Alzheimerova nemoc a vaskulární demence

Prim. MUDr. František Koukolík, DrSc.
Oddělení patologie Fakultní Thomayerovy nemocnice, PrahaÚvod

Úvod

Syndrom demence je s ohledem na frekvenci jedním ze základních zdravotních a sociálních problémů průmyslově rozvinutých zemí. Jeho diagnóza je klinická. Prvním krokem diagnostického postupu je určení, zda pacient dementní je, nebo není. Krokem druhým je zjištění příčiny demence. Syndrom demence má asi 60 příčin. Za 90 % případů onemocnění demencí odpovídá Alzheimerova nemoc, vaskulární demence nebo jejich kombinace. Diagnóza Alzheimerovy nemoci vychází z kritérií NINCDS/ADRDA. Diagnóza vaskulární demence z kritérií NINCDS/AIREN. Alzheimerova nemoc je podobně jako vaskulární demence multifaktoriální syndrom, jehož hypotetická patogenetická sekvence byla stanovena u familiárních forem.

Počet lidí starších než 60 let v průmyslově rozvinutých zemích rychle roste. Rozvojové země v tomto směru následují. Úměrně rostoucímu podílu starších lidí roste podíl jedinců stižených syndromem demence. Syndrom de-mence je epidemicky závažný zdravotní a sociální problém. V naší literatuře věnovali v poslední době syndromu demence monografii (6) i praktickou příručku (7) Koukolík a Jirák. Publikace obsahují léčebné postupy a světovou literaturu do konce r. 1998.

Diagnostika

Demence je podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů (MKN-10): syndrom způsobený chorobou mozku, obvykle chronické nebo progresívní po-vahy, kde dochází k porušení mnoha vyšších nervových kortikálních funkcí, k nimž patří paměť, myšlení, orientace, chápání, počítání, schopnost učení, jazyk a úsudek. Vědomí není zastřeno. Obvykle je přidruženo porušené chápání a příležitostně mu předchází i zhor-šení emoční kontroly, sociálního chování nebo motivace. Tento syndrom se vyskytuje u Alzheimerovy nemoci, ce-rebrovaskulárního onemocnění a u ji-ných stavů, které primárně postihují mozek. V literatuře je rozšířenější definice demence uvedená v Diagnostické a statistické příručce Americké psychia-trické společnosti (DSM-IV, Tab. 1).

Prvním krokem diagnostiky je zjistit, zda pacient je dementní nebo není, nebo zda existuje podezření na vývoj syndromu demence. Stanovení příčiny demence je druhým krokem. Snad ještě důležitější než poznat demenci je poznat, co demence není. Správná diagnóza může být v tomto směru pro nemocného jedince otázkou života a smrti. Základní orientační test, který by měli zvládat i střední zdravotničtí pracovníci, je v Tab. 2. Vyšetřovací postup při diagnóze syndromu demence je v Tab. 3. Rádi bychom zdůraznili, že diagnóza syndromu demence je klinická diagnóza. Laboratorní vyšetření včetně zobrazovacích metod mají jen pomocný význam. V průběhu celého vyšetřování je nutné současně myslet na pět skupin onemocnění, která syndrom demence napodobují (Tab. 4), na příčiny pseudodemence neboli reverzibilní demence (Tab. 5), zejména na vliv léků, případně průmyslových jedů (Tab. 6). V praxi častá, pro pacienty osudná, bývá falešně pozitivní diagnóza syndromu demence u mentálně změněného staršího jedince, jenž trpí kombinovaným vlivem léků, dehydratace a osamělosti. Stanoví-li se diagnóza syndromu demence, je nutné s ohledem na další vývoj a sledování určit hloubku postižení (Tab. 7). Rychlost vývoje demence může být velmi rozmanitá, od měsíců po větší počet let.

Epidemiologie

Incidence se definuje jako počet no-vých případů onemocnění zjištěných v nějakém časovém období v populaci, u níž existuje riziko, že choroba propukne. Prevalence je počet případů ne-moci v celé zkoumané populaci.

Incidence syndromu demence v různých prospektivně sledovaných souborech lidí starých 65 a více let kolísá kolem přibližně 10 případů na 1000 lidí za rok. V souborech lidí starých 75 a více let je u žen přibližně 20 případů na 1000 žen za rok, u mužů přibližně 12 případů na 1000 mužů za rok. V souborech lidí starých 85 a více let se pohybuje incidence syndromu de-mence kolem 90 případů na 1000 lidí za rok (muži asi 60/1000/rok, ženy asi 100/1000/rok).

