Alportův syndrom

Klíčová slova

Alportův syndrom • familiární hematurie • mutace

Alportův syndrom (AS) je generalizovaná, vrozená porucha bazálních membrán (BM), s dědičným přenosem vázaným obvykle na X chromosom. Projevuje se především glomerulárním postižením (glomerulonefritida s hematurií, a posléze proteinurií, progredující do stadia chronického selhání ledvin), senzoneurálním typem hluchoty a typickými patologickými změnami na očích.(1)

Onemocnění je závažné u mužů, u kterých již před 40. rokem života nastává chronické renální selhání, zatímco u žen je délka života zpravidla normální. Významnou vlastností AS je velká heterogenita, která se týká genetiky, biochemického složení a ultrastrukturyBM, průběhu choroby a postižení extrarenálních orgánů.(2, 3, 4)

Historie

AS popsal poprvé Guthrie v roce 1902 na 12 členech jedné rodiny s rekurentní hematurií.(3) V roce 1927 popsal jihoafrický lékař Cecil Robert Alport (1880-1959) podivné spojení časné progresivní hereditární nefropatie s percepční nedoslýchavostí u mužů ve stejné rodině jako Guthrie, kde ženy přežívaly jen s malými projevy ledvinného onemocnění.(3, 4) Jednalo se o formu AS vázanou na chromosom X. Postižení muži umírali na urémii, ačkoliv postižené ženy se dožívaly vysokého věku.

Zásluhou Alporta byla kombinace familiárního výskytu hematurie a „nervové“ hluchoty popsána jako samostatný klinický syndrom.(1) Teprve širší využití elektronové mikroskopie přineslo počátkem sedmdesátých let minulého století několik vzájemně nezávislých studií, které rozpoznaly svérázné změny v BM glomerulů.(4) Později byla objevena molekulárně genetická a biochemická podstata AS. Byla objevena skladba kolagenu IV a jeho genetické kódování.

Epidemiologie

Výskyt AS je přibližně stejný na celém světě. Incidence je 1 : 5000, prevalence se odhaduje na 1 : 50 000 živě narozených dětí.(1) Nejčastěji se vyskytuje forma vázaná na X chromosom (85 %). Z dialyzovaných dětí v Evropě a USA je asi 0,6-2,3 % dialyzováno pro AS. U dospělých to je asi 0,2 %. Diagnózu AS má zhruba 0,6 % pacientů léčených v Evropě náhradou funkce ledvin. Vítko uvádí, že v ČR byla v období 1966-2002 provedena transplantace ledvin 47 nemocným s AS (1,2 % ze všech provedených transplantací).(1)

Patogeneze

Podstatou AS je dědičná porucha syntézy kolagenu IV, který je hlavní složkou BM glomerulů. Rodina proteinů vyskytujících se v kolagenu IV se skládá ze 6 izomerických řetězců označovaných jako α-1-α-6.(1) Monomer kolagenu IV tvoří molekula, která se skládá z trojité spirály, složené ze tří alfa-řetězců. Alfa-řetězce tvoří univerzální stavební kameny všech kolagenů. Všechny řetězce kolagenů vytvářejí podobné domény.

Každý řetězec kolagenu IV se rozděluje na tři domény. Na karboxylovém konci se nachází nekolagenová doména, označovaná jako NC1, která obsahuje kolem 230 aminokyselin. Největší, střední část tvoří velká kolagenní doména, která obsahuje okolo1400 aminokyselin. Na aminovém konci kolagenu IV označujeme ještě nekolagenovou doménu 7S tvořenou 25 aminokyselinami.

Funkce nekolagenové domény NC1 spočívá v řízení prostorového uspořádání alfa-řetězců. Tato doména obsahuje mnoho zbytků aminokyselin s volnými SH-skupinami, kterými jsou jednotlivé NC1 domény spolu vázány. Kolagenové domény vytvářejí množství alfa-řetězců. Charakteristická pro tyto domény je jedna sekvence aminových kyselin, pro kterou je typické nepřetržité opakování glycinu jako třetí aminokyseliny interponované do dvou aminokyselin. Toto může být schematicky označeno jako (G-X-Y)n, kde G je glycin a X a Y jsou různé aminokyseliny.

