Akutní lymfoblastická leukémie dospělých

MUDr. Petr Cetkovský

Hematologickoonkologické oddělení, FN Plzeň

Klíčová slova:

leukocytóza – imunologická klasifikace ALL – alogenní HSCT – autologní HSCT – specifické subtypy ALL

 

Úvod

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) zahrnuje skupinu biologicky rozdílně se chovajících jednotek, které jsou rozdělovány podle morfologických, imunofenotypických, cytogenetických, molekulárně genetických a klinických nálezů. Z historického hlediska je zajímavé, že ALL byla prvním zhoubným diseminovaným onemocněním, které reagovalo na chemoterapeutickou léčbu aminopterinem. V dalších desetiletích se potvrdilo, že ALL je nemoc, kterou lze vyléčit.

Příčina vzniku ALL – stejně jako ostatních malignit – není doposud objasněna. Vliv mohou mít vlivy genetické (vyšší výskyt v některých rodinách či zvýšená incidence u Downova, Bloomsova, Klinefelterova, Fanconiho či Wiskott-Aldrichova syndromu), fyzikální (ionizující i neionizující záření), chemické noxy (pesticidy, benzen atd.) či viry (např. human T-cell leukemia/lymphoma virus I). Nejvyšší výskyt ALL je ve věku pod 10 let, mírný nárůst incidence je též ve skupině nad 50 let. ALL představují cca 20 % leukémií dospělých. Mechanizmus neoplastické transformace není doposud plně objasněn. Jde nejspíše o více na sebe navazujících kroků (1). Leukemický klon nejpravděpodobněji vzniká v kostní dřeni a je hematogenně diseminován do mnoha extramedulárních lokalizací. V době diagnózy bývá již normální buněčná populace velmi potlačena (či někdy kompletně nahrazena) leukemickým klonem. Defekt regulace není naštěstí spojen s maligním postižením pluripotentní hematopoetické kmenové buňky, a proto je ALL možno vyléčit chemoterapií i bez transplantace alogenních kmenových buněk krvetvorby (hematopoetic stem cell transplantation = HSCT). Vymizení zdravé hematopoezy je tedy nejčastěji důsledkem akumulace lymfoblastů v kostní dřeni a z  toho vyplývajícího útlaku normální krvetvorby. U části nemocných je však kostní dřeň hypocelulární a v těchto situacích leukemické blasty nejspíše normální hematopoezu inhibují.

Klinický obraz

Anémie, krvácení, infekce

Většina nemocných se k lékaři dostaví pro nespecifické symptomy, které obvykle trvají 1 až 3 měsíce. Nejčastěji jde o projevy nedostatku funkčních zralých krevních buněk (anémie, trombocytopenie či redukce počtu a funkce leukocytů). Anémie se nejčastěji manifestuje bledostí, slabostí, únavností, nevýkonností, dušností, palpitacemi, koronární insuficiencí či poruchami prokrvení CNS (např. tranzitorní ischemické ataky apod.). Velmi významným problémem nemocných jsou krvácivé projevy. Příčinou je trombocytopenie, která je důsledkem infiltrace kostní dřeně lymfoblasty. Dále ovšem mohou být přítomny i jiné defekty hemostázy, včetně diseminované intravaskulární koagulace (DIC) a trombocytopatií. Nejčastějšími prvními klinickými projevy bývají petechie, epistaxe anebo krvácení z gastrointestinálního traktu (GIT): gingivoragie nebo krvácení ze slizničních povrchů i aborálnějších částí GIT, projevující se např. hematemézou, melénou, enteroragií atd. Spontánní krvácení však může postihnout jakýkoli orgán, včetně centrálního nervového systému, ledvin, osrdečníku či plic. Hemoragie se vyskytují velmi často při hodnotách trombocytů v rozsahu 10 až 20 x 109/l, při hodnotách 10 x 109/l a nižších je krvácení – často z více míst najednou – přítomno takřka u všech pacientů.

Častým projevem bývá přítomnost infekcí, hlavně proto, že – navzdory vysokým hodnotám leukocytů v periferii – je u mnoha nemocných absolutní hodnota neutrofilních segmentů nižší než 0,5 x 109/l. Granulocyty vznikají totiž z progenitorů maligního leukemického klonu, a proto bývají nefunkční, což vede dále ke zhoršení obranyschopnosti nemocného. Navíc při leukémii a její léčbě dochází k porušení integrity slizničních povrchů a vznikají infekce, které často způsobují i běžné nepatogenní mikroorganismy. Nejčastějšími místy infekce jsou následující lokality: oblast ORL (angíny, otitis), kůže (abscesy, flegmóny), GIT (orofaryngeální mukositis, enterokolitidy), plíce (pneumonitidy, bronchitidy) a urogenitální trakt (cystitis). Vyvolávajícími agens mohou být grampozitivní i gramnegativní mikroby, houby, viry či protozoa.