Prevalence demencí se, počínaje 62,5 roku věku, kdy je 0,7 %, každých pět let zdvojnásobuje. O pět let později je tedy dementní 1,4 % populace, o deset let později 2,8 %, o patnáct let později 5,6 % populace a ve věku kolem 82,5 let přibližně 11 % populace, ve věku kolem 88 let asi 20 % populace, po 90. roku věku více než 40 % lidí. Syndrom demence je tedy jedno z nejčastějších onemocnění po 65. roku věku.

Časté a vzácné příčiny demence

Syndrom demence může způsobit více než 60 příčin, nicméně za přibližně 90 % případů odpovídají Alzheimerova nemoc (AN), vaskulární demence (VD) a jejich kombinace. V různých sestavách vzájemný podíl obou nejčastějších příčin demence kolísá, často se uvádí, že případy AN tvoří 50 až 60 %, případy VD 20 až 30 %, jejich vzájemná kombinace kolem 10 %, zbytek jsou vzácnější příčiny demencí. V současnosti se začíná uvádět, že kolem 15 % případů demence tvoří korová nemoc s Lewyho tělísky. Přehled příčin demence je v Tab. 8 a 9.

Alzheimerova nemoc

Diagnóza AN vychází z diagnózy syndromu demence. V současnosti se nejčastěji zakládá na mezinárodně doporučených a užívaných kritériích skupiny NINCDS/ADRDA (12, Tab. 10), která rozlišují diagnózu pravděpodobné (probable), možné (possible) a jisté (definite) Alzheimerovy nemoci. Definitivní diagnóza AN je histologická. Kritéria byla stanovena rovněž mezinárodně (3, 10).

Současný stav výzkumu Alzheimerovy nemoci

AN je syndrom, nikoli nozologická jednotka. Výzkum se ubírá třemi směry:

1) hledáním příčin onemocnění,

2) řešením otázky, zda bez ohledu na příčinu existuje společný mechanizmus změn, jejichž výsledkem je demence,

3) zkoumáním fenotypu neuronů, které tento mechanizmus poškozuje. Hledá se jejich topika, zapojení, nervové přenašeče, druhy chování, které je-jich činnost reprezentuje (17, 8).

Klasické neuropatologické léze charakterizující AN jsou senilní (neuritické) plaky a neuronální klubka (tangles). Kromě nich AN doprovází řada dalších neuropatologických změn, například amyloidóza tepének, dystrofie korových neuronů, nicméně se předpokládá, že jsou ve vztahu ke klasickým lézím.

Neuritické plaky jsou okrouhlé útvary s průměrem přibližně 20 až 200 mm nacházené v řadě barvicích metod v limbické kůře, neokortexu, ale i v subkortikální šedi (Obr. 1). V plně vyvinuté podobě je tvoří extracelulární uloženiny amyloidového beta proteinu (A-beta), degenerující axony a dendrity, aktivovaná mikroglie a aktivované astrocyty. Rozlišuje se osm typů plak. Neurity v plakách jsou dvou typů (dystrofické a neurity obsahující párová spirální vlákna). V mozku nedementních starých lidí se nachází difúzní uloženiny A-beta, které se ukládají i v bazální membráně mozkových kapilár, arteriol, venul a meningeálních arteriol.

Neuronální klubka jsou intraneuronální inkluze tvořené párovými spirálními vlákny o průměru kolem 10 nm. V moz-ku lidí s AN jsou v limbickém systému i v asociačních oblastech neokortexu. Jejich součástí je protein asociovaný s neuronálními mikrotubuly označovaný tau. Protein tauje hyperfosforylovaná nerozpustná podoba jinak normálně rozpustných proteinů neuronálního cytosolu. Klubka se vyskytují u přibližně 12 odlišných onemocnění, u části z nich se plaky ani uloženiny A-beta nenajdou. Soudí se tedy, že při AN jsou klubka druhem odpovědi na ukládání A-beta (Obr. 2).

