Akutní lymfoblastická leukémie dospělých

Akutní lymfoblastická leukémie je relativně vzácné agresivní lymfoproliferativní onemocnění, typické pro mladé dospělé a starší pacienty. Léčba se odvíjí od rizikových faktorů stanovených při diagnóze. Po společné indukční a konsolidační chemoterapii jsou pacienti s vysokým a velmi vysokým rizikem léčeni alogenní nebo autologní transplantací krvetvorných buněk. Trvalého vyléčení je možno dosáhnout přibližně u třetiny nemocných. Relaps onemocnění je spojen s obzvlášť nepříznivou prognózou.

Summary

Folber, F., Létalová, E., Doubek, M. Adult acute lymphoblastic leukemia

Adult acute lymphoblastic leukemia is a rare aggressive lymphoproliferative disorder affecting mostly young adults and the elderly. The therapy depends on risk factors identified at the time of diagnosis. Patients at high or very high risk are treated using allogeneic or autologous hematopoietic stem cell transplantation after several induction and consolidation chemotherapy courses. Long-term disease-free survival can be expected in approximately one third of all patients. Relapse is associated with a particularly unfavourable prognosis.

Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) patří mezi maligní lymfoproliferativní onemocnění typická pro dětský věk, avšak s relativně nízkým výskytem v dospělé populaci. Incidence v České republice činí 1,2 případu na 100 000 obyvatel a tvoří asi 20 % všech akutních leukémií. Věkové rozložení incidence ALL ilustruje Obr. 1.(1) Jak je z něj patrné, výskyt této nemoci klesá v pozdním dětském věku, tedy u adolescentů a mladých dospělých. Druhý vrchol incidence pak přichází u nemocných nad 50 let. S poměrem 1,4 : 1 lehce převažují muži nad ženami.

Obr. 1 – Incidence ALL podle věku

Léčba ALL je poměrně komplikovaná. Vyžaduje dodržení dávkové intenzity i časového plánu a spolupráci pacienta, obzvlášť na počátku léčby a v případě transplantace krvetvorby. Je zřejmé, že není ve všech případech snadné všechny tyto podmínky naplnit. Navíc každý odklad léčby a redukce dávek jsou spojeny s rizikem relapsu onemocnění. Z výše uvedených důvodů i z hlediska značné heterogenity ALL dospělých je obtížné vyjádřit se k „průměrné“ prognóze všech pacientů. Jak uvidíme dále, vyskytují se na jedné straně případy s velmi dobrým celkovým přežitím, a na druhé straně i s prognózou velmi nepříznivou. Každopádně již nyní můžeme uvést, že celkové přežití v celé skupině dospělých pacientů s ALL se v literatuře pohybuje okolo 40 % v intervalu 5 let od stanovení diagnózy.(2)

Historie

Přes neobyčejnou zvídavost a značnou pokročilost znalostí starověkých egyptských a antických lékařů pocházejí první zmínky o leukémii překvapivě až z poloviny 19. století.(3) V roce 1845 Rudolf Virchow a John Hughes Bennet pozorovali krev pacienta s extrémní leukocytózou a nazvali toto onemocnění leukémie, tedy „bílá krev“. Trvalo dalších deset let, než byla příčina této abnormality nalezena v kostní dřeni. Rozdělení leukémií do více typů na sebe nechalo čekat až do prvních let 20. století, akutní lymfoblastická leukémie ale byla již tehdy samostanou jednotkou (společně s chronickou myeloidní leukémií, chronickou lymfocytární leukémií a erytroleukémií).

