Alternativní frakcionační režimy v radioterapii

Článek přehledně popisuje použití alternativních frakcionačních režimů v radioterapii, s důrazem na radiobiologické a molekulárně biologické podklady pro použití těchto režimů. Dále uvádí příklady použití jednotlivých frakcionačních režimů v klinické praxi, s odkazem na provedené klinické studie.

Klíčová slova

alternativní frakcionace * radiobiologiest

Summary

Alternative fractionation schemes in radiotherapy This article digests the use of alternative fractionation schemes in radiotherapy, with an emphasis on radiobiology and molecular biological basis for the use of these schemes. In addition, it provides examples of use of individual fractionation regimens in clinical practice, with reference to clinical studies performed.

Key words

alternative fractionation * radiobiology

Již za rok po objevu paprsků X C. Roentgenem (1895) se ozařování začalo používat pro léčbu zhoubných nádorů. Dávkování rentgenového záření bylo v té době empirické a nežádoucí účinky byly časté a závažné. Postupně vycházelo najevo, že jednorázové ozáření je méně efektivní než ozařování rozdělené do více frakcí a vhodným indikátorem biologického efektu se stala kožní reakce.

Podle její intenzity v závislosti na dávce, na frakci a celkové dávce vznikl režim, který nazýváme normofrakcionovanou radioterapií (2 Gy/fr,10 Gy/týden). Tento režim se stal nejpoužívanějším a prakticky vytlačil ostatní frakcionační schémata. Až nové radiobiologické a molekulárně biologické poznatky, stejně jako technických vývoj v radioterapii, vedou k oživení zájmu o alternativní frakcionační režimy.

Po kliknutí se obrázek zvětší!

Rozdělení frakcionačních režimů

Frakcionační režimy se rozdělují podle celkové doby radioterapie, podle počtu frakcí za týden a podle celkové dávky. Za základ je považována normofrakcionace, tedy 10 Gy/týden v 5 frakcích. Pokud je podobná týdenní celková dávka dodána ve vyšším počtu frakcí, hovoříme o hyperfrakcionované radioterapii, a pokud je dodána v nižším počtu frakcí, o hypofrakcionované radioterapii.

Druhým hlediskem je celková doba radioterapie – podobná celková dávka za kratší dobu je aplikována při akcelerované radioterapii a jejím opakem je radioterapie protrahovaná (tedy podobná celková dávka za delší celkovou dobu). Tyto dvě kategorie se mohou též kombinovat navzájem – například můžeme použít hyperfrakcionovanou akcelerovanou radioterapii. Tab. 1 schematicky znázorňuje typy frakcionačních režimů.

Radiobiologické odůvodnění alternativních frakcionací

Různá citlivost zdravých tkání k dávce na frakci je dlouho známá a je způsobena různými charakteristikami ozařovaných buněk. Mezi tyto charakteristiky patří zejména vlastní radiosenzitivita buněk (daná zejména jejich schopností reparovat poškození způsobená ozářením), rychlost růstu a růstová fáze buněk, jejich oxygenace a schopnost akcelerované repopulace buněk kmenových.

Obdobné charakteristiky platí i pro buňky nádorové. Vlastní radiosenzitivitu buněk lze stanovit pokusy s přežíváním populace nádorových buněk po ozáření. Tvar křivky buněčného přežívání určuje závislost přežívání buněk na velikosti dávky na frakci a napovídá, jaký typ frakcionace je pro daný nádor vhodný. Pro snazší orientaci je křivka popsána podílem koeficientů alfa/beta.

Obecně platí, že tkáně s nízkým poměrem alfa/beta jsou citlivé na větší dávky na frakci (menší poškození jsou schopny opravit) a pro tkáně s vysokým poměrem alfa/beta jsou i nízké dávky na frakci dostatečné (neboť buňky nejsou schopny opravit ani relativně malé poškození). Tab. 2 ukazuje zjištěné koeficienty pro některé zdravé a nádorové tkáně.

Při zvažování výběru frakcionačního režimu je nutno kromě koeficientu alfa/beta pro nádor brát ohled na radiosenzitivitu okolních zdravých tkání. Například pokud je nádor s nízkým poměrem alfa/beta v těsné blízkosti kritického orgánu s ještě nižším poměrem alfa/beta, pak není použití vysokých dávek na frakci na místě.

Rychlost růstu buněk a fáze buněčného cyklu jsou dalšími kritickými faktory. Je třeba si uvědomit, že se zvyšující se rychlostí buněčné kinetiky (která se popisuje pomocí potenciálního zdvojovacího času, Tpot) může dojít k situaci, při které je jednou frakcí zabito méně buněk, než následně vznikne v intervalu mezi frakcemi. V takové situaci je hyperfrakcionovaná léčba správnou volbou.