Genetika Alzheimerovy nemoci

V současnosti byly zjištěny 3 geny, jejichž mutace způsobí vzácné, autozomálně dominantní, vysoce penetrantní podoby AN s raným začátkem:

1) Gen pro amyloidový prekurzorový protein (APP), jehož chromozomální poloha je 21q21, odpovídá za 0,1 % všech případů onemocnění. Objev tohoto genu umožnil modelovat AN na transgenní myši.

2) Gen pro presenilin 1 (PS1), umístěný na 14q24.

3) Gen pro presenilin 2 na 1q41. Tyto podoby AN začínají mezi 40. až 60. rokem. V případě PS1 bylo zjištěno více než 50 missense mutací, v případě PS2 byly zjištěny tři.

Čtvrtý gen se uvádí jako gen vnímavosti (susceptibility gene) pro AN, je ge-nem pro apolipoprotein E (Apo-E), jeho poloha je 19q13.2. Mutace genu pro Apo-E je rizikový faktor, nikoli „příčina“ AN podobně, jako je tomu i v předchozích třech případech. Má vztah k AN s pozdním počátkem. Nejnověji objevený locus vnímavosti na chromozómu 12 (13), jenž má mít podobně jako gen pro Apo-E vztah k AN s pozdním po-čátkem. Objev však nebyl potvrzen, byť nebylo vyloučeno, že zkoumaný locus 12p11-12 může mít menší vztah k pozdní podobě AN ve vztahu genu pro Apo-E (19).

Diskuze o podílu genetických a případných negenetických příčin AN pokračuje. Podíl genetických příčin se odhaduje v rozmezí 10 až 50 % všech případů, někteří jsou přesvědčeni o genetickém podkladu všech případů AN. Ve vyšších věkových skupinách je určení genetického a negenetického podílu příčin vzniku AN obtížné.

Předpokládaná patogeneze familiárních podob Alzheimerovy nemoci

Současný pohled mimořádně rozsáhlé literatury přinášející často zcela rozporuplné závěry na mechanizmus vzniku familiárních podob AN je možné shrnout do hypotetické patogenetické sekvence (17):

1) patologické mutace APP, PS1, PS2 způsobí

2) odchylnou proteolýzu APP, výsledkem je

3) vzrůst tvorby A-beta42 (amyloidový beta protein se 42 aminokyselinovými články),

4) A-beta42 se v mozku začne extracelulárně hromadit,

5) poté se začne ukládat v podobě di-fúzních plak, tvořených v optické mi-kroskopii jemnými vlákny, a to ve vazbě s proteoglykany a dalšími látkami, které zvyšují tvorbu amyloidu,

6) v difúzních plakách s A-beta42 začne přibývat A-beta40, současně v plakách roste množství některých dalších proteinů, například komplementu C1q,

7) následuje „zánětlivá odpověď“, aktivuje se mikroglie, uvolňují cytokiny, aktivují se astrocyty,

8) předešlé dvě patogenetické sekvence způsobí pokračující poškozování neuritů uvnitř a v okolí plak, výsledkem je

9) poškození neuronální metabolické homeostázy a oxidativní poškození,

10) součástí změny metabolické ho-meostázy neuronů je změna aktivity kináz a fosfatáz, výsledkem je vznik hyperfosforylovaného proteinu tau (asociovaného s mikrotubuly v neuronech), vznikají neuronální klubka (tangles),

11) následuje rozsáhlá dysfunkce a pos-tupný zánik neuritů a neuronů v hipokampu a neokortexu, včetně poruchy činnosti nervových přenašečů, což vyústí do

12) syndromu demence.

Do jaké míry se tato hypotetická sekvence, která je v klíčových podrobnostech plná nejasností, týká i AN s pozdním začátkem, je nejisté. Je z ní však možné uvažovat o několika směrech možného terapeutického ovlivnění AN:

1) inhibitory tvorby A-beta, které by přitlumily jeho tvorbu,

2) inhibitory tvorby vláken z A-beta,

3) protizánětlivé léky tlumící odpověď mikroglie a astrocytů,

4) antioxidanty, látky vážící volné radikály, blokátory vápníkových kanálů a modulátory nitrobuněčné transdukce, které by chránily neurony před vlivem A-beta a přídatných patogeneticky účinných proteinů,

5) neurotroficky účinné látky, které by doplňovaly poškozené neuronální výběžky a synapse.

„Imunizace“ proti tvorbě amyloidu se zdařila u transgenní myši.