Základem diagnostiky byla pouze morfologie a postupně se rozvíjející cytochemie. Již v 19. století se objevují první kazuistiky o léčbě ALL oxidem arsenitým.(4) Poněkud účinnější léčba byla popsána až o celých sto let později od objevu ALL, ačkoli efekt nitrogen mustardu,(5) aminopterinu(6) a samotných kortikoidů(7) byl jen dočasný a velmi omezený. V 60. letech 20. století byla testována dnes běžně používaná cytostatika,(8) v 70. letech pak i asparagináza(9) a radioterapie(10). Přínos pro odlišení různých typů ALL přinesla flowcytometrie, cytogenetika a molekulární biologie, které v 80. letech 20. století umožnily další vydělení jednotlivých podskupin tohoto onemocnění. Filadelfský chromosom u ALL byl poprvé popsán roce 1970,(11) fúzní gen bcr/abl pak až v 80. letech.(12)

Etiopatogeneze

Mimo všeobecně platných kancerogenních faktorů, jako jsou kouření, expozice chemikáliím a záření, vzniká ALL bez zjevné příčiny. Výjimku tvoří některé dědičné choroby, například Downův syndrom, Fanconiho anémie a neurofibromatóza, kde je incidence ALL vyšší. Druhým případem jsou u nás vzácné lymfomy a leukémie způsobené virem Epsteina a Barrové (EBV) a lidským T-lymfotropním virem typu I (HTLV I), které se vyskytují endemicky v Africe a východní Asii.
Akutní lymfoblastická leukémie vzniká maligní transformací kmenové hematopoetické buňky, která nakročí směrem lymfoidní řady, ale v určité fázi vývoje lymfoblastu se její diferenciace zastavuje a pokračuje v proliferaci nezralého prekurzoru.

Diagnostika

Klinické příznaky pacientů bývají většinou značně nespecifické, podobně jako u jiných leukémií. Nejčastějšími potížemi jsou slabost, únava a dušnost z anémie, kožní a slizniční při těžké trombocytopenii, recidivující akutní infekty obtížně reagující na antibiotika, bolesti břicha při hepatomegalii nebo splenomegalii, zvětšené lymfatické uzliny či bolesti svalů a kloubů. Lékařem prvního kontaktu se tedy stává nejen praktický lékař či internista, ale i pneumolog, kardiolog, chirurg, neurolog, dermatolog či lékař ORL. Rozpoznání příčiny těchto obtíží, zvláště zpočátku, kdy ještě nejsou všechny příznaky vyjádřené, jistě není lehké, nápadný je snad jen rychlý rozvoj a potíže zhoršující se během několika dnů. Může se objevit i postižení jiných orgánů než krve a kostní dřeně – hepatomegalie a splenomegalie, mediastinální tumor (častěji u T-ALL), infiltrace jiných orgánů (břišních častěji u B-ALL) nebo postižení centrálního nervového systému (CNS), což může být v iniciální diagnostice opět zavádějící. Výskyt těchto příznaků shrnuje Tab. 1.

Tab. 1 – Příznaky ALL v době diagnózy

Výjimečně se mohou objevit i kožní infiltráty, jak ukazuje Obr. 2. Je třeba provést laboratorní vyšetření, minimálně krevní obraz, který i v těchto počátečních fázích již nebývá v normě, a časně – nejlépe ihned – odeslat pacienta za specialistou hematologem.

Obr. 2 – Kožní infiltráty při relapsu ALL Poskytl MUDr. Petr Szturz, Interní hematoonkologická klinika FN Brno

V periferní krvi nacházíme anémii a trombocytopenii různého stupně a větší či menší leukocytózu s nápadnou neutropenií a lymfocytózou. Diferenciální rozpočet leukocytů odhalí lymfoblasty. Není však výjimkou nález normálního počtu všech krvinek, samotné lymfocytózy nebo i pancytopenie.
Následuje vyšetření kostní dřeně, které prokáže infiltraci lymfoblasty. Arbitrárním kritériem WHO pro stanovení diagnózy akutní leukémie je infiltrace kostní dřeně blasty v počtu alespoň 20 %. Starší morfologické dělení klasifikace FAB na lymfoblasty typu L1 (malé, uniformní, s velkým poměrem jádro/cytoplazma, bazofilní cytoplazma, nenápadné jadérko), L2 (heterogenní, nepravidelné jádro s heterogenním chromatinem a různými jadérky) a L3 (velké, uniformní, podobné buňkám Burkittova lymfomu) již není používáno, protože je velmi orientační a nemá klinický význam. Vzhled blastů ilustruje Obr. 3. V cytochemickém vyšetření je reakce PAS (periodic acid Schiff) pozitivní a reakce POX (myeloperoxidáza) negativní.

