Amyloidóza ledvin

Titulní obrázek

Amyloidóza je onemocnění, pro které je charakteristické extracelulární ukládání proteinových hmot fibrilární struktury a běžně se dělí do systémové a lokalizované formy…

Klíčová slova

primární amyloidóza • sekundární amyloidóza • revmatoidní artritida • nefrotický syndrom

Amyloidóza je onemocnění, pro které je charakteristické extracelulární ukládání proteinových hmot fibrilární struktury a běžně se dělí do systémové a lokalizované formy. První, kdo použil označení amyloid pro dosud neznámou substanci, byl Rudolf Virchow v roce 1854. Je odvozeno od amyloidum = škrobu podobný, jelikož tato voskovitá hmota se barvila podobně jako uhlovodany při tehdy dostupných histologických barveních. V roce 1859 Friedreich a Kekule odhalili proteinovou podstatu amyloidu.(1)

Patofyziologie tvorby amyloidu

Systémových amyloidóz je několik typů s rozdílným složením deponovaných fibril (Tab.). Hlavní proteinová komponenta je známa u většiny forem systémových amyloidóz a do dnešní doby bylo identifikováno nejméně 21 různých proteinů, které způsobují vznik amyloidózy.(2) Pro amyloidové fibrily, z nichž každá se skládá ze 2 filament, je typické uspořádání v β-strukturu skládaného listu s antiparalelním průběhem filament.(3)

Toto uspořádání, které může být demonstrováno rtg krystalografií, je zodpovědné za ultrastrukturální, tinkční a optické vlastnosti amyloidu. Elektronopticky lze u amyloidu prokázat nevětvené fibrily o průměru 8-10 nm, jejichž proteinové složení je pro každý typ amyloidu specifické. Všechny typy amyloidu mají společnou P komponentu (AP), která je složena z 10 glykosylovaných polypeptidových podjednotek, tvořících dvě pentamerní matnice pootočené proti sobě o polovinu jednotky. AP tvoří jakýsi tmelící prvek spojující fibrily v kompaktní hmotu.

Tato hmota tvoří 5-15 % amyloidových depozit. Fyziologicky má tento protein v organismu pozitivní vliv spočívající v ochraně buněčného chromatinu před působením protilátek, virů a baktérií. Váže se, pravděpodobně prostřednictvím Ca2+, na buněčnou membránu baktérií a kvasinek.(3) V experimentu bylo prokazováno, že SAP-knockoutové myši mají výrazně vyšší hladiny autoprotilátek (antinukleární protilátky -ANAb, protilátky proti bazální membráně glomerulů – antiGBM) a častější výskyt infekčních komplikací.(4)

Sérový amyloidový protein (SAP) využívaný pro tvorbu amyloidových depozit má delší poločas přežívání v plazmě a pro jeho vazbu na amyloidové fibrily je nezbytná přítomnost glykosaminoglykanů. Kromě těchto dvou základních složek (fibrily a P komponenta) se na formaci amyloidových depozit podílejí ještě apolipoproteiny (především ApoE a ApoJ) a glykosaminoglykany (především heparan-sulfát).

Ty mají vliv na přeměnu solubilních prekurzorů do nerozpustných fibril a podporují tím uspořádání do formace β-skládaného listu. Současně se předpokládá ještě existence dalšího faktoru – AEF (amyloid enhancing factor). Jde pravděpodobně o lyzosomální proteázu neutrofilních leukocytů nebo makrofágů, jejíž přesné složení není známé. Doposud se tato látka získává extrakcí z amyloidových depozit a na její aktivitu by mohly mít vliv i některé růstové faktory (pro granulocyty – G-CSF či pro makrofágy – M-CSF).(5) Přesný mechanismus amyloidogeneze není jasný.

Na vzniku amyloidu se může významně podílet tvorba a kinetika amyloidových prekurzorů, kdy u většiny amyloidóz nalézáme jejich zvýšenou tvorbu. Není však prokázána přímá a jednoduchá závislost mezi závažností vyvolávajícího procesu, množstvím amyloidových prekurzorů a vznikem amyloidózy.(6) Dalším momentem může být mutace v genu, který kóduje vznik daného prekurzoru. Takto patologicky změněné bílkoviny jsou obtížně degradovatelné z důvodu chybného prostorového uspořádání a v důsledku toho snáze tvoří agregáty fibril a následně depozita amyloidu (většina familiárních forem amyloidóz).