Vedle vysokého podílu glycinu je pro kolagen typický také vysoký podíl prolinu. U řetězců α-3 až α-5 kolagenu IV je vysoký podíl cysteinu.(5) Syntézou se tvoří společně nejdříve tři alfa-řetězce se svými NC1 doménami. Disulfidové můstky toto spojení stabilizují. Následkem toho se navíjí tyto typické součásti kolagenu do sebe a vytváří trojitou šroubovici. Toto si lze představit jako lano pevně utkané ze tří alfa-řetězců, které má prudké stoupání. Podobně jako u lana alfa-řetězce udělují této struktuře vyšší stabilitu.

Zásadní je, že se mohou spolu zřejmě spojovat kterékoliv alfa-řetězce. Tak se váží spolu na jedné straně řetězce α-1 a α-2, a na druhé straně α-3 a α-4 a α-5 řetězce. Trojitá šroubovice představuje alfa alfa alfa základní stavební kámen, monomer, z kterého jsou tvořeny různé kolagenní struktury. Je to velmi rigidní molekula. Normální glomerulární BM se skládá ze tří vrstev. Uprostřed je lamina densa, která je obklopena dvěma identickými vrstvami: lamina rara externa a interna. Kolagen IV tvoří kostru, do které jsou zakotveny ostatní součásti BM, jako je laminin, proteoglykan a nidogen/entaktin. Kolagen IV se pro tento účel zvláště hodí, protože na rozdíl od kolagenu pojivové tkáně nemá vláknitou stavbu, nýbrž vytváří prostorovou strukturu.

Zatímco laminae rarae většiny BM jsou z řetězců α-1 a α-2 kolagenu IV, je lamina densa tvořena z řetězců α-3, α-4 a α-5. Protože poslední obsazují vysoký počet volných SH skupin, mohou vytvářet mezi jednotlivými řetězci mnohé disulfidové můstky. Tím se vytváří silné příčné zesíťování a stabilní struktury, které jsou potřebné pro vytvoření permeabilní glomerulární bariéry. Zejména je tomu tak u řetězců α-3, α-4 a α-5. Důležitá pro vývoj BM je malá odolnost síťoví těchto řetězců vůči kolagenázám.

Genetika

Kolagen IV BM je tvořen celkem z 6 různých izotypů, řetězců α-1 až α-6. Každý je kódován svým vlastním genem, které se označují COL4A1 až COL4A6. Příčinou AS na molekulárně genetické úrovni jsou mutace v genech, které kódují α-3, α-4, α-5 řetězce kolagenu IV. Tyto mutace způsobují produkci zkráceného nebo aberantního kolagenního polypeptidu s porušením struktury BM a narušením normální funkce glomerulu.(6) Geny se nacházejí v párech na třech různých chromosomech. Geny vykazují velikou podobnost, což vyplývá z jejich společného fylogenetického původu.

Páry COL4A1 a COL4A2 se nacházejí na 13. chromosomu. Geny COL4A3 a COL4A4 jsou na 2. chromosomu a COL4A5 a COL4A6 na chromosomu X. X chromosom obsahuje oba geny COL4A5 a COL4A6. Pro vznik AS mají význam pouze geny COL4A3 a COL4A5. Onemocnění mutací genu COL4A1 a COL4A2 nejsou známa. Zřejmě nejsou mutace těchto genů, které jsou tvořeny řetězci α-1 a α-2, slučitelné se životem. Tyto poznatky byly získány díky řadě experimentů v posledních 15 let. AS jde dobře modelovat na psech a transgenních myších. K experimentům se užívá řady psích plemen. Díky těmto experimentům bylo možno lépe poznat též mechanismy progrese AS a možnosti terapeutické intervence.

Typy dědičnosti Alportova syndromu

Pomocí molekulární genetiky byla zjištěna výrazná genetická heterogenita. Přesto má zjištění typu přenosu praktický význam, neboť jednotlivé typy AS mají i odlišnosti v klinických projevech.

Existují tři genetické formy AS:1. AS vázaný na chromosom X Je to nejčastější forma s dominantní dědičností vázanou na X chromosom. Je podmíněna mutací genu v lokusu COL4A5 na dlouhém raménku chromosomu X v oblasti q22. Bylo popsáno přes 300 mutací genu COL4A5 (51 exonů) lokalizovaného na X chromosomu. Je zde porucha tvorby α-5 řetězce.