Obr. 3 – Lymfoblasty u ALL Poskytl MUDr. Libor Červinek, Interní hemaoonkologická klinika FN Brno

Přínosnější než morfologie je flowcytometrické vyšetření, které lze provést i z krve a je schopné stanovit velmi rychle (v řádu hodin) konečnou diagnózu. Jeho principem je imunofenotypizace buněk pomocí fluoroscenčně značených monoklonálních protilátek, které umožní jednak diagnostikovat ALL jako takovou a jednak určit, v jakém bodě se zastavila diferenciace lymfoblastů. Znalost fenotypu blastů je dále velmi přínosná pro stanovení prognózy a sledování léčebné odpovědi. Flowcytometrické dělení ALL je uvedeno v Tab. 2.(13)

Tab. 2 – Imunofenotypická klasifikace ALL

Cytogenetické vyšetření a FISH odhalí asi u tří čtvrtin pacientů patologickou aberaci. Prognostický význam má zejména Filadelfský chromosom s translokací t(9;22) a změny týkající se genu MLL na 11. chromosomu; obě jsou prognosticky nepříznivé. Výskyt cytogenetických aberací u ALL dospělých ukazuje Obr. 4.(14) Na rozdíl od ALL u dětí mají numerické chromosomální aberace (hyperdiploidie, haploidie, hypodiploidie, pseudodiploidie) nižší výskyt a malý prognostický význam.

Obr. 4 – Výskyt cytogenetických aberací u ALL dospělých

Metody molekulární genetiky umožňují odhalit výše uvedené translokace s daleko vyšší přesností a citlivostí, opět se ale používají hlavně k detekci fúzního genu bcr/abl a patologií genu MLL. Neoddiskutovatelným přínosem je jejich využití pro monitoraci minimální zbytkové nemoci (MRD) pomocí specifických přestaveb genů pro gamaglobuliny (IgH) a receptor T-buněk (TCR).(15)

Rizikové faktory

Uvedená vstupní vyšetření a iniciální odpověď na léčbu pomáhají rozdělit nemocné do tří rizikových skupin dle přítomnosti či nepřítomnosti prognosticky významných faktorů. Rizikovou stratifikaci užívanou ve studiích skupiny GMALL ukazuje Tab. 3.(16) Mezi další rizikové faktory patří například vyšší věk, lymfadenopatie, leukocytóza nad 100x 109/l u T-ALL, procento blastů, hladina laktátdehydrogenázy (LDH), cytogenetika,(17) infiltrace CNS(18), nepřítomnost CD40(19), některé další CD znaky a podobně. Tyto však nebývají součástí rozhodovacího postupu na začátku léčby anebo jsou sporné.

Tab. 3 – Riziková stratifikace ALL V případě standardního rizika musí být splněny všechny podmínky, pro vysoké riziko stačí jen jedna.

Diferenciální diagnostika

V úvodu vyšetřování lze jistě zvažovat diferenciální diagnostiku febrilií, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, krvácivých stavů a dalších nespecifických příznaků akutní leukémie. Morfologické, cytochemické a flowcytometrické vyšetření periferní krve a kostní dřeně však diagnózu leukémie stanoví rychle a spolehlivě. Rozpaky přicházejí v případech hraničních stavů mezi podobnými onemocněními, kdy můžeme chtít vyloučit například: * lymfoblastický lymfom – diagnóza stanovena z histologie infiltrátu, jinak ale nenaplňuje kritéria akutní leukémie ( > 20 % blastů v kostní dřeni);* lymfoblastický zvrat chronické myeloidní leukémie (CML) – z historie nemoci a rychlosti rozvoje, někdy však nelze od ALL odlišit; * akutní bifenotypická leukémie – nutno splnit diagnostická kritéria;(20) * akutní myeloidní leukémie a jiné leukémie – obvykle rozhodne podrobné flowcytometrické vyšetření.
Přes zmíněné pomůcky a diagnostická kritéria není někdy diagnóza ALL zcela jistá, například při aberantní expresi myeloidních znaků nebo při podezření na lymfoblastický zvrat CML. Pak než se spolehnout na vlastní intuici nebo kolektivní názor kolegů.

