-case stucy in the French pharmacovigilance system database. Br J Clin Pharmacol, 1997, 44, no. 5, p. 513–518.

PATOČKOVÁ, J., KRŠIAK, M., WINDISCH, M. The influence of insulin-induced hypoglycemia on the heart muscle in mice and the possible cardioprotection. Fundamental and clinical Pharmacology, 1996, 10, no. 1.

PENGUICHA, P., TIRAWARAPAN, SS., WATANABE, H. Hypoglycemic effect of water extract of the root of Pandanus odorus. Biol Pharm Bull, 1996, 19, no. 3, p. 364–366.

SAAD, SF. The effect of isoniazid and some anticonvulsant drugs on the gama-aminobutyric acid content of mouse brain in insulin hypoglycemia. J Pharm Pharmac, 1970, 22, p. 372–374.

SIMON, GS., BORCELLECA, J., DEWEY, WL. Narcotics ad diabetes II. Streptozocin-induced diabetes selectively alters the potency of certain narcotics analgetics. Mechanism of diabetes: morphine interaction. J Pharmacol Exp Ther, 1981, 218, p. 324–329.

SMOAK, W., SADLER, TW. Embryopatic effect of short–term exposure to hypoglycemia in mouse embryos in vitro. Am J Obstet gynecol, 1990, 163, no. 2, p. 619–624.

URION, D., HENDRIK, J., VREMAN, J., WEINER, M. Effect of acetate on hypoglycemic seizures in mice. Diabetes, 1979, 28, p. 1022–1026.

e-mail: jitka.patockova@lf3.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!