Sekundární (reaktivní) amyloidóza (AA)

Sekundární amyloidóza je onemocnění, které vzniká jako důsledek dlouhodobého působení chronického zánětlivého procesu různé povahy v organismu. Fibrilárním prekurzorem je SAA (sérový amyloid A), což je látka velmi podobná C-reaktivnímu proteinu, která spolu s ním patří do rodiny proteinů akutní fáze. Obsahuje 104 aminokyseliny. Chronický zánětlivý proces vede prostřednictvím stimulace monocyto-makrofágového systému k zvýšení sekrece interleukinu 1β (IL-1 ), tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF- α) a interleukinu 6 (IL-6).

Játra na tento podnět reagují zvýšením sekrece proteinů akutní fáze, tzn. i SAA (Obr. 1). Hladiny SAA v krvi velmi dobře korelují s ostatními zánětlivými parametry, a to jak se sedimentací erytrocytů, tak s hladinou C-reaktivního proteinu. Při vyšetřování pacientů s ankylozující spondylartritidou bylo prokázáno, že hladina SAA je v přímé závislosti na aktivitě onemocnění posuzované pomocí klinického skórovacího systému BASDAI.(7)

SAA je v krvi transportován ve vazbě na HDL-lipoprotein. HDL je směrován do oblasti zánětu, kde se z poškozených buněk uvolňuje velké množství cholesterolu. Ve tkáních pak je SAA vychytáván z cirkulace a působením leukocytárních proteáz (především katepsinu) a za pomoci glykosaminoglykanů se přeměňuje na amyloid A (má již jen 76 aminokyselin). Pokud bychom katepsin zablokovali některým z inhibitorů proteolýzy (např. pepstatinem), dojde k rychlému vzniku amyloidových depozit, což se využívá u experimentálních modelů AA amyloidózy.(8)

V experimentálních pracích se ukázalo, že tento proces se děje převážně intracelulárně v aktivovaných monocytech a za významného přispění IL-1β a interferonu γ – IFN-γ .(9) V této práci byly CD14+ buňky (periferní monocyty) kultivovány s SAA a následně byla stanovována aktivita reziduálního SAA pomocí anti-SAA protilátky. Ukázalo se, že za bazálních podmínek je intracelulární koncentrace SAA nulová.

Pokud se ale CD14+ buňky před kultivací s SAA vystavily účinku IL-1β a/nebo IFN-γ, byla následně v kultuře monocytů detekovatelná poměrně vysoká koncentrace SAA. Z toho vyplývá, že pod vlivem působení některých prozánětlivých cytokinů nedochází ke kompletní degradaci SAA v monocytech, a to vede k jeho kumulaci v těchto buňkách a následně v tkáních, které infiltrují.

Onemocnění, která jsou nejvíce komplikována rozvojem AA amyloidózy, patří do skupiny revmatických chorob – revmatoidní artritida (RA), juvenilní chronická artritida (JCA), ankylozující spondylartritida (AS), dále pak nespecifické střevní záněty (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida), bronchiektázie, tuberkulóza, osteomyelitida. V zemích Balkánu je nejčastější příčinou reaktivní amyloidózy familiární středozemní horečka (FMF).

V postmortálních studiích je incidence amyloidózy u nemocných s revmatickými onemocněními velmi variabilní a kolísá mezi 560 %. Jisté je, že amyloidóza se prokáže za života pacientů jen v malém procentu případů. Přibližně 10 % nemocných s revmatoidní artritidou umírá na komplikace, které souvisejí s přítomností amyloidózy.(10)

Primární amyloidóza (AL)

Prekurzorem u tohoto typu amyloidózy jsou buď kompletní imunoglobulinové lehké řetězce (LC), nebo jejich NH2 koncové fragmenty. Podle statistických údajů jsou více amyloidogenní LC lambda (především typ VI). Patologický podklad nadměrné produkce imunoglobulinů tkví ve změně na úrovni plazmatických buněk. Nekontrolovaná proliferace klonu plazmatických buněk je zodpovědná nejen za produkci paraproteinu (pp), ale vede i k poruše vyzrávání ostatních plazmocytů, a tím ke snížení syntézy vlastních protilátek s určitým stupněm humorálního imunodeficitu.