Léčba

Hlavní součástí léčby ALL je chemoterapie. Léčebné protokoly se liší dle jednotlivých pracovních skupin, ale základní schéma je společné: indukční chemoterapie, následovaná několika cykly chemoterapie konsolidační (intenzifikační) a zakončení udržovací léčbou, autologní nebo alogenní transplantací krvetvorby. Celý léčebný proces je velmi dlouhý, úvodní indukční chemoterapie trvá až dva měsíce a klade tedy velké nároky na spolupráci pacienta s lékařským i ošetřovatelským personálem a na jejich psychiku, zvlášť při nastalých komplikacích, které vedou k dalšímu prodlužování.

V léčbě se užívají v kombinaci cytostatika obvyklá pro lymfoidní malignity: alkylační látky (cyklofosfamid), antracykliny (doxorubicin, daunorubicin, idarubicin), alkaloidy (vinkristin, vindesin, etoposid), analoga nukleotidů (cytarabin, fludarabin, 6-merkaptopurin, thioguanin), antimetabolity (metotrexát) a kortikoidy (prednison, dexametason). Vlastní léčbu v některých protokolech nebo klinických situacích předchází ještě prefáze s kortikoidy a cytostatiky v nižších dávkách za účelem částečné cytoredukce a prevence syndromu z rozpadu nádoru (viz dále).

Specifickým lékem pro ALL je enzym asparagináza, který vyvolává depleci asparaginu. Princip účinku je založen na předpokladu, že leukemické buňky mají velmi nízkou hladinu asparaginsyntetázy a nejsou si tedy schopny tuto aminokyselinu syntetizovat.(9) Pro pacienty s pozitivitou bcr/abl, tedy skupinu velmi vysokého rizika, je indikováno podávání tyrozinkinázového inhibitoru (TKI; imatinib,(21) případně dasatinib,(22) zkouší se i nilotinib(23)), a to od zjištění pozitivity kontinuálně společně s chemoterapií(24) až do alogenní transplantace krvetvorby. Po transplantaci je podávání TKI omezeno na klinické studie(25) nebo pro případ relapsu či pozitivity MRD.(26)

Monoklonální protilátka rituximab se též dostává do portfolia léčby ALL, a to v kombinaci s chemoterapií v případě přítomnosti antigenu CD20 na povrchu lymfoblastů.(27) Vzhledem k určitému riziku infiltrace CNS a omezenému průniku většiny cytostatik do mozkomíšního moku je součástí léčebných protokolů také profylaktická intratékální aplikace cytostatik (např. metotrexát, cytarabin a dexametazon, k dispozici je i liposomální cytarabin) a profylaktická radioterapie neurokrania v dávce okolo 24 Gy. Mimo profylaktického ozáření hlavy je možno provádět i terapeutickou radioterapii mediastina dávkou 24-36 Gy v případě ložiskového postižení mediastina, nejčastěji u T-ALL nebo lymfoblastického lymfomu.