Ostatní příznaky

Hepatomegalie a splenomegalie se vyskytuje u 25 až 50 % nemocných.

Lymfadenomegalie. Postiženy mohou být uzliny v kterékoliv lokalizaci. Typické je postižení uzlin v předním mediastinu, tvořící až obrovské mediastinální masy, hlavně u nemocných s T-ALL.

ALL může ovšem postihnout jakýkoli extralymfatický orgán. Typická je infiltrace varlat u chlapců či mužů. Dále může postihnout kůži, plíce, nazofarynx či ledviny atd. Extramedulární projevy mohou někdy předcházet detekovatelné postižení kostní dřeně. Neoplastické buňky u ALL mohou způsobit též leukemickou meningitis nebo infiltrovat tkáň mozku. Neurologické projevy postižení CNS v době stanovení diagnózy jsou vzácné, často se mohou objevit až při relapsu. Prvními příznaky leukemické meningitidy bývají bolesti hlavy, doprovázené nauzeou a zvracením. Při progresi onemocnění se dostavuje edém papily zrakového nervu, parestézie hlavových nervů, křeče či různě těžké poruchy vědomí. Dalšími projevy již pokročilé nemoci mohou být bolesti kostí (jde o důsledky expanze maligních buněk, osteolytická ložiska jsou vzácná). Postižení ledvin může být jak následkem leukemické infiltrace ledvin, tak i důsledkem obstrukce ureteru (kamenem či zvětšenou lymfatickou uzlinou), infekce či krvácení. Stejně tak GIT-symptomy nemusejí mít příčinu pouze v leukemické infiltraci viscerálních orgánů či střeva, ale i v jejich postižení krvácením či infekcí.

Při leukocytózách – přesahujících často hodnotu 100 x 109/l – může dojít k leukostáze. Na jejím podkladě může potom dojít k dysfunkci životně důležitých orgánů (CNS, plíce atd.).

Diagnostika

Při vyšetření krevního obrazu je nejčastěji dignostikována leukocytóza. Hodnoty leukocytů často značně přesahují hodnotu 100 x 109/l. Při diferenciálním rozpočtu je nacházena převaha blastů (leukopenie je spíše výjimečným nálezem), dále trombocytopenie a někdy i anémie. Pro určení diagnózy ALL je nutný nález leukemických blastů v kostní dřeni a/nebo periferní krvi či jiných orgánech nebo tkáních (včetně extralymfatických). ALL bývá diagnostikována na bázi morfologické a imunologické typizace leukemických blastů, avšak s používáním stále více citlivých metod, např. fluorescence in situ hybridization (FISH) anebo polymerázové řetězové reakce (PCR), byla získána schopnost detekovat a posléze i monitorovat specifické produkty fúze genů. Tyto metodiky mohou být funkční nejen při určování diagnózy a léčebné strategie, ale i při sledování efektu léčby.

Morfologicky jde nejčastěji o malé lymfoblasty (10 až 15 mm v průměru), které mívají úzký proužek cytoplazmy. Jádro bývá okrouhlé. Morfologicky se dle FAB (francouzsko-americkobritské) klasifikace rozeznávají 3 subtypy: tzv. L1 – jde o malé a homogenní lymfoblasty s pravidelnou jadernou membránou. L2 – buňky jsou větší, mají nižší poměr jádro-cytoplazma a jsou více rozličných tvarů a velikosti. Mívají jeden či více prominujících nukleolů. L3 – je vzácnou formou, leukemické buňky obsahují velké vezikulární jádro s bazofilní a často vakuolizovanou cytoplazmou, mají vysoký mitotický index a představují leukemickou variantu Burkittova lymfomu.

Nátěry kostní dřeně jsou většinou hypercelulární s uniformní infiltrací blasty, současně je přítomen i úbytek zdravých elementů ostatních krvetvorných linií.