Produkci plazmatických buněk významně ovlivňuje především růstový hormon, interleukin 6 v součinnosti s jinými cytokiny (IL-1 a TNF-α ). Všechny typy imunoglobulinů mohou způsobovat renální poškození. Jejich jak přímý, tak nepřímý toxický efekt může vést ke glomerulární i tubulární dysfunkci. Ledviny jsou ústředním orgánem odpovědným za metabolismus LC. I u zdravých jedinců lze prokázat malé množství volných LC v séru, z nichž minimální množství (méně než 50 mg/ den) je vylučováno močí.

Tyto řetězce cirkulují v krvi ve formě monomerů (molekulová hmotnost 22 kDa) či dimerů (molekulová hmotnost 44 kDa) a jejich filtrace glomeruly závisí právě na jejich molekulové hmotnosti. Monomery volně procházejí do moči, zatímco filtrace dimerů dosahuje jen asi 8 % inulinové clearance u daného pacienta. LC kappa existují ve formě monomerů, zatímco LC lambda cirkulují jako dimery. Za normálních okolností je 99 % profiltrovaných LC reabsorbováno a hydrolyzováno epitelem proximálních tubulů na aminokyseliny a peptidy.

Jakákoli forma tubulárního poškození snižuje reabsorpci a degradaci LC, a tím zvyšuje jejich exkreci.(11) AL amyloidóza komplikuje průběh mnohočetného myelomu u 10-15 % pacientů. Vyskytuje se i u řady dalších maligních hematologických onemocnění, nicméně v 30-40 % zůstává projevem monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS), benigní formy paraproteinémie.

Dialyzační amyloidóza (Aβ2M)

Dialyzační amyloidózu tvoří patologické změny podmíněné akumulací β2-mikroglobulinu ( β2M), které se vyskytují typicky u dlouhodobě dialyzovaných pacientů.(12, 13, 14) Jejich incidence je úzce vázána na délku trvání hemodialyzační léčby. Prevalence klinických projevů onemocnění stoupá přibližně na 50 % po 12 letech trvání hemodialyzační léčby a dosahuje téměř 100 % po 20 letech hemodialyzačního léčení.(12)

Na stimulaci syntézy β2M se mohou podílet dva možné mechanismy: kontakt buněk s membránou dialyzátoru a působení pozdních složek komplementu. Předmětem výzkumu je mechanismus tvorby β2M v mezidialyzačním období. Je známo, že použití bioinkompatibilních (standardních – celulózových) membrán v mimotělním oběhu dialyzovaných pacientů vede k poklesu polymorfonukleárních leukocytů a k aktivaci komplementového systému v průběhu dialýzy (především na jejím začátku).

Lze předpokládat, že tvorba β2M může být stimulována cirkulujícími cytokiny.(15) Tímto mechanismem by chronický zánětlivý proces probíhající subklinicky mohl významně přispívat k vývoji Aβ2M. Navíc je známo, že například IL-6 má důležitou roli v indukci kostních změn u Aβ2M.

Amyloid, který se nachází v kostních cystách a synoviální tkáni, se velmi podobá jiným formám amyloidu. Na rozdíl od fragmentů imunoglobulinů u primární amyloidózy či SAA u sekundární amyloidózy je Aβ2M složena primárně z β2M. Některé práce naznačují, že za zvýšený výskyt kloubních a kostních změn u Aβ2M odpovídá zvýšená afinita β2M ke kolagenu.(12) β2M je látka s relativně nízkou molekulovou hmotností (11,8 kDa), která je filtrována glomerulem, poté reabsorbována a metabolizována buňkami proximálního tubulu.

Tato metabolická cesta je výrazně narušena u dialyzovaných pacientů, u kterých je glomerulární filtrace snížena až k nulovým hodnotám. Proto u nich dochází k akumulaci β2M, jehož plazmatické hladiny se postupně zvyšují. Dialýzou lze tuto kumulaci β2M upravit jen zčásti. Denní produkce β2M je přibližně 3 mg/kg hmotnosti či 1500 mg/týdně.