Udržovací léčbu (maintenance) po konsolidační chemoterapii nebo po autologní transplantaci(28) tvoří většinou metrotrexát a 6-merkaptopurin, podávané perorálně v nízké dávce po dobu 1-2 let.
Alogenní transplantace krvetvorných buněk je metodou volby pro pacienty vysokého (HR) a velmi vysokého rizika (VHR) nebo při nedostatečné léčebné odpovědi. Zdrojem krvetvorných buněk může být HLA shodný sourozenec i nepříbuzný dárce. Z myeloablativních režimů je nejčastěji používána kombinace cyklofosfamidu a TBI (celotělové ozáření v dávce 10-12 Gy)(29) nebo etoposidu a TBI.(30) Lze však podat i nemyeloablativní přípravný režim, například FLAMSA-RIC-TBI/Cy (fludarabin, cytarabin, ATG (antithymocytární globulin), cyklofosfamid a 4 Gy TBI)(31) nebo fludarabin s busulfanem.

Imunosupresivní léčba k prevenci reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) se liší dle jednotlivých režimů, je to například cyklosporin A, mykofenolát mofetil, metotrexát, ATG nebo kortikoidy. Autologní transplantace má indikace výrazně užší a její pozice v léčbě ALL je spojena s určitými kontroverzemi, kdy některé pracovní skupiny tuto léčebnou alternativu neuznávají.(32) Podle závěrů jiných studií(33) je indikována u pacientů se standardním (SR) a vysokým rizikem (HR) při negativitě MRD jako alternativa časově náročnější konsolidační léčby nebo jako alternativa rizikovější alogenní transplantace nebo při nenalezení vhodného dárce.(34) Zdrojem krvetvorných buněk může být jak kostní dřeň, tak kmenové buňky získané z periferní krve po mobilizaci chemoterapií a leukocytárními růstovými faktory.

Dříve diskutované promývání a pročišťování (purging) odebraných buněk in vitro se neukázalo jako přínosné. Vhodným přípravným režimem je opět cyklofosnezbývá a TBI v dávce 10-12 Gy.(35) Některé pracovní skupiny však užívají také etoposid a TBI(36) nebo melfalan a TBI.(37) Po autologní transplantaci by měla vždy následovat udržovací léčba (maintenance) kombinací několika cytostatik, nejčastěji 6-merkaptopurinu a metotrexátu(28) nebo i s vinkristinem a prednizonem(37), která by měla trvat jeden(38) až dva(37) roky. Obecné doporučení pro léčbu první linie v ideální situaci shrnuje Tab. 4.

Tab. 4 – Doporučení léčby 1. linie

Komplikace a podpůrná léčba

Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome) patří mezi nejzávažnější komplikace v úvodu léčby, zvláště u nemocných s velkou masou tumoru (lze odhadnout podle leukocytózy, hladiny laktátdehydrogenázy – LDH, kyseliny močové – KM, lymfadenopatie, organomegalie, případně extramedulárního postižení), kterým je podána hned zpočátku intenzívní protinádorová léčba (vysoké dávky kortikoidů a cytostatik). V těchto případech hrozí metabolický rozvrat s hyperkalémií, hyperfosfatémií, hypokalcémií, metabolickou acidózou, hyperurikémií, selháním ledvin a koagulopatií.

Proto by takto rizikoví pacienti měli být v úvodu své léčby hospitalizováni na jednotce intenzívní péče, kde je zajištěna adekvátní podpůrná léčba – centrální žilní vstup, monitorace vnitřního prostředí, krevního obrazu a koagulace 2-3krát denně, intenzívní hydratace, forsírovaná diuréza a alkalizace, podání alopurinolu, případně i rasburikázy a užití kontinuálních eliminačních technik (CVVH).(39) Teprve při zabezpečení těchto opatření může být zahájena protinádorová léčba nízkými dávkami kortikoidů s jejich postupným navyšováním a až po několika dnech, podle vývoje stavu, zahájena terapie podle léčebného protokolu.