Při imunohistochemickém vyšetření se v BM zjistilo kromě chybění řetězce kolagenu α-5 též chybění řetězců α-3 a α-4 kolagenu IV. Jedná se o nejvíce rozšířenou formu AS, která postihuje asi 85 % všech pacientů. U této formy dominantní dědičnosti přenášejí otcové patologický gen na všechny dcery, ale ne na syny.

Postižené matky přenášejí patologický gen na 50 % svých dětí, bez ohledu na pohlaví. Ženy jsou tedy přenašečky, ale i ty mohou mít renální symptomy, třebaže zpravidla méně významné. Nicméně i u žen s touto formou AS může onemocnění přejít do chronického selhání ledvin, avšak progrese bývá pomalejší než u mužů. U heterozygotních žen závažnost onemocnění patrně závisí jednak na charakteru mutace, jednak na stupni inaktivace X chromosomu, na kterém se nalézá normální COL4A5 alela.(1)

Monoklonálními protilátkami bylo zjištěno, že asi 80 % mužů a 60-70 % žen s AS vázaným na X chromosom má abnormální expresi α-3, α-4 a α-5 řetězců v ledvinách a α-5 řetězců v kůži. Jednotlivci s autosomálně recesivní formou AS vykazují abnormální expresi α-3, α-4 a α-5 řetězců. Naproti tomu exprese α-3, α-4 a α-5 v ledvině a α-5 řetězců v kůži je u familiární hematurie (syndrom tenkých membrán) v normě.

2. Autosomálně recesivní forma AS Tato forma postihuje 10-20 % případů, je podmíněna mutací obou alel genu v lokusu COL4A3 nebo COL4A4 na chromosomu 2 v oblasti q35-37. Projevuje se poruchou tvorby α-3 nebo α-4 řetězců. U této formy dědičnosti je 25 % dětí postižených, bez ohledu na pohlaví. Postižené děti často pocházejí z konsangvinních manželství. Klinický obraz je většinou identický jako u formy vázané na X chrosomom. U této formy AS bývá těžké renální postižení u žen a mírné nebo žádné příznaky u rodičů.(7)

3. Autosomálně dominantní forma AS Tato forma přenosu se předpokládá jen u velmi malého počtu postižených, udává se asi jen 1 % případů. Prognóza u tohoto typu AS je příznivější než u formy vázané na X chromosom. U 10-15 % případů AS byly zjištěny de novo mutace.(1) Tito pacienti mají zcela negativní rodinnou anamnézu.

Histologie

Zavedení renální biopsie přesunulo pozornost na glomeruly, ale nepřineslo jednotu v názorech, zda jde o svérázný typ chronické glomerulonefritidy, nebo onemocnění jiného charakteru.(4) V optické mikroskopii není patognomonický nález svědčící pro AS.(3) Nálezy v optické mikroskopii jsou jen nespecifické a záleží především na stupni všeobecného renálního postižení. Na začátku, u malých dětí, jsou zpravidla přítomny jen diskrétní změny.

Později, u plně manifestních případů se nachází proliferace mezangia, hyalinizace a sklerotizace. Je možnost přechodu až do fokálně segmentální glomerulosklerózy. Mohou se vyskytnout i glomeruly podobné fetálním, ale těch je vždy méně než 5 % a vyskytují se v povrchních vrstvách kůry.(8) V důsledku progrese bývají přítomny tubulointersticiální změny a pěnové buňky, což jsou makrofágy obsahující lipidy pocházející z rozpadlých erytrocytů. Pěnové buňky se však mohou vyskytnout i u jiných chronických glomerulonefritid.

Převážná většina změn patognomonických pro AS je rozeznatelná pouze elektronovou mikroskopií, která je pro bezpečnou diagnózu AS nezbytná. Charakteristické je nepravidelné ztluštění BM, rozštěpení, rozvláknění prostřední tmavé vrstvy lamina densa BM (tzv. splitting) s malými opacitními granulami lipidů a lamelizace. Tento nález se u jiných chorob ledvin nevyskytuje, avšak jeho chybění nevylučuje AS. Střídající se ztenčení a ztluštění je velmi charakteristické pro AS. Při interpretaci tloušťky BM je třeba mít na mysli, že tato se mění s věkem a dokonce jsou i rozdíly mezi pohlavími.(4)