Standardní celulózové membrány odstraňují β2M velmi málo; avšak i vysoce propustné hemodialyzátory jsou schopny odstranit pouze 400 až 600 mg/týdně.(12) Kromě zvýšených hladin β2M se však při vzniku Aβ2M uplatňují i jiné faktory, neboť nebývá přítomna u všech dlouhodobě dialyzovaných pacientů. Vývoj Aβ2M významně ovlivňuje diuréza; i minimální diuréza snižuje pravděpodobnost vzniku této komplikace.

Významným faktorem prevence a léčby je typ použité dialyzační membrány. U pacientů léčených vysokopropustnými membránami bývají klinické projevy Aβ2M méně časté.(15) Důvodem je jednak vyšší schopnost konvektivního transportu u těchto membrán a patrně i schopnost přímo vázat β2M na svém povrchu. Předmětem diskusí je případný význam membránové bioinkompatibility (zvláště při použití celulózových membrán) pro produkci β2M. Není zcela zřejmé nakolik se na pozorovaném vzestupu sérových hladin β2M při hemodialýze podílí prostá ultrafiltrace a nakolik případná stimulace tvorby β2M.

Hereditární amyloidózy s postižením ledvin

Hereditární amyloidózy, které také postihují ledviny, můžeme rozdělit na dvě skupiny onemocnění. První je způsobena depozicí amyloidu A (s cirkulujícím prekurzorem SAA) a je komplikací onemocnění charakterizovaných rekurentními atakami teplot. Do této skupiny patří například FMF (familiární středozemní horečka), TRAPS syndrom (syndrom spojený s deficitem receptoru pro tumor nekrotizující faktor), MWS (Muckle-Wells syndrom) a FCAS syndrom (familiární chladový autoinflamatorní syndrom). Všechny tyto jednotky jsou spojeny s přítomností proteinů, které mají důležité místo v regulaci zánětlivé odpovědi organismu. Dojde-li k poruše funkce daného proteinu (v důsledku mutace v zodpovědném genu), je výsledkem např. nedostatečná apoptóza leukocytů s vystupňováním zánětlivé reakce.

Druhou skupinu tvoří amyloidózy doprovázené depozicí patologických proteinů, které vznikají jako důsledek mutace v zodpovědném genu. Takto pozměněné proteiny pak obtížně podléhají proteolýze a snadněji tvoří depozita amyloidu. K této skupině můžeme přiřadit FAP (familiární amyloidová polyneuropatie), amyloidózu při mutaci vgenech pro apolipoprotein A1 a A2, dále pro fibrinogen Aα a nebo lyzozym.

FAP je nejznámější a nejčastější zástupce amyloidóz vyvolaných depozicí mutovaných proteinů. FAP typ I (také označovaný jako portugalský) je autosomálně dominatně dědičné onemocnění, u kterého bodová mutace (nejznámější je Val30Met) v genu pro transthyretin vede k syntéze tohoto proteinu s následnou tvorbou amyloidových depozit. Amyloidová depozita se nacházejí především v periferních nervech, významně bývá postižen myokard a postupně také ledviny.

Projevy postižení ledvin se objevují většinou po 3-4 letech trvání neuropatie. U 18-33 % pacientů postižených nefropatií dojde k progresi renální insuficience do terminálního selhání ledvin. Větší pravděpodobnost selhání ledvin mají ti nemocní, u kterých se FAP objeví až v pozdějším věku (nad 40 let).

Dominantně dědičné formy amyloidózy bez neurologického postižení jsou způsobeny nejčastěji mutacemi vgenech pro α-řetězec fibrinogenu A, lyzozymu a apolipoproteinu AI. Amyloidogenní varianty těchto proteinů jsou méně prostorově stabilní a snadněji spontánně agregují do fibril. Ledviny jsou nejčastěji a nejzávažněji postiženým orgánem u těchto forem amyloidózy a jejich postižení je příčinou špatně korigovatelné hypertenze a renálního selhání.