Současná terapie AN je symptomatická, zahrnuje farmakoterapii, psy-choa socioterapii (především trénink poznávacích funkcí a další behaviorální postupy), léčbu interkurentních onemocnění, rehabilitaci tělesných funkcí a v neposlední míře práci s rodinou a dalšími lidmi, kteří o nemocného pe-čují (přehled viz 6, 7).

Vaskulární demence

Mezinárodně doporučená diagnostická kritéria vaskulární demence (VD) vydala skupina NINCDS/AIREN (14). Diagnóza vaskulární demence se stejně jako dia-gnóza AN rozlišuje na pravděpodobnou, možnou a jistou neboli definitivní (Tab. 11). Definitivní diagnóza VD je opět histologická. Za příznaky VD se může skrývat Binswangerova nemoc (BN), multiinfarktová demence (MID), status lacunaris a cribrosus, vzácně choroba známá pod zkratkou CADASIL.

Incidence a prevalence VD je v Japon-sku, pravděpodobně i v Rusku, vyšší než AN. V japonských souborech se zjišťuje až dvojnásobně vyšší frekvence VD než AN (5).

Při BN zobrazovacími metodami zjistíme poškození bílé hmoty mozku zejména v okolí postranních komor, jednotlivé, někdy i početné lakuny (to jsou dutinky odpovídající drobným i větším postmalatickým pseudocystám) v ba-zálních gangliích, bílé hmotě mozkových hemisfér, v mozkovém kmeni i v mozečku. Histologicky je patrné ložiskové, jindy téměř difúzní poškození bílé hmoty hemisfér i jejich největších spojek. Demyelinizaci doprovází zmnožení glie. Typické pro toto onemocnění je zachování krátkých asociačních, subkortikálních, takzvaných U vláken, která propojují jednotlivé korové oblasti nablízko. Těžiště poškození bílé hmoty je periventrikulárně, ve vzdálenosti asi 8 mm od povrchu postranních komor. V různém počtu a rozsahu se najdou lakuny. Dlouhé, penetrující te-pénky směřující od korového povrchu směrem k postranním komorám mají ztluštěnou, někdy bezstrukturní stěnu. Vzácněji se najde jejich nekróza. Toto postižení tepének je ve více než 90 % případů důsledkem hypertonické ne-moci. BN je tedy nejčastěji důsledkem hypertenzívní angiopatie. Novým objevem je, že na zhoršování klinického stavu pacientů s BN se podílí aktivace systému krevní koagulace a fibrinolýzy, která pravděpodobně ústí do tvorby mikrotrombů a narušuje mikrocirkulaci v mozku nemocných (18). Ve zbytku případů může být důsledkem jiných druhů postižení těchto tepének, například cerebrální amyloidové angiopatie, vzácně je důsledkem angiitidy.

MID je pojem, který v roce 1974 vytvořili Hachinsky, Lassen a Marshall (1). Za příčinu vaskulární demence považovali mnoho malých a velkých mozkových infarktů. Předpokládali, že demence vznikne při infarzaci 100 ml mozkové tkáně, byli si však vědomi, že kognitivní poruchy mohou začít i při infarzaci 50 ml. Teprve další práce objasnily (11), že k těžkým kognitivním poruchám může dojít i při infarzaci podstatně menšího objemu tehdy, jestliže je strategicky umístěná, například postihuje-li dolní část temenního laloku (lobulus parietalis inferior) řečově dominantní hemisféry, oba talamy anebo spodinu čelních laloků v místech, kde je cholinergní nucleus basalis Meynerti (v okolí zkřížení zrakových nervů). Nucleus basa-lis je hlavním zdrojem cholinergních vláken zásobujících celý neokortex. Poškození tohoto jádra znamená výpad podstatné části centrálního cholinergního systému.

V etiologii a patogenezi multiinfarktové demence se asi u dvou třetin nemocných objevuje hypertonická nemoc, u poloviny pacientů srdeční onemocnění, které je zdrojem drobné embolizace do mozku, dále kouření cigaret, cukrovka, vysoká hladina krevních lipidů, u pětiny pacientů se v anamnéze najde nadměrné pití alkoholu. Je možné, že na nižším výskytu VD v západní populaci se podílí vitamín E doplňovaný v dietě (15). U poloviny lidí s lakunárními infarkty chybí klinické anamnestické údaje pro iktus, onemocnění tedy může nějakou dobu probíhat relativně inaparentně. Prevence VD je totožná s prevencí hypertonické choroby, cukrovky, arteriosklerózy a nadměrného příjmu alkoholu.