Dále pomalejší kinetika (nebo G0 fáze) znamená, že buňka má delší dobu na reparaci vzniklého poškození, než dojde do kontrolních bodů (check points) buněčného cyklu (ve kterých se obvykle rozhoduje, zda je buňka schopna dalšího života nebo je nasměrována do apoptotické dráhy). Pomalejší růstová rychlost nebo vysoký podíl buněk v G0 by tedy nabádaly k použití vysokých dávek na frakci.

Molekulárně biologické odůvodnění

Ionizující záření způsobuje v buňkách ionizaci, která se při klinicky používaných dávkách projeví vznikem kyslíkových radikálů, které následně reagují s kritickými buněčnými strukturami, zejména s DNA. Každá buňka však disponuje určitými mechanismy ochrany před těmito účinky. Při vyšších dávkách ionizujícího záření nabývá na významu reakce kyslíkových radikálů s jinými strukturami, než je DNA, a při ještě vyšších dávkách přímá ionizace buněčných struktur.

Jedním z mechanismů, které tedy mohou ovlivňovat radiosenzitivitu, je obsah sloučenin vychytávajících volné kyslíkové radikály. Dalším ochranným mechanismem je oprava již vzniklého poškození DNA. Většina tohoto poškození (zejména dvojitých – DSB – a jednoduchých – SSB – zlomů dvojšroubovice DNA) je opravena do 4-6 hodin po aplikaci záření. Za tyto opravy jsou odpovědné enzymové komplexy, zejména komplex NHEJ (non-homologous end joining) a HR (homologous recombination).

Míra funkčnosti těchto systémů určuje tvar křivky buněčného přežívání – čím účinnější reparační systémy, tím má křivka větší raménko a je posunuta doprava. Souvislost mezi růstovými fázemi buněčného cyklu, případně s rychlostí růstu, je méně jasná. Lze však předpokládat, že signální dráhy, které jsou aktivovány během buněčného cyklu, jsou propojeny s dráhami reparace DNA (například mezi p53 a BRCA).

V oblasti vyšších dávek se křivky pro různé buňky stávají rovnoběžnými. Reparační enzymy již nestačí opravit veškeré poškození (jejich kapacita je nasycena) a kromě poškození DNA začínají mít význam další mechanismy účinku záření, jako jsou poškození buněčných membrán a indukce apoptózy cestou ceramidové dráhy. Tyto mechanismy podle literárních údajů hrají roli při dávkách nad 8 Gy na frakci.

Pro úplnost je třeba uvést, že existuje ještě jev označovaný jako hypersenzitivita na nízké dávky záření (dávky, které zřejmě ještě neindukují DNA reparační enzymy; snad do 0,1 Gy) a adaptivní odpověď buněk na radiaci (při dávkách indukujících DNA-reparační enzymy; 0,1-0,5 Gy). Klinický význam těchto jevů je zatím nejasný.

U nádorů lze již stanovit určitý biologický profil určující vhodnost použití alternativního režimu. Analýza pacientů ze studie DAHANCA prokázala, že ze zkrácení celkové doby profitují nejvíce pacienti s nádory grade 1 nebo 2 a zároveň s vysokou expresí EGFR. Naopak u podskupiny nádorů s normálním TP53, nízkou expresí E-cadherinu a Bcl2 a střední expresí Ki67 a EGFR nebyla prokázána závislost výsledků na celkové době léčby.(1)

Klinické použití alternativních frakcionací

Z výše uvedeného vyplývá, že alternativní frakcionace mají význam v následujících situacích:

1. rychle rostoucí nádor s vysokým poměrem alfa/beta + kritické orgány s nízkým poměrem alfa/beta; 2. nádor s pomalou rychlostí růstu a poměrem alfa/beta nižším než okolní kritické orgány; 3. nádor s podobným poměrem alfa/beta jako okolní orgány; 4. situace, kdy je možné dodat velmi vysokou dávku do nádorového ložiska za současného šetření zdravých tkání; 5. situace, ve kterých je reakce na zdravých tkáních nevýznamná.

Protrahovaná radioterapie nemá v současnosti žádné klinické použití, obvykle je prodlužování celkové doby naopak nežádoucí a přerušení léčby by mělo být kompenzováno. Jaká nádorová onemocnění tedy reprezentují jednotlivé situace?

Příkladem první situace jsou nádory hlavy a krku. Tyto nádory mají vysoký poměr alfa/beta (podle literárních údajů 10-40) a krátký Tpot (až 2 dny) a kritické orgány mají alfa/beta nízké a velmi pomalou kinetiku (zejména mícha – alfa/beta = 2, kinetika minimální).