U mladších jedinců s molekulárněgeneticky prokázaným AS se nacházejí pouze ztenčené BM na 50-150 nm, proti normální hodnotě 200-300 nm. U dětí se nacházejí segmentálně a druhotně ztenčené BM s občasnými rupturami. Ztluštění BM se stupňuje s věkem a s výší proteinurie. Uspořádání lamelizovaných vrstev v BM vytváří obraz „proutěného košíku“ a je projevem poruchy syntézy bílkovin BM.(9) Při delší době trvání choroby je BM nepravidelně zhrubělá. Konvenční imunofluorescenční vyšetření s běžnými imunoglobuliny je zpravidla negativní.(7)

Někdy se mohou prokázat depozita imunoglobulinů a složek komplementu. Součástí imunofluorescenčního vyšetření je dnes použití specifických monoklonálních protilátek proti kolagenu IV. Imunohistochemickou analýzou lze odlišit u AS obě hlavní genetické varianty (na X chromosom vázaná a autosomálně recesivní forma). V některých případech může být vyšetření negativní (včetně heterozygotních žen), což ale AS nevylučuje. Dosud však scházejí velké soubory, které by přinesly výpovědní hodnotu o specificitě a senzitivitě této metody.

Klinický průběh

Klinické příznaky u AS se liší v závislosti na typu dědičnosti AS. Muži s gonosomální mutací a homozygoti s autosomálním postižením vytvářejí úplný obraz AS. Nedávno publikované velké soubory s AS změnily pohledy na klinický průběh a osud žen s AS.(10)

Alportův syndrom s dominantní dědičností vázanou na chromosom X

Tato forma postihuje asi 85 % pacientů s AS. Nejdůležitějším klinickým příznakem je hematurie. Je zpravidla perzistující, ale může být i intermitentní. Nejčastěji se hematurie objeví v průběhu útlého dětství, může být přítomna již při narození. První symptomy u chlapců se objevují až ve třech čtvrtinách případů před 6. rokem života.(9) Jestliže se u dítěte neobjeví hematurie do 10 let, může být AS vyloučen.(5) Intenzita hematurie kolísá. Často se mohou vyskytnout i ataky makroskopické hematurie, které bývají spíše u mladších jedinců.

Tyto ataky makroskopické hematurie se objevují zpravidla s respiračními infekty. U heterozygotních žen se hematurie vyskytuje v 95 % případů.(10) Proteinurie a arteriální hypertenze se objevuje přibližně po 15. roce života. Proteinurie se zvyšuje s věkem a může mít až nefrotický rys. U 40 % postižených dospělých se manifestuje nefrotický syndrom. U žen se objevuje proteinurie v 75 % případů, je buď mírná, případně zcela schází, hypertenze nebývá. Vývoj u postižených žen bývá obvykle mírnější. K plnému klinickému obrazu AS patří rozvoj renálního selhání s nutností dialýzy.

Podle rychlosti progrese se rozeznávají dvě formy průběhu AS: progresivní (juvenilní) a neprogredující (adultní) typ. U juvenilního typu AS dochází k renálnímu selhání mezi 20. a 30. rokem života, u adultního typu renální selhání nastává až po 40. roce. Stupeň progrese v rámci rodiny je zpravidla konstantní, ale mezi jednotlivými rodinami lze očekávat velké rozdíly. Pravděpodobnost vývoje chronického renálního selhání u žen je ve věku do 40 let 12 %, proti 90 % u mužů.(10) Avšak u žen toto riziko stoupá s věkem. Ve věku 60 let se udává asi 30 %. Postižení sluchu u AS není hned po porodu, ale objevuje se teprve v časné adolescenci.

Těžká percepční nedoslýchavost je oboustranná a zpravidla jde ruku v ruce s renálním postižením. Začíná postižením vysokých tónů (2-8 kHz), což je možno zpočátku prokázat pouze audiometrií. Postupně však postižení sluchu progreduje a postihuje i rozsahy běžné řeči a vede k hluchotě. Hluchota postihuje asi 55 % mužů a 28 % žen. U žen bývá porucha podstatně mírnější a manifestuje se později. Postižení sluchu se ř eší naslouchadly. Oční postižení postihuje asi 15-30 % všech pacientů s AS. Častěji jsou postiženi muži. Patognomonický pro AS je přední lentikonus.