Cytochemie: u přibližně 50 % ALL vykazují blasty pozitivitu PAS reakce (periodic acid Shiff), označující inkluze glykogenu. Lymfoblasty neobsahují naopak granulocytické nebo monocytické liposomální enzymy, a proto nereagují s cytochemickým barvením na peroxydázu, Sudanovou čerň či nespecifickou esterázu.

Vedle morfologických kritérií se používá imunologická klasifikace ALL.

Dle EGIL (European Group for the Immunological Characterization of Leukemias – (2)) klasifikace jsou ALL rozděleny (podrobně v Tab. 1) na B- a T-lineárně specifické ALL (B-ALL a T-ALL):

B-ALL se definuje jako přítomnost nejméně dvou z následujících 3 časných B-buněčných markerů. Dle stupně B-buněčné diferenciace blastů se B-lineární ALL rozdělují do 4 kategorií (B-I až B-IV) – Tab. 1.

T-ALL je definována jako cytoplazmatická nebo membránová exprese CD3. Rovněž dle stupně diferenciace (v tymu) byla T-ALL rozdělena do 4 kategorií: od pro-T (T-I) až po vyzrálou T-IV. Mezi T-ALL byly dle přítomnosti membránové exprese T-cell receptoru (TCR) definovány dva podtypy: skupina a (a/b+) a skupina b (g/d+), podmínkou je spojitost s expresí CD3+. Může se totiž jednat o dvě klinicky a fenotypicky rozdílné podskupiny T-ALL.

Incidence: přibližně v 75 % se jedná o prekurzorovou B-ALL, ve 20 % o T-ALL a v 5 % o ALL z více zralých B-buněk.

Vyšetření mozkomíšního moku: vzorky mozkomíšního moku (nejlépe po centrifugaci) prokazují v pozitivních případech přítomnost blastů (morfologicky, cytochemicky či imunologicky určovaných). Pro postižení svědčí nepřímo zvýšení hodnoty bílkoviny a nižší hladina glukózy v mozkomíšním moku.

Ostatní laboratorní nálezy: ze snížení počtu i postižení funkce trombocytů, stejně jako ostatních složek hemostázy, často vyplývají abnormality testů koagulačních i fibrinolytických, včetně výskytu DIC. Po zahájení indukční chemoterapie může DIC vymizet, může se však i zhoršit při aplikaci indukční terapie (především kombinace obsahující L-asparaginázu mohou vyvolat DIC).

Cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření: u 20 až 30 % ALL lze diagnostikovat chimerickou BCR/ABL fúzi, vyplývající z translokace t(922) (podklad přítomnosti tzv. Philadelphského chromozómu při cytogenetickém vyšetření). Prognosticky působí negativně i t(411), t(814), či t(28) nebo t(822).

U nemocných bez známé chromozomální translokace se zbytková minimální reziduální nemoc (MRD) může sledovat pomocí amplifikace specifických přeskupení (PCR rearrangements), neboť takřka u všech pre-B-ALL je pozitivní nález rearranged Ig heavy chain (IGH) genu. U 20 až 50 % prekurzorových ALL a téměř všech T-ALL lze diagnostikovat T-cell receptor (TcR) gen. Přítomnost těchto genů může sloužit jako doklad klonality.

Diferenciální diagnostika

Určení diagnózy ALL většinou nečiní větší problémy. V diferenciální diagnostice je nutno odlišit minimálně diferencovanou AML: M0 dle FAB-klasifikace, která má často morfologii podobnou FAB-L2, u níž však lymfatické znaky nejsou přítomny. Asi u 25 % všech ALL lymfoblasty exprimují jak lymfatické, tak myeloidní markery (Tab. 1). Tyto případy mívají horší prognózu.

Odlišení ALL (s infiltrací lymfatických uzlin, především v me-diastinu) od leukemizujícího lymfoblastického lymfomu není většinou možné. Vzhledem k tomu, že léčba těchto onemocnění bývá podobná (3), nečiní proto nemožnost rozlišení velké dilema. Problémy při stanovení diagnózy ALL se mohou objevit v počátku onemocnění (ještě než dojde ke zmnožení počtu blastů), je-li přítomna hypoplastická kostní dřeň. Odlišení od aplastické anémie tedy může být zpočátku nemožné (vše odliší vývoj nálezu, většinou během několika málo týdnů).