Status lacunaris je klinicko-patologický pojem, jehož autorem byl r. 1901 francouzský neurolog Pierre-Marie. Lakuny jsou drobné postmalatické pseudocysty, často vznikají na hranicích cévního zásobení mozku. Cribra jsou rovněž drobné dutinky v mozkové tkáni. Vzni-kají ve stejných místech jako lakuny odtlačením mozkové tkáně od stěny drobných tepének, patrně pulzovými vlnami. Ve stěně criber je nevelká glióza. Obsahují mozkomíšní mok. Status cribrosus je makroskopický patologicko-anatomický pojem pro velký počet criber, nejčastěji v bazálních gangliích.

V současnosti se MID a status lacunaris považují za součást kontinua vaskulární demence. Nejčastěji se totiž vys-kytují společně s Binswangerovou ne-mocí. Čistá MID je poměrně vzácný nález. Binswangerova nemoc bez infar-ktů se naproti tomu v autoptickém materiálu pražské Thomayerovy ne-mocnice nachází častěji (5).

Otázka, proč může při subkortikálních infarktech vzniknout demence, byla řešena pozitronovou emisní tomografií (9). Subkortikální infarkty způsobí globální pokles mozkového metabolizmu měřeného spotřebou glukózy. Míra po-klesu je úměrná míře demence. Zvlášt-ní, klinicky a fyziologicky významnou složkou poklesu je postižení funkce čelních laloků (přehled viz 8).

Leukoaraiosa je popisný neuroradiologický termín. Znamená prořídnutí bílé hmoty hemisfér. Leukoaraiosa může provázet VD, stejně jako Alzheimerovu nemoc (jejíž součástí je amyloidová angiopatie), stejně jako větší počet dalších procesů, které poškozují myelin (2, 4). Pojem leukoaraiosa tedy nevyjadřuje etiologii procesu.

CADASIL jezkratka pojmu cerebrální autozomálně dominantní arteriopatie se subkortikálními infarkty a leukoencefalopatií (16). Jde o vzácné, geneticky podmíněné onemocnění, zatím popisované v jednotlivých kazuistických souborech. Ve třech generacích švýcarské rodiny se onemocnění projevovalo opakovanými ikty, migrenózními bolestmi, depresí, u některých členů se objevila demence. Postižení členové rodiny měli mnohočetné subkortikální infarkty a difúzní leukoencefalopatii patrnou v obrazu magnetické rezonance. Auto-ptický nález zjišťuje arteriopatii, která nemá rysy amyloidové angiopatie ani arteriosklerózy. V malých mozkových a leptomeningeálních tepnách se naj-dou koncentrické uloženiny bazofilního granulárního materiálu, který nahrazuje hladké svalové buňky médie. One-mocnění je vázáno na mutaci genu spadajícího do skupiny (family) Notch 3 na 19. chromozómu. Klinicky se podobá BN. Vzácnými příčinami cévní de-mence jsou různé druhy arteriitid, včetně arteriitidy kraniální (obrovskobuněčné, temporální).

Literatura

1. Hachinsky V. C., Lassen N. A, Marshall J.: Multi-infarct dementia. A cause of mental deterioration in the elderly. Lancet 2, 1974: 207 – 210

2. Hachinski V. C., Potter P., Merskey H.: Leuko-araiosis. Arch Neurol 44, 1987: 21 – 23

3. Hyman B. T., Trojanowski J. Q.:Editorial on consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer disease from the National Institute on Aging and the Reagan Institute working group on diagnostic critera for the neuropathological assessment of Alzheimer’s disease. J Neuro-pathol Exp Neurol. 56, 1997: 1095 – 1097

4. Chabriat H., Vahedi K., Iba-Zizen M. T., Joutel A., Nibbio A., Nagy T. G., Kores M. O., Julien J., Dubois B., Ducrocq X., Levasseur M., Homeyer P., Mas J. L., Lyon-Caen O., Tournier Inzitari D., Cadelo M., Marranci M. L., Pracucci G., Pantoni L.: Vascular deaths in elderly neurological patients with leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 62, 1997: 177 – 181

5. Kiyohara Y.:Prevalence, incidence, and risk factors of vascular dementia: the Hisayama study. Rinsho Shinkeigaku. 39, 1999: 47 – 49