Infekční komplikace v důsledku imunosuprese, neutropenie a kortikoterapie provázejí přibližně 30 % cyklů chemoterapie.(18) Nebývají však zpravidla život ohrožující a odezní po podání širokospektré empirické antibiotické, antivirotické či antimykotické léčby. Většina protokolů obsahuje doporučení k profylaxi závažných infekcí; jedná se o prevenci pneumocystové pneumonie (kotrimoxazol), herpesvirových infekcí (acyklovir a pravidelná monitorace cytomegaloviru – CMV -pomocí PCR) a mykotických infekcí (flukonazol, itrakonazol či amfotericin B a sledování galaktomannanu a glukanu). Neutropenii je možno zkrátit přidáním leukocytárních růstových faktorů (filgrastim, G-CSF), což vede nejen k lepší adherenci k léčebnému protokolu(40) a snížení rizika infekcí,(41) ale i ke zvýšení pravděpodobnosti dosažení kompletní remise(42) prodloužení celkového přežití(43) a snížení rizika relapsu. Přitom se není třeba bát závažných nežádoucích účinků G-CSF, jako jsou toxické působení na zdravé kmenové buňky nebo stimulace proliferace blastů.(44) V neposlední řadě jistě přispívá ke snížení rizika infekcí i zkrácení délky kortikoterapie v novějších protokolech.

Po vyšších dávkách metotrexátu lze očekávat mukozitidu gastrointestinálního traktu, nejčastěji stomatitidu nebo kolitidu, které si někdy vynutí i přechodné podávání parenterální výživy. Adekvátní podpůrná opatření (alkalizace a leukovorin rescue, léčba infekce, podpora G-CSF, dostatečná nutrice a hydratace, analgetika, lokální léčba) umožní snížit výskyt nebo alespoň zkrátit trvání této pro pacienta velmi nepříjemné komplikace. Podání asparaginázy doprovází hepatoxicita (elevace bilirubinu a jaterních testů, časté ranní hypoglykémie), pankreatopatie (zvýšení amylázy), koagulopatie s rizikem krvácivých (prodloužení INR a aPTT) i trombotických komplikací (pokles fibrinogenu a antitrombinu III), neurotoxicita (různé stupně poruchy vědomí až po kóma) a alergické reakce (kožní vyrážka až anafylaktický šok). Přestože tyto komplikace nejčastěji vůbec nenastanou nebo odezní v řádu několika dnů nebo málo týdnů, vyžadují velkou pozornost, pravidelnou monitoraci a rychlý zásah (hepatoprotektiva, parenterální výživa, vysazení hepatotoxických léků, transfúze plazmy, substituce koagulačních faktorů a další podpůrná léčba), jelikož mohou, při nedostatečné intervenci nebo v kombinaci s infekcí, potenciálně ohrozit život pacienta.

Hepatopatie může provázet také léčbu vinkristinem, 6-merkaptopurinem, metotrexátem nebo imatinibem. Nebývá však tak závažná jako po asparagináze a s přiměřenou léčbou postupně odezní.
Z komplikací po transplantaci krvetvorných buněk zmiňme alespoň oportunní infekce (pneumocystová pneumonie,(45) mykotické plicní i mimoplicní infekce,(46) reaktivace virů CMV,(47) HHV6(48) nebo BKV(49)), akutní a chronickou formu reakce štěpu proti hostiteli (GvHD)(50) nebo venookluzívní nemoc jater.(51) Jejich podrobný popis však již přesahuje rámec tohoto sdělení a zájemce odkazujeme na citované publikace.

Některé zvláštní podskupiny ALL

Adolescenti a mladí dospělí profitují z intenzívní léčby obdobné jako pro ALL u dětí.(52) V současné době je však již většina léčebných protokolů pro dospělé natolik inspirována pediatrickými protokoly a intenzita léčby tak vysoká, že ji není možno velmi zvyšovat. V hraničních případech (věk 15-20 let) je jistě na zvážení konzultace centra dětské onkologie. Starší pacienti (nad 60-65 let) naopak oplývají mnohými komorbiditami a stavy, které znemožňují intenzívní léčbu, jako jsou například transplantace krvetvorby a vysoké dávky cytostatik a asparaginázy. Navíc často mají prognosticky horší varianty onemocnění (Ph+ ALL a další nepříznivé cytogenetické abnormality).(53) Léčbu je pak v těchto případech nutno považovat za paliativní, s vysokým rizikem relapsu, a nezajišťující dlouhé přežití bez známek leukémie.