Terapie

Stále se ještě věří, že růst leukemických buněk sleduje tzv. gompertzianovskou křivku s exponenciálním růstem v oblasti malého množství tumoru a s výrazným zpomalením této rychlosti při zvýšených množstvích nádorových buněk. Leukemická masa je v době diagnózy odhadována na množství 1011 až 1012 blastů. Podáním kombinované chemoterapie můžeme docílit redukce nádoru o 3 až 5 řádů, což vyústí v eliminaci 99,9 až 99,999 % leukemických buněk. Dojde-li k poklesu množství leukemických blastů pod 109, ALL již nebývá v kostní dřeni či periferní krvi tzv. běžnými vyšetřeními detekována a tento stav se označuje jako kompletní remise (CR).

Klasická klinická kritéria CR jsou:

1) méně než 5 % blastů v kostní dřeni a absence blastů v periferní krvi,

2) normalizace hodnot periferního krevního obrazu,

3) nepřítomnost extramedulárního postižení.

Avšak vzhledem k tomu, že nemocný ve stavu klinické CR má stále vysoký počet blastů, tak tato kritéria jsou zavedením více senzitivních metod detekce přítomnosti nádoru (tzv. minimální reziduální nemoc – MRD) stále méně vypovídající o stavu onemocnění a nejdůležitějším parametrem je zřejmě nepřítomnost MRD.

Cílem moderní léčby ALL je použití takových postupů (s přijatelnou toxicitou), které zaručí (pochopitelně vedle eliminace nádoru) rychlou obnovu funkce kostní dřeně po opakovaných cyklech kombinované chemoterapie. Součástí léčby je, vedle indukční léčby, i profylaxe postižení CNS. Remisi indukující léčba by měla být následována postremisní terapií proto, aby došlo i k eliminaci MRD.

Léčba ALL tedy sestává z několika postupů: příklady léčebných schémat jsou uvedeny v Tab. 2 a 3 (3, 4, 5).

A. Indukční léčba má za cíl navodit (indukovat) CR onemocnění. Většinou se používá kombinace 4 až 5 léků: zřejmě nejdůležitější jsou vinkristin (nejčastěji 2 mg i.v. 2 až 3 dny), prednizon (40 až 60 mg/m2 14 až 28 dní), daunorubicin (50 mg/ m2, většinou 2 dny, v poslední době je často nahrazen idarubicinem: 12 mg/ m2), dále se aplikuje i L-asparagináza (6 až 20 000 U/m2 5 až 14 dní) a cyklofosfamid (CPA, většinou 500 mg/m2 1 až 2 dny) (2). Jediným významným objevem mnoha studií bylo zlepšení účinnosti indukční léčby přidáním daunorubicinu ke kombinaci vinkristin, prednizon a L-asparagináza.

Standardní indukční chemoterapií se dosáhne CR u 65 až 90 %, někdy však tato CR trvá jen krátkou dobu, neboť pouze 10 až 30 % všech nemocných po této standardní chemoterapii bez nemoci dlouhodobě přežívá. Naopak, u nemocných bez rizikových faktorů je pravděpodobnost dlouhodobého přežívání bez nemoci po kombinované chemoterapii 37 až 72 %.

B. Postremisní léčba. Je nepřeberná škála možností, jak provádět postremisní léčbu. Vyhraněnou možností jsou dva postupy:

1) mnohaměsíční aplikace běžných dávek cytostatik, nebo

2) krátkodobý intenzivní program – lze srovnat v Tab. 2 a 3 (3, 4, 5).

Avšak tento krok (postremisní léčba) je považován v celé léčbě ALL za nejdůležitější.

Může sestávat z léčby konsolidační (konsoliduje CR) a následovat může léčba udržovací (maintenance therapy).

Ke konsolidaci CR se používá hlavně intenzivní chemoterapie (středně či vysoce dávkovaná), u nemocných s vysokým rizikem a s vhodným dárcem i alogenní HSCT. Intenzivní chemoterapeutické režimy mohou být na jednotlivých pracovištích velmi odlišné, jak ve složení a dávce cytostatik, tak v délce podávání, a proto jejich výsledky bývají často velmi obtížně srovnatelné. Zahájení této terapie se provádí většinou velmi krátce (do 2 až 8 týdnů) po ukončení předchozí indukční léčby. V těchto programech může být použito velké množství léků, např.: metotrexát (MTX, i ve velmi vysokých dávkách), L-asparagináza, vinkristin, daunorubicin, dexametazon, VP-16 či cytosin arabinosid (AraC, včetně vysokých dávek: tzv. HiDAC, např. 3g/m2 2x denně celkem 8 až 12 dávek).