Jedná se o konickou protruzi centrální části přední části čočky do přední komory. V nepřímém osvětlení pozadí při vyšetření štěrbinovou lampou lze pozorovat tmavý kotouč (terč) v oblasti zornice – tzv. „efekt olejové kapky ve vodě“.(1) I zde se přední lentikonus vyvíjí přibližně ve druhé až třetí dekádě života. Toto postižení bývá většinou u pacientů, u nichž se rychle vyvinulo renální selhání a které bylo nutno dialyzovat před 30. rokem života. V 75 % případů se jedná o postižení obou očí. Zpravidla bývá současně přítomna i porucha sluchu. Následkem tohoto očního postižení dochází k progresi myopie.

Lentikonus může být komplikován subkapsulární kataraktou. Asi nejčastějšími očními změnami jsou depigmentace v okolí makuly, které neovlivňují vidění. Tyto imponují jako bělavé nebo žlutavé granulace. Dále byly popsány u AS recidivující eroze korney. Oční změny bývají obvykle u juvenilního typu AS a jsou pokládány za špatný prognostický příznak.(9) Oční změny se vyskytují u 15 % žen.(10)

Samostatná varianta AS s dědičností vázanou na chromosom X je charakterizována vznikem leiomyomatózy, která postihuje jícen, tracheobronchiální kmen a genitál. Tato velmi vzácná forma AS vzniká následkem rozsáhlejších delecí nejen části genu COL4A5, ale též přilehlého genu COL4A6. Ezofageální postižení způsobuje dysfagii, která vyžaduje chirurgické řešení. Leiomyomatóza dýchacích cest se projevuje respiračními symptomy, jako jsou např. recidivující bronchitidy, kašel, stridor a dušnost. Při bronchoskopii hrozí riziko náhle smrti. U žen leiomyomatóza způsobuje zvětšení klitorisu a vulvy.

Alportův syndrom s autosomálně recesivní dědičností

Klinický obraz i histologický nález jsou obdobné jako u formy vázané na X chromosom. Pro tuto formu svědčí konsangvinita rodičů, u kterých nejsou přítomny klinické projevy AS. U tohoto typu AS je u žen stejně závažný průběh jako u mužů. Na autosomálně recesivní formu AS je nutno pomýšlet též při klinicky přesvědčivém průběhu a negativní rodinné anamnéze.

Alportův syndrom s autosomálně dominantní dědičností

Klinický obraz v porovnání s formou vázanou na X chromosom je mírnější. Průběh je velmi individuální, ale většinou dochází k selhání ledvin okolo 40. roku života.(1) Existuje vzácná samostatná forma AS s autosomálně dominantní dědičností, která je provázena makrotrombocytopenií a inkluzemi v leukocytech. Tato forma AS se označuje jako Epsteinova choroba (Fechtnerův syndrom). Pacienti mají kromě obvyklých projevů AS též krvácivé projevy. Bývá přítomna i porucha sluchu. Vzácně se u AS vyskytují i jiné extrarenální příznaky. Mohou se vyskytnout neurologické symptomy (polyneuropatie, myopatie), hyperaminoacidurie a jiné.

Diagnóza

Pro diagnózu klasického AS stanovil Flinter kritéria.(11) Pro potvrzení diagnózy AS je třeba splnit nejméně tři z následujících čtyř kritérií: 1. Pozitivní rodinná anamnéza, hematurie, chronické selhání ledvin nebo obojí. 2. Průkaz patologických změn na BM glomerulů získaných při renální biopsii. 3. Typické oftalmologické změny. 4. Senzoneurální typ poškození sluchu, zejména pro vysokofrekvenční tóny.

Vlastní vyšetření spočívá v získání rodinné anamnézy a vyšetření pacienta, nezbytnou součástí je vyšetření zraku a sluchu. V klinickém obraze dominuje hematurie, proteinurie a arteriální hypertenze. Renální biopsie má stále své místo v případě nejasných nefropatií. Někdy však nemusí být diagnóza AS jednoduchá. Podezření na AS má vzniknout u každého dítěte s perzistující glomerulární hematurií i při negativní rodinné anamnéze. Zároveň je indikované vyšetření moči u sourozenců a rodičů, i když se cítí zdrávi.(9)

Nelze pominout, že v 20 % jsou mutace vzniklé de novo. Je třeba cíleně pátrat po poruchách sluchu v rodině, případně je třeba provést audiometrii a oční vyšetření, které je zaměřeno na přední oční segment. I při značné heterogenitě nálezů bývají intrafamiliárně velmi podobné bioptické nálezy. U malých dětí nemusí být histologický nález jednoznačný. Je tedy otázkou, kdy indikovat renální biopsii. Pomoci může malá biopsie kůže v lokální anestézii obvykle z předloktí s následujícím imunohistologickým vyšetřením. BM epidermis neobsahuje kolagen IV s řetězcem α-5.