Současně se může vrůzné míře projevit postižení srdce, sleziny, jater, gastrointestinálního ústrojí a kůže. Intenzita postižení těchto orgánů je závislá na typu mutace a kolísá i mezi jednotlivými rodinami se stejným typem mutace. Kauzální léčbou u amyloidózy spojené s mutacemi vgenech pro -řetězec fibrinogenu A a apolipoprotein AI je transplantace jater, jelikož syntéza patologických forem proteinů probíhá především zde.

Často musí být tento postup doprovázen ještě podpůrnými opatřeními, jako je např. transplantace ledviny u nemocných s renálním selháním. Tento postup může vést k výraznému zlepšení kvality života nemocných spojenému s podstatným prodloužením jejich přežívání. Bohužel takový postup nelze uplatnit u amyloidózy spojené s mutací vgenu pro lyzozym, jelikož ten je syntetizován na řadě míst v organismu.

Klinický obraz systémových forem amyloidózy

Predilekčně jsou u těchto typů amyloidózy postiženy ledviny, játra, slezina a srdce. S tím souvisí i klinický obraz, pro který je charakteristický nefrotický syndrom (NS) (nezřídka s proteinurií větší než 10 g/24h) a komplikace, které s sebou přináší. Příčinou NS jsou histologické změny glomerulů dané depozity amyloidových hmot.

Mezi komplikace NS patří výrazně větší sklon k infekcím (z důvodu ztrát imunoglobulinů do moči), dále tromboembolické příhody (intravaskulární dehydratace při hypalbuminémii, ztráty AT III do moči, zvýšená syntéza fibrinogenu) a často přítomná refrakterní anémie i při normálních renálních funkcích (ztráty transferinu do moči). V moči můžeme zaznamenat i mikroskopickou hematurii, jejíž příčinou je poškození cévní stěny glomerulů amyloidem a zvýšená propustnost glomerulární bazální membrány.

Relativně častou komplikací amyloidózy ledvin mohou být funkční tubulární poruchy, které se ale jen zřídka manifestují úplným získaným Fanconiho syndromem (při poškození proximálního tubulu) nebo nefrogenním diabetes insipidus (při poškození distálního tubulu). Snížení glomerulární filtrace nesouvisí pouze s postižením glomerulů amyloidovými depozity, ale je závislé také na stupni intersticiální fibrózy a tubulární atrofie.(16)

Systémové amyloidózy kromě ledvin postihují i řadu dalších orgánů. Infiltrace jazyka amyloidovými depozity se manifestuje jako makroglosie, postižení tenkého střeva malabsorpčním syndromem. Depozita v játrech způsobují hepatomegalii s rozvojem portální hypertenze, rovněž slezina bývá časně infiltrována amyloidem. Postižení nadledvin bývá příčinou adrenální insuficience, která může vyústit až v Addisonovu chorobu.

Depozice amyloidu v myokardu, projevující se jako restriktivní forma kardiomyopatie, je u sekundární amyloidózy méně častá než u primární. Může vést k srdečnímu selhání. Poměrně často se můžeme setkat s maligními arytmiemi, různými převodními poruchami a raménkovými blokádami.

Častá je periferní neuropatie, postižení autonomního nervstva se může spolupodílet na ortostatických hypotenzích.(1) Postižení cévních struktur způsobuje přítomnost charakteristické kožní purpury.

Diagnostické možnosti průkazu amyloidózy

Suverénní metodou průkazu amyloidózy je nález kongo pozitivních hmot při vyšetření bioptického vzorku. Při barvení kongo červení se amyloidová depozita jeví jako oranžovo-červené okrsky amorfní hmoty bez hypercelularity. Orientační rozdělení vzorků na AA a AL amyloid umožňuje předchozí oxidace preparátů manganistanem draselným. AA amyloid po vystavení účinku manganistanu a následném obarvení kongo červení ztrácí charakteristický dichroismus (zelený dvojlom) při pozorování v polarizačním mikroskopu.

AL amyloid si tuto vlastnost zachovává. V současné době se ale používají pro průkaz jednotlivých typů specifičtější metody, a to imunofluorescenční vyšetření vzorků pomocí protilátek proti AA amyloidu, LC kappa a lambda. Dále je možno použít protilátky proti transthyretinu nebo jiným fibrilárním komponentám.