6. Koukolík F., Neubertová E.: Epidemiologická autopsie Binswangerovy nemoci. Čas lék čes. 136, 1997: 181 – 185

7. Koukolík F., Jirák R.: Alzheimerova nemoc a další demence. Grada Publishing, Praha, 1998

8. Koukolík F., Jirák R.:Diagnostika a léčení syndromu demence. Grada Publishing, Praha, 1999

9. Koukolík F.:Základy systémové neurobiologie lidského chování a jeho poruch (v tisku, Portál, Praha, 2000)

10. Kwan L. T., Reed B. R., Eberling J. L., Schuff N., Tanabe J., Norman D., Weiner M. W., Jagust W. J.:Effects of subcortical cerebral infarction on cortical glucose metabolism and cognitive function. Arch Neurol 56, 1999: 809-814

11. Mirra S. S., Heyman A., McKeel D., Sumi S. M., Crain B. J., Brownlee L. M., Vogel F. S., Hughes J. P., van Belle G., Berg L. and participating CERAD neuropathologists:The Consor-tium to establish a Registry of the neuropathologic study of Alzheimer’s disease. Part II. Standardiza-tion of the neuropathologic assessment of Alzhei-mer’s disease. Neurology 41, 1991: 479-486

12. Olson Y., Brun A., Englund E.: Fundamental pathological lesions in vascular dementia.

Acta Neurol Scand 1996, Suppl. 168: 31-38

13. Price D., Stadlan E. M.: Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work group under the auspices of the Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 4, 1984: 939-944

14. Rogaeva E., Premkumar S., Song Y., Sorbi S., Bridnie N., Paterson A., Duara R., Levesque G., Yu G., Nishimura M., Ikdea M., O’Toole C., Kawaraki T., Jorge R., Vilarino D., Bruni A. C., Farrer L. A., St. George-Hyslop P.: Evidence for an Alzheimer disease susceptibility locus on chromosome 12 and for further locus heterogeneity. JAMA 280, 1998: 614-618

15. Román G. C., Tatemichi T. K., Erkinjutti T., Cummings J. L., Masdeu J. C., Garcia J. H., Amaducci L., Orgogozo J. M., Brun A., Hofman A., Moody D. M., O’Brien D., Yamaguchi T., Grafman J., Drayer D. P., Bennet D. A, Fishcer M., Ogata J., Kokmen E., Bermejo F., Wolf P. A., Gorelick P. B., Bick K. L., Pajeau A. K., Bell M. A., De Carli C., Culebras A., Korczyn A. D., Bogousslavsky J., Hartman A., Scheinberg P.:Vascular dementia: Diagnostic criteria for reasearch studies. Report of the NINCDS-AIREN International Workshop. Neurology 43, 1993: 250-260

16. Ross G. W., Petrowich H., White L. R., Masaki K. H., Li C. Y., Curb J. D., Yano K., Rodriguez N. L., Foley D. J., Blanchette P. L., Havlik R.: Characterization of risk factors for vascular dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neu-rology 53, 1999: 337-343

17. Salloway S., Hong J.: CADASIL syndrome: a genetic form of vascular dementia. J Geriatr Psychiatry Neurol 11, 1998: 71-77

18. Selkoe D. J.: Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer’s disease. Nature 399, 1999, Suppl. 26 June: A23-A31

19. Tomimoto H., Akiguchi I., Wakita H., Osaki A., Hayashi M., Yamamoto Y.: Coagulation activation in patients with Binswanger disease. Arch Neurol. 56, 1999: 1104-1108

20. Wu W. S., Holmans P., Wavrant-DeVriéze F., Shears S., Kohoe P., Crook R., Booth J., Williams N., Pérez-Tur J., Roehl K., Fenton I., Chartier-Harlin M. Ch., Lovestone S., Williams J., Hutton M., Hardy J., Owen M. J., Goate A.: Genetic studies on chromosome 12 in late-onset Alzheimer disease. JAMA 280, 1998: 619-622

Obr. 1 – Zralá senilní (neuritická) plaka při Alzheimerově nemoci.

Zvětšeno 200x, barvení tioflavinem S, fotografováno v UV světle.

Obr. 2 – Neuronální klubka, někdy zvaná náhrobní kameny neuronů.

Zvětšeno 400x, impregnace stříbrem.

Ohodnoťte tento článek!