Molekulárně-genetické metody

Při molekulárně-genetickém vyšetřování se užívají přímé a nepřímé diagnostické metody. Nepřímé metody mají význam především v genetickém poradenství postižených rodin. Pomocí vazebné analýzy identifikujeme chromosom nesoucí mutaci a sledujeme jeho možný přenos v dané rodině. Markery použité při této vazebné analýze nemají význam pro vlastní onemocnění. Takto můžeme prokázat chromosomy s těmito markery i v jinak zcela zdravých rodinách.

Přímé metody mají naproti tomu tu výhodu, že prokáží defekt genu, který způsobuje onemocnění. Mohou se tím prokázat i nové mutace. Přesto není tato metoda průkazná v každé postižené rodině. U AS vázaného na X chromosom je přímou sekvencí záchytnost mutací až 90 %. Asi u 16 % pacientů lze pozorovat výrazné strukturální změny a rozsáhlé delece v genovém lokusu. Běžné jsou tzv. missence mutace, které mají za následek náhradu glycinu v kolagenní doméně -5 řetězce jinou alfa aminokyselinou, tím se zřejmě narušuje složení -5 řetězců do alfa prostorového uspořádání trojšroubovice.(1) U autosomálně recesivní formy AS je záchytnost mutace pouze 50 %.

Detekce mutací u pacientů s AS má význam při diferenciální diagnostice s ohledem na klinickou a genetickou heterogenitu afekce. Diagnostika na molekulárně-genetické úrovni má výhodu možnosti neomezeného opakování bez zatěžování pacienta dalšími invazívními vyšetřovacími procedurami.(6) Zejména je to výhoda v případě mladých pacientů s ne zcela vyjádřenými příznaky.(12) Použití molekulární genetiky v rutinní klinické diagnóze je však omezené: 1. velikost genu – celkem 51 exonů – je značná; 2. mutace jsou specifické pro jednotlivé rodiny; 3. většina mutací je malých, např. bodové mutace. Kromě jiného vyžaduje diagnóza AS pečlivou analýzu délky genu, která je velmi drahá a časově náročná. Záchyt při maximálně extenzívním screeningu je nanejvýš 50 %.(13)

Diferenciální diagnóza

V klinické praxi je třeba odlišit i jiné příčiny izolované hematurie.(9) Je nutno pomýšlet na možnost benigní familiární hematurie, u které není progredující nefropatie. Dále je nutno vyloučit IgA nefropatii. U IgA nefropatie bývá synfaryngitická hematurie, která s odléčením respirační infekce klesá. V rodinách pacientů s IgA nefropatií nebývají údaje o poruše sluchu a zpravidla ani o selhání ledvin. Potíže mohou nastat při odlišení benigní familiární hematurie. Při hodnocení renální biopsie nemůže samotná elektronová mikroskopie rozlišit mezi AS a benigní familiární hematurií. Taková situace může nastat zejména u mladších dětí, kdy se oba stavy mohou projevovat stejně, tj. pouze ztenčením BM.(4, 14)

Mutace v COL4A3 nebo COL4A4 pouze na jedné alele byly nalezeny i v některých případech benigní familiární hematurie. Podle všeho nutno uvažovat, že AS (autosomálně recesivní a autosomálně dominantní formy) a familiární hematurie (syndrom tenkých membrán) jsou nejspíše fenotypové vyjádření různých kombinací mutací COL4A3 nebo COL4A4. Asi u 40 % pacientů s autosomálně dominantní familiární hematurií byly prokázány mutace COL4A3 nebo COL4A4.

Benigní familiární hematurie by tak mohla představovat heterozygotní stav (nosičství) genu pro autosomálně recesivní AS.(15) Syndrom tenkých membrán není vždy benigní a u dítěte s touto diagnózou nelze určit prognózu, zejména jestliže v rodinné anamnéze je renální selhání nebo hluchota. Pečlivé sledování je nutné z důvodu rizika pozdního renálního selhání.(14) U nefrologických pacientů s hypakuzí je jistě nutno uvažovat i o možnosti následků léčby ototoxickými léky.