Kromě toho dochází u těchto nádorů k fenoménu akcelerované repopulace kmenových nádorových buněk (při prodlužování radioterapie – normofrakcionované – více kmenových buněk vzniká, než je zářením usmrceno). Vhodný režim je potom takový, který používá více frakcí za den (hyperfrakcionace) a zároveň zkracuje celkovou dobu radioterapie (akcelerace). Takovéto režimy mají ověřenou klinickou účinnost (Tab. 3).

Dalšími diagnózami splňujícími podmínku 1 jsou malobuněčný karcinom plic a recidivující spinocelulární karcinomy různých lokalizací. V Ústavu radiační onkologie FN Bulovka používáme v indikaci radioterapie režimy „concomitant boost“ s celkovou dobou léčby 5 nebo 6 týdnů a při reiradiacích v oblasti hlavy a krku hyperfrakcionovanou léčbu s dávkou na fr 1,2 Gy (2krát denně).

Druhou situaci reprezentuje karcinom prostaty. Tento nádor je charakterizován velmi nízkým poměrem alfa/beta (okolo 1,5), vyznačuje se pomalým růstem (Tpot až 40 dnů), kritickým orgánem je rektum (alfa/beta okolo 4) a značný podíl pozdních nežádoucích účinků je dán akutní reakcí na sliznici konečníku (která má vysokou rychlost proliferace a vysoké alfa/beta). Navrhované hypofrakcionované režimy zahrnují frakcionace od 20krát 3 Gy do 5krát 7,5 Gy(y). Klinicky ověřené a používané režimy ukazuje Tab. 4.

Druhým klinickým příkladem této situace je maligní melanom. Zde však není možné, z důvodu heterogenity tohoto tumoru, definovat poměr alfa/beta ani rychlost růstu. Publikované klinické studie však prokázaly účinnost hypofrakcionovaných režimů a z důvodu nižší zátěže pacientů jsou tyto frakcionační režimy na našem pracovišti používány (například 3krát 9 Gy, 4krát 8 Gy).

Třetí situaci reprezentuje karcinom prsu. Zde se jedná o nádor s podobnými radiobiologickými charakteristikami, jaké má okolní tkáň. Po správném přepočtu biologicky ekvivalentní dávky je možno přistoupit k akceleraci léčebného režimu, zkrátit celkovou dobu a snížit počet frakcí, a tím zlepšit jak snesitelnost léčby pro pacientky, tak snížit zátěž ozařovací techniky. Po publikování studie START B(12) jsme přejali toto frakcionační schéma a pro určitou podskupinu pacientek doporučujeme 16krát 2,66 Gy/22 dnů místo standardních 25krát 2 Gy/33 dnů.

Čtvrtou situaci představuje hypofrakcionovaná „stereotaktická“ radioterapie. V této situaci je za použití moderních radioterapeutických technik možno ozářit cíleně ložisko vysokou dávkou (typicky 12-25 Gy na frakci), která již působí jinými radiobiologickými účinky než frakcionovaná standardní radioterapie. Tyto techniky jsou v současnosti omezeny na malé léze a typickou diagnózou je časné stadium karcinomu plic, u kterého jsou publikované výsledky srovnatelné s chirurgickými výkony.(13) Jedná se o velmi dynamicky se rozvíjející oblast, označovanou též jako intranebo extrakraniální stereotaktická radioterapie nebo radiochirurgie. V ČR je zatím prováděna pouze při radioterapii nádorů CNS na gamanoži.

Poslední situací je paliativní radioterapie, při které je hlavním cílem rychlý ústup obtíží, bez významnějšího důrazu na pozdní nežádoucí účinky (s prodlužující se dobou přežití se stává tato definice nedostatečnou). V případě bolestivých kostních metastáz má hypofrakcionovaná (i jednorázová) léčba stejný efekt jako léčba frakcionovaná (například 1krát 8 Gy je stejně efektivní jako 10krát 3 Gy),(14) s výrazně nižší náročností pro pacienta, personál i ozařovací techniku.

Rizika alternativních frakcionačních režimů

Alternativní režimy nejsou bez rizik a musí být navrženy na základě radiobiologického modelování a musí být prováděny na pracovištích s dostatečnou zkušeností a technickým a personálním zabezpečením. V případě hyperfrakcionovaných režimů je největším rizikem neúměrné zvýšení akutní toxicity. Při akcelerované radioterapii hrozí jednak nepřijatelná pozdní toxicita při aplikaci příliš vysoké dávky za příliš krátkou dobu, nebo riziko nedostatečné efektivity příliš krátkého režimu (nevyužívá reoxygenace, repopulace, redistribuce). Hypofrakcionovaná léčba s sebou nese riziko akutních i pozdních neočekávaných efektů a je extrémně citlivá na kvalitu provádění.