Doposud nebyly provedeny randomizované studie, které by prokázaly jasný přínos intenzivní postremisní léčby. Avšak na podkladě většího množství nerandomizovaných studií lze uzavřít, že intenzivní kombinovaná konsolidační terapie, aplikovaná brzy po dosažení CR, vede k dlouhotrvající CR především u mladších nemocných bez rizikových faktorů. Tzv. pozdní intenzifikační terapie není doporučována, neboť opakovaně nebyl prokázán žádný přínos jejího zařazení do léčebného postupu.

Udržovací léčba, je-li podávána, sestává např. z nízkých dávek MTX (např. 30 mg 1x týdně) a merkaptopurinu (např. 100 mg denně). Aplikace probíhá většinou dlouhou dobu, zpravidla 6 až 24 měsíců.

Prevence relapsu v CNS

Existuje asi 5% riziko vzniku izolovaného relapsu v CNS. V profylaxi je možno aplikovat léky intratekálně (MTX, AraC či kortikoid), systémově (hlavně ve vysokých dávkách, především HiDAC či MTX), či provést ozáření lbi. Výsledky jsou velmi dobré: k relapsu v CNS dochází u méně než 2 % takto léčených nemocných. Vzhledem k tomu, že ozařování CNS může být spojeno s nezanedbatelnou neurotoxicitou či pozdním vznikem sekundárních tumorů CNS, je v posledních letech patrná snaha omezit dávku radiace.

Alogenní HSCT

Použití kombinované intenzivní chemoterapie vede k dlouhodobému přežívání 10 až 30 % všech dospělých nemocných. Vzhledem k tomu, že nemocných bez rizikových faktorů dlouhodobě bez nemoci přežívá 37 až 72 %, tak alogenní HSCT není v první CR u nemocných bez rizika indikována. Alogenní HSCT je tedy obvykle doporučována buď u nemocných s vysokým rizikem relapsu (viz dále, včetně pacientů, kteří neodpověděli ideálně na indukční terapii dosažením CR), či těch nemocných, u nichž došlo k relapsu ALL (u těchto nemocných je větší šance na dlouhodobý úspěch, bylo-li dosaženo druhé CR). Výhodou provedení alogenní HSCT je, vedle antileukemického efektu vysokých dávek chemoa radioterapie podávaných v předtransplantační přípravě, též možný antileukemický efekt daný reakcí štěpu proti leukémii (6).

Provedení alogenní HSCT již po dosažení první CR je kontroverzní. Výjimku zřejmě tvoří pacienti s nepříznivou prognózou. Za rizikové faktory jsou považovány především: věk vyšší než 30 let, hodnota leukocytů při stanovení diagnózy vyšší než 100 (některé klasifikace doporučují hodnoty 25 až 30) x 109/l, abnormální karyotyp (především pozitivita BCR/ABL fúzního genu, ale i jiných translokací či mnohočetných abnormalit), extramedulární postižení či dosažení CR za déle než 4 týdny. Jako názorný příklad dokládající prospěšnost alogenní HSCT poslouží výsledky prvních studií, v nichž u nemocných s pro-B-ALL s t(411) došlo zavedením intenzifikace chemoterapie (obsahující HiDAC a mitoxantron) a s následnou alogenní HSCT při 1. CR k výraznému zlepšení výsledků dlouhodobého přežití bez nemoci (až u 60 % těchto rizikových nemocných).

Naopak, u nemocných bez přítomnosti těchto rizikových faktorů je medián 5letého přežití v CR v rozmezí 37 až 72 %. Dle přítomnosti rizikových faktorů jsou doporučovány různé klasifikační systémy, v nichž jsou nemocní řazeni do skupiny s nízkým, středním či vysokým rizikem a dle toho jsou léčeni (7).

Autologní HSCT: v současné době neexistuje na tuto léčebnou metodu názorová shoda. Dle závěrů publikovaných studií lze předpokládat, že metoda u nemocných v 1. CR nezaručuje lepší výsledky (především není efekt na dlouhodobé přežití nemocných bez nemoci) než intenzivní kombinovaná konvenční chemoterapie (bez ohledu na stupeň rizika jednotlivých pacientů). U nemocných s refrakterní či relabující ALL nemá autologní HSCT (bez provedení vyčištění štěpu od ALL: tzv. purging) většinou vůbec žádný efekt (ale ani purging nemusí přispět ke zlepšení výsledků).