Terapie

Dosud neexistuje kauzální terapie AS. Přesto existuje snaha o ovlivnění komplikací choroby, především arteriální hypertenze. V těchto případech se užívají zejména inhibitory ACE, které snižují filtrační tlak na postižené bazální membráně. Časné nasazení inhibitorů ACE významně redukuje progresi ledvinného postižení, což bylo v experimentu prokázáno na myším modelu. Klinické zkušenosti jsou zatím omezené, ale výsledky jsou nadějné. Proesmans u 10 pacientů sledovaných pět let prokázal snížení proteinurie, což jistě může zpomalit progresi AS.(16)

Užívá se též léčba cyklosporinem A, která dokáže zachovat renální funkce i delší dobu. Enalapril i cyklosporin ovlivněním regulace průtoku krve v ledvině snižují i proteinurii. Dosud však scházejí větší soubory pacientů, které by potvrdily platnost experimentů a zkušeností získaných s léčbou. V budoucnosti lze očekávat přínos genové terapie. V současné době jde o experimentální práce na zvířatech.(16)

Prognóza

Prognóza AS je obecně závažná a liší se podle pohlaví. Většina mužů dosáhne stadia chronického renálního selhání. Manifestují se u nich i jiná orgánová postižení. Velmi špatnou prognózu mají muži s formou vázanou na X chromosom. Jen 3 % žen ve věku 25 let mají zvýšenou hladinu sérového kreatininu.(9) Avšak i ženy končí v renálním selhání. Lze odhadovat, že zhruba 5-10 % všech žen s AS dospěje do chronického selhání ledvin ve 4.5. dekádě života. Poruchy sluchu a zraku se vyskytují pouze u třetiny žen s AS.(1) Ani u žen však nelze určit predikci v individuálním případě na základě analýzy rodiny nebo genetické studie.(10)

Nicméně u heterozygotních žen s asymptomatickou hematurií ve věku nad 30-40 let je jen velmi malé riziko pozdního vývoje renálního selhání.(10) Ani u mužů není zřejmě možné individuální stanovení prognózy. Zřejmě zvyšující se proteinurie je nejdůležitější příznak, který signalizuje špatnou prognózu. U rozvinutých případů mohou informovat o závažnosti stavu změny v optické mikroskopii při renální biopsii. Prognóza u AS po transplantaci ledviny je všeobecně dobrá. U 3 % pacientů se však může ve štěpu vyvinout anti-GBM glomerulonefritida de novo. Transplantovaná ledvina totiž obsahuje COL4A5, který není přítomen v těle pacienta s AS. To vyplývá z odlišné skladby kolagenu IV BM.

U postiženého pacienta se vyvine v průběhu měsíců proteinurie, hematurie, zhoršení renálních funkcí a hluchota. Při renální biopsii je v imunofluorescenci přítomna typická lineární pozitivita. U všech pacientů s AS po transplantaci ledviny se tvoří protilátky proti kolagenu IV, avšak jen u minima se vyvine klinická choroba, neboť v patogenezi tohoto stavu se uplatňují i jiné faktory.(17) Po transplantaci ledvin se někdy udává mírné zlepšení sluchu. Vzhledem ke složitosti dědičnosti u AS je nutno postupovat individuálně z hlediska živého dárcovství ledviny v rámci rodiny.

Genetické poradenství a prenatální diagnostika jsou nezbytné a úlohou nefrologa je informovat pacienta a jeho rodinné příslušníky o této možnosti. Prenatálně je možné určení pohlaví plodu. Prenatální diagnostika je možná u žen přenašeček u formy vázané na X chromosom u mužského potomka. Mutace musí být nalezena již před plánovaným těhotenstvím.(1) S ohledem na nedávné objevy je možné, že rodiče a sourozenci s autosomálně recesivní formou AS mohou mít syndrom tenkých membrán a jsou nosiči genu pro AS. Dostupnost molekulární diagnostiky je zatím omezená.

Závěr

Alportův syndrom je relativně řídké, pomalu progredující onemocnění. Prognóza je špatná, všichni muži dospějí do renálního selhání. Avšak i ženy končí v renálním selhání. To vše svědčí pro nutnost dlouhodobého sledování pacientů včetně žen.