Závěr

Uvedený stručný přehled si klade za cíl zdůraznit nutnost používání alternativních frakcionací. Pravdou je, že při výběru frakcionačních schémat hrají roli i jiné než biologické či klinické faktory. Hyperfrakcionované režimy představují další zátěž pro ozařovací techniku a obvykle je nutno je provádět za hospitalizace pacientů. Akcelerace s ozařováním v sobotu či neděli je v našich podmínkách aktuálně nerealizovatelná.

Použití hypofrakcionací je ovlivněno způsobem úhrady radioterapie, byť představuje menší zátěž techniky i pacientů. Realitou však je to, že nádory jsou z radiobiologického hlediska heterogenní skupinou onemocnění a radioterapie by měla být individualizována pro jednotlivá onemocnění/jednotlivé nádory.

Hypofrakcionovaná radioterapie je technikou, která nachází své nové uplatnění a zcela určitě se její význam bude zvyšovat jak v léčbě dosud obtížně léčitelných onemocnění (například karcinom plic, pankreatu), tak v paliativní léčbě diseminovaných onemocnění ve stadiu oligometastáz. Nedořešeným problémem je použití těchto alternativních režimů s konkomitantní chemoterapií, i když lze i pro takové režimy nalézt literární podklady (například nádory hlavy a krku).

Po kliknutí se obrázek zvětší!

MUDr. Jiří Kubeš, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Ústav radiační onkologie e-mail: jiri.kubes@fnb.cz


Literatura

1. ERIKSEN, JG., et al. The influence of epidermal growth factor receptor and tumor differentiation on the response to accelerated radiotherapy of squamous cell carcinomas of the head and neck in the randomized DAHANCA 6 and 7 study. Radiotherapy and Oncology, 2004, 72, p. 275-282.

2. SKLADOWSKI, K., et al. Randomized clinical trial on 7-day continuous accelerated irradiation (C. AIR) of head and neck cancer: report on 3-year tumor control and normal tissue toxicity. Radiother Oncol, 2000, 55, p. 93-102.

3. OVERGAARD, J., et al. The DAHANCA 6 and 7 trial: a randomized multicenter study of 5 versus 6 fractions per week of conventional radiotherapy of sqamous cell carcinoma (scc) of the head and neck. Radiother Oncol, 2000, 56 (Suppl.), S4.

4. DISCHE, S., et al. A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol, 1997, 44(2), p. 123-136.

5. FU, KK., et al. A radiation therapy oncology group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variant of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003. Int J Radiation Oncol Biol Physics, 2000, 48, p. 7-16.

6. HORIOT, JC., et al. Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiotherap Oncol, 1992, 25, p. 231-241.

7. COLLINS, CD., et al. Carcinoma of prostate treated by radical external beam radiotherapy using hypofractionation. Twenty-two years' experience (1962-1984). Urology, 1990, 36, No. 2, p. 107-111.

8. LIVSEY, JE., et al. Hypofractionated conformal radiotherapy in carcinoma of the prostate: five-year outcome analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 57, No. 5, p. 1254-1259.

9. YEOH, EK., et al. Evidence for efficacy without increased toxicity of hypofractionated radiotherapy for prostate carcinoma. Early results of phase III randomized trial. Int J Radiation Oncology Biol Phys, 2003, 55, No. 4, p. 943-955.

10. MARTIN, HB., et al. A Prospective Study of Hypofractionated Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. ASTRO, 2006, Sborník přednášek.

11. MADSEN, B., et al. Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy, 33.5Gy in Five Fractions, for Low Risk Prostate Cancer; Clinical Results. ASTRO, 2006, Sborník přednášek.

12. The START Trialists’ Group. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial. Lancet, 2008, published online March 19.

13. NAGATA, Y., et al. Clinical outcomes of a phase I/II study of 48 Gy of stereotactic body radiotherapy in 4 fractions for primary lung cancer using a stereotactic body frame. Int J Radiation Oncol Biol Physics, 2005, 63, No. 5, p. 1427-1431.

14. HARTSELL, WF., et al. Randomized trial of shortversus long-course radiotherapy for palliation of painfull bone metastases. J Natl Cancer Inst, 2005, 97, No. 11, p. 798-804.

MUDr. Jiří Kubeš, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Ústav radiační onkologie e-mail: jiri.kubes@fnb.cz

Alternativní frakcionační režimy v radioterapii
Ohodnoťte tento článek!