Celkové přežití ve skupině starších nemocných je nižší než 20 %.(54) Mediastinální infiltrace se vyskytuje často u T-lymfoblastického lymfomu (T-LBL) a asi ve 14 % případů ALL. Lymfoblastický lymfom patří mezi vysoce agresivní ne-Hodgkinovy lymfomy. Jeho léčba spočívá v terapii obdobné jako u ALL standardního rizika, ke které navíc přibývá rafamid dioterapie mediastina po indukční chemoterapii. Prognóza je dobrá a dlouhodobé přežití se pohybuje okolo 50 %.(55) ALL s infiltrací mediastina je léčena standardně, přibývá pouze radioterapie mediastina, prognóza není příliš ovlivněna a vyplývá ze základní charakteristiky ALL.

Infiltrace centrálního nervového systému (CNS) se prokáže asi v 7 % případů ALL pomocí cytologie nebo flowcytometrie při vstupním vyšetření mozkomíšního moku. Léčba spočívá v intratékální aplikaci cytostatik (metotrexát, cytarabin, dexametazon) v kratších intervalech a po delší dobu než při profylaxi. Prognóza onemocnění s infiltrací CNS je nepříznivá, pětileté celkové přežití nedosahuje ani 30 %.(56) Pozitivita Filadelfského chromosomu (Ph+) nebo fúzního genu bcr/abl bývá nalezena asi u 20 % všech ALL. Její incidence však narůstá s věkem – nad 50 let je pozitivní u více než 50 % pacientů.(57) Tento podtyp ALL patří do skupiny velmi vysokého rizika (VHR). K chemoterapii je přidáván tyrozinkinázový inhibitor (TKI),(21) který však slouží pouze jako most k alogenní transplantaci,(58) protože jedině tak je možno zlepšit celkové přežití(59) na cca 50 %(60).

Postavení TKI v udržovací terapii po transplantaci není zatím vyjasněno, jistě je ale TKI indikován při pozitivitě MRD.(25) Není-li možno z důvodu nepřítomnosti dárce či nedobrého stavu pacienta provést alogenní transplantaci, lze zkusit při negativitě MRD transplantaci autologní nebo samotnou chemoterapii či jen kortikoidy,(61) ale celkové přežití pak klesá pod 20 %.(62) Křivky přežití u Ph+ ALL ukazuje Obr. 5.(21) Zralá B-ALL je podle nové WHO klasifikace vlastně Burkittovým lymfomem (BL)(63) s postižením kostní dřeně a leukemizací. Výskyt je asi 1-2 % ze všech lymfomů, častá je masivní nebo i extranodální infiltrace v dutině břišní. Diagnostika spočívá v histologickém vyšetření kostní dřeně a infiltrátu nebo lymfatické uzliny a flowcytometrii. Léčba probíhá podobně jako některé pracovní skupiny mají vlastní protokoly podobné léčbě ALL. Prognóza zralé B-ALL je dobrá, přežití asi 50 %.(64)

Obr. 5 – Celkové přežití pacientů s Ph+ ALL

Sledování

Během léčby probíhá sledování léčebné odpovědi vyšetřením periferní krve a kostní dřeně v důležitých časových bodech podle jednotlivých protokolů, obvykle po restituci krvetvorby po každém cyklu chemoterapie. Po ukončení léčby jsou pak pacienti sledováni v pravidelných intervalech několika měsíců, později let. Ke sledování minimální zbytkové nemoci (MRD) je možno použít flowcytometrii k detekci CD znaků typických pro ALL,(65) PCR k detekci specifických přestaveb genu pro IgH a TCR(15) nebo fúzního genu bcr/abl. Senzitivita všech těchto metod je 10-4 až 10-6, hladina MRD nižší než 10-4 je považována za negativní.(66) V různých klinických studiích byl prokázán prognosticky příznivý vliv negativity MRD po indukci,(67) v 22. týdnu léčby,(68) před transplantací krvetvorby i po ní.(69)