AS (autosomálně recesivní a autosomálně dominantní formy) a familiární hematurie (syndrom tenkých membrán) jsou nejspíše fenotypovým vyjádřením různých kombinací mutací COL4A3 nebo COL4A4, které se nacházejí též u autosomálně dominantní familiární hematurie. Familiární hematurie je zřejmě heterozygotní stav (nosičství) genu pro autosomálně recesivní AS. Pečlivé sledování je nutné s ohledem na riziko progrese i u této diagnózy.

MUDr. Alexander Kolský, CSc. e-mail: kolsky@ftn.czPediatrická klinika IPVZ a 1. LF UK, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

*

Literatura

1. MERTA, M., REITEROVÁ, J. Dědičná onemocnění ledvin. 1. vydání. Praha : Triton, 2004, s. 97-108, s. 235-237.

2. KASHTAN, C. Alport syndromes: phenotypic heterogenicity of progressive hereditary. Pediatr Nephrol, 2000, 14, p. 502-512.

3. KASHTAN, C. Alport Syndrome: An Inherited Disorder of Renal, Ocular, and Cochlear Basement Membranes. Medicine (Baltimore), 1999, 78, p. 338-360.

4. JANDA, J., DUŠEK, J., VONDRÁK, K., et al. Alportův syndrom a benigní familiární hematurie. Čs Pediatr, 1999, 54, s. 602-609.

5. NAGEL, M. Alportsyndrom. Spektrum Nephrol, 2003, 16, p. 9-19.

6. KREJČOVÁ, Š., MAŤOŠKA, V., BODAY, Á., et al. Mutační analýza genů COL4A5 a COL4A3 u Alportova syndromu. Čs Pediatr, 1999, 54, s. 411-416.

7. GUBLER, M., HEIDET, L., ANTIGNAC, C. Inherited glomerular diseases. In AVNER, E., HARMON, W., NIAUDET, P. (Eds), Pediatric Nephrology. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2004, p. 517-556.

8. PAPAJÍK, T., ZADRAŽIL, J., BACHLEDA, P. Alportův syndrom. Vnitřní Lék, 1993, 39, s. 1102-1107.

9. ŠAŠINKA, M., KOVÁCS, L. Alportov syndrom. In DZÚRIK, R., ŠAŠINKA, M., MYDLÍK, M., KOVÁCS., L. (Eds), Nefrológia. Bratislava : Herba, 2004, s. 464-467.

10. JAIS, J., KNEBELMANN, B., GIATRAS, I., et al. X-Linked Alport Syndrome: Natural History and Genotyp-Phenotype Correlations in Girls and Women Belonging to 195 Families: A „European Community Alport Syndrome Concerted Action“ Study. J Am Nephrol, 2003, 14, p. 2603-2610.

11. FLINTER, F., BOBROW, M., CHANTLER, C. Alport’s syndrome or hereditary nephritis? Pediatr Nephrol, 1987, 1, p. 438-440.

12. ŠLAJPAH, M., MEGLIČ, A., FURLAN, P., GLAVÁČ, D. The importance of non-invasive genetic analysis in the initial diagnostic of Alport syndrome in young patiens. Pediatr Nephrol, 2005, 20, p. 1260-1264.

13. CHEONG, H., PARK, H., HA, I. Mutational analysis of COL4A5 gene in Korean Alport syndrome. Pediatr Nephrol, 2000, 14, p. 117-121.

14. CARASI, C., VAN’T HOFF, W., REES, L., et al. Childhood thin GBM disease: review of 22 children with family studies and long-term follow-up. Pediatr Nephrol, 2005, 20, p. 1098-1105.

15. TAZON, V., BADENAS, C., ARS, E., et al. Autosomal recessive Alport’s syndrome and benign familial hematuria are collagen type IV diseases. Am J Kidney Dis, 2003, 42, p. 952-959.

16. PROESMANS, W., VAN DYCK, M. Enalapril in children with Alport syndrome. Pediatr Nephrol, 2004, 19, p. 271-275.

17. HANSS, B., BRUGGEMAN, L. Applications of gene therapy to kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2003, 12, p. 439-445.

18. HUGHES, J., ALPERS, CH. Recurrent Disease in the Renal Transplant. In JOHNSON, R., FEEHALLY, J. (Eds), Comprehensive Clinical Nephrology. Edinburgh : Mosby, 2003, p. 1145-1155.

19. KASHTAN, C. Familial hematurias: What we know and what we don’t. Pediatr Nephrol, 2005, 20, p. 1027-1035.

**

Ohodnoťte tento článek!