Léčba refrakterní ALL a relapsu: u nemocných s 1. relapsem, u nichž se chemoterapií indukuje 2. CR a v konsolidaci se použije alogenní HSCT, bez nemoci žije dlouhodobě 18 až 45 % pacientů. Z pacientů, u nichž alogenní HSCT byla provedena pro primárně refrakterní či relabující pokročilou ALL, přežije 3 roky 12 až 23 % nemocných. Vzhledem k tomu, že tito nemocní po samotné konvenční chemoterapii nemají téměř žádnou šanci (3 roky přežívá okolo 3 % nemocných), jde o relativně uspokojivý výsledek.

V případě nepřítomnosti vhodného dárce v rodině pacienta (i třeba částečně neshodného v HLA-systému) lze použít registrů dobrovolných dárců a pokusit se vyhledat vhodného nepříbuzného dárce: matched unrelated donor (MUD). Hodnocení efektivity HSCT proti MUD je velmi obtížné, dlouhodobě přežívá 10 až 19 % nemocných, u nichž HSCT byla provedena pro refrakterní ALL (či relabující, bez pokusu o indukci 2. CR před aplikací HSCT) a 39 až 45 % nemocných transplantovaných v 2. CR.

Určitou nadějí pro tyto nemocné by mohlo být zavedení nových látek do léčby ALL, např. substance 506 U (ara-G) či monoklonálních protilátek (např. Campath-1 H atd.).

Specifické subtypy ALL

1. BCR-ABL při ALL s přítomností Philadelphského chromozómu

Detekce Philadelphského chromozómu, a tedy i BCR/ABL fúzního genu, je spojeno s t(922) a vyskytuje se asi u 30 % všech ALL. U dospělých ALL s B-ALL je až u 50 % těchto nemocných přítomen BCR/ABL. Většinou se jedná (v 70 až 75 %) o tzv. p190 podtyp BCR/ABL, u zbytku jde o podtyp p210 (jaký je přítomen též u CML). U těchto nemocných použití kombinované chemoterapie vede většinou k neuspokojivým výsledkům, a proto je doporučováno provedení alogenní HSCT již v 1. CR.

2. ALL s t(411)

Abnormalitou MLL genu u ALL je tzv. MLL/AF4 fúzní gen, který je důsledkem t(411) (q21q23), která se vyskytuje u 3 až 5 % dospělých pacientů s ALL. Imunofenotypicky u této ALL jde o časnou pre-B-ALL (též zvanou pre-pre-B-ALL či pro-B–ALL), charakteristická je přítomnost HLA-DR a CD19 a nepřítomnost CD10. Podobně jako nemocní s pozitivitou BCR/ABL jsou i tito nemocní kandidáty pro použití intenzivnějších léčebných programů, včetně provedení alogenní HSCT již v 1. CR.

Výhledy: Ze zkušeností získaných při léčbě jednotlivých typů ALL je velmi pravděpodobné, že brzy nebudou existovat žádná všeobecně platná léčebná schémata, ale že léčba jednotlivých typů ALL i rizikových skupin nemocných s ALL bude probíhat dle individuální, každému nemocnému na míru ušité strategie.

 

Literatura

1. Maurer A. M. A.: Acute lymphocytic leukemia. In Williams hematology, 5th Edition, Beutler E, Lichman M. A., Coller B. S., Kipps T. J.: McGrawHill Inc. 1995: 1004-1016

2. EGIL – Bene M. C., Castoldi G., Knapp W., et al.: Proposal for immunological classification of acute leukemias. Leukemia, 1995, 9: 1783-1786

3. Willemze R., Peters W. G., Colly L. P.: Short-term intensive treatment (V.A.A.P.) of adult acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma. Eur J Haematol, 1988, 41: 489-495

4. Linker C. A., Levitt L. J., O’Donell M., et al.: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: A follow-up report. Blood, 1991, 78: 2814-2820

5. Finiewicz K. J., Larson R. A.: Dose-intensive therapy for adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol., 1999, 26: 6-20

6. Zikos P., Van Lint M. T., Lamparelli T., et al.: Allogenic hemopoietic stem cell transplantation for patients with high risk acute lymphoblastic leukemia: favorable impact of chronic graft-versus host disease on survival and relapse. Haematologica, 1998, 83: 896-903

7. Pui C. H., Evans W. E.: Acute lymphoblastic leukemia. NEJM, 1998, 339: 605-615

e-mail: cetkovsky@fnplzen.cz

 

Akutní lymfoblastická leukémie dospělých
Ohodnoťte tento článek!