Relaps

Relaps onemocnění postihne bohužel téměř polovinu pacientů s ALL.(70) Pokud je v období sledování po ukončení léčby diagnostikován molekulární relaps, je v naprosté většině případů následován i relapsem hematologickým.(71) Cílem léčby relapsu je pokus o dosažení druhé kompletní remise (CR2) pomocí záchranné chemoterapie a následné alogenní transplantace. Možné scénáře a doporučení léčby druhé linie shrnuje Tab. 5. Každopádně pravděpodobnost navození CR2 je mnohem nižší a výsledky léčby mnohem horší. Prognóza pacientů s relabovanou ALL je tudíž velmi špatná, pětileté celkové přežití je nižší než 10 %.(72)

Tab. 5 – Doporučení léčby při relapsu

Prognóza

Prognóza onemocnění akutní lymfoblastickou leukémií je velmi variabilní a závisí na výše uvedených rizikových faktorech, komorbiditách, možnosti podat indikovanou léčbu a jejích komplikacích. Pětileté celkové přežití v celé skupině pacientů je asi 40 %.(2) Výsledky léčby pacientů v jednotlivých rizikových skupinách shrnuje Tab. 6(73) a Obr. 6.

Tab. 6 – Prognóza ALL podle rizikové skupiny

Obr. 6 – Celkové přežití podle rizikové skupiny

Pracovní neschopnost, lázeňská péče

Intenzívní cytostatická léčba vyžaduje vždy dlouhodobou pracovní neschopnost, po jejímž trvání delším než jeden rok je možno podat žádost o invalidní důchod. Týká se to tedy většiny pacientů s ALL v produktivním věku. Po léčbě samotnou konsolidační chemoterapií a ukončení udržovací léčby lze umožnit pracovní činnost. V případě transplantace krvetvorby závisí posuzování na stavu konkrétního pacienta a jeho chronických komplikacích. platné vyhlášky Ministerstva zdravotnictví ČR č. 58/1997 Sb. je možno u pacientů v kompletní remisi do 24 měsíců od ukončení protinádorové léčby individuálně zvážit lázeňskou léčbu, jejíž vhodnost posuzuje hematolog. Doporučená lázeňská místa jsou Karlova Studánka, Karlovy Vary, Luhačovice a Mariánské Lázně.

Budoucnost

Velké pracovní skupiny průběžně aktualizují své protokoly a neustále zlepšují léčebné výsledky, které se v mnoha případech již značně přibližují příznivým výsledkům léčby ALL u dětí.
Z množství nových nadějných léků zmiňme alespoň modifikovaná nukleotidová analoga nelarabin,(74) clofarabin(75) a forodesin(76) a bispecifickou monoklonální protilátku (BiTE) antiCD3antiCD19 (blinatumomab),(77) které jsou však vyhrazeny k použití v případě relabujícího onemocnění, nedostatečné léčebné odpovědi nebo v rámci klinických studií. V časnějších fázích klinických studií nebo v preklinickém testování jsou inhibitory tyrozinkinázy a dalších kináz třetí generace(78) a inhibitory signální dráhy Notch.(79) Dosud ne zcela vyřešenými otázkami zůstává eskalace léčby u MRD pozitivních pacientů, udržovací léčba po alogenní transplantaci a léčba pacientů neschopných transplantace krvetvorby.

Závěr

Akutní lymfoblastická leukémie dospělých je relativně vzácné agresivní lymfoproliferativní onemocnění, které má velmi variabilní prognózu. Léčba je náročná, často vyžaduje transplantaci krvetvorných buněk a přináší trvalé vyléčení pouze asi u třetiny pacientů.


O autorovi: MUDr. František Folber, MUDr. Eva Létalová, prof. MUDr. Michael Doubek, Ph. D.
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

e-mail: ffolber@fnbrno.cz

Akutní lymfoblastická leukémie dospělých
Ohodnoťte tento článek!