K průkazu lze provádět biopsii gingivy a rektální sliznice, abdominálního tuku (vzhledem k nižší frekvenci postižení těchto tkání amyloidovými depozity může být výsledek falešně negativní), nebo biopsii ledvin, jater, event. endomyokardiální biopsii (frekvence postižení těchto orgánů je podstatně vyšší, tudíž i záchyt amyloidových depozit je pravděpodobnější).

V případě postižení ledvin jsou amyloidem primárně zasaženy glomeruly a cévní struktury (Obr. 2 a 3). Depozita amyloidu se ukládají nejprve do mezangia a vedou k jeho expanzi, dále subendoteliálně. Tubuly bývají postiženy až v pokročilejších fázích onemocnění. V cévách se depozita ukládají jak do intimy, tak do adventicie, postižena bývá především vas afferens. Charakteristický je průkaz amyloidových fibril v elektronové mikroskopii, kde zastihneme nevětvené fibrily 8-10 nm široké a 1 nm dlouhé.

Jako pomocná lze označit některá další vyšetření, která spíše než aktivitu amyloidózy monitorují aktivitu základního onemocnění: stanovení proteinů akutní fáze (CRP), revmatoidních faktorů (RF) a jejich titry, autoprotilátky a jejich titr, elektroforéza plazmatických bílkovin, hladina sérového albuminu. Při podezření na přítomnost paraproteinu (pp) je nutné vyšetřit sérum imunofixací (stanovení typu pp) a imunoelektroforézou (stanovení množství pp). V případě negativních nálezů v IELFO se zavádí stanovování volných LC, které odhalí i velmi nízké hladiny pp.

V současné době lze pomocí ELISA kitů stanovovat i hladinu SAA v séru. Rozsah postižení jednotlivých orgánů lze zjistit pomocí scintigrafických vyšetření. Za tímto účelem se používají jednak 123I-SAP, 131I-SAP nebo 99mTc aprotinin (inhibitor proteáz), protože se tyto látky vychytávají v amyloidových depozitech (Obr. 4). Tato vyšetření mají velký význam zejména v monitoraci úspěšnosti léčby, kdy pozorujeme pokles aktivity izotopu.(17) Z hlediska diagnostiky dialyzační amyloidózy jsou předmětem výzkumu neinvazívní izotopové metody využívající scintigrafie se značeným β2M či rovněž pomocí značeného sérového amyloidu P (SAP).(15)

Terapie amyloidóz

Sekundární amyloidóza

Naše možnosti ovlivnit amyloidózu jsou velmi omezené, nicméně snahou je alespoň potlačit základní proces snížením aktivity zánětu, a tím zmenšit produkci cytokinů vedoucích ke zvýšené tvorbě SAA. Léčebné přístupy se liší podle vyvolávající příčiny. Určitou šanci na zlepšení amyloidózy máme u zánětlivých onemocnění, která můžeme vyřešit chirurgickou cestou (bronchiektázie, Crohnova choroba, osteomyelitida).

Velmi problematické je ale zabránit rozvoji amyloidózy u nemocných s revmatickými onemocněními, především u vyšších stadií séropozitivní RA, AS a JCA. Zde se doporučují různá léčebná schémata, která obsahují většinou malou dávku kortikosteroidů v kombinaci s různými cytotoxickými léky (chlorambucil, cyklofosfamid, metotrexát, azathioprin). Spíše ojediněle můžeme použít i cyklosporin A (i vzhledem k jeho schopnosti snížit proteinurii). Mezi nespecifickou terapii rovněž řadíme kolchicin, který může až o 30 % redukovat proteinurii a současně tlumit i zánětlivé procesy (stabilizací leukocytárních mikrotubulů a inhibicí uvolňování proteáz).

Jako velmi slibná léčebná skupina se jeví biologická terapie, která se zaměřuje především na inhibici TNF-α (chimerická protilátka – infliximab, plně humánní protilátka – adalimumab, solubilní receptor – etanercept). Své místo mezi běžně užívanou medikací zatím hledají inhibitory IL-1 (rekombinantní humánní antagonista IL-1 receptoru – anakinra) či fibrilex (mimetikum s efektem glykosaminoglykanů, které vytěsňuje heparan-sulfát z vazby na SAA, a tím inhibuje tvorbu fibrilárních agregátů).

Stále aktuální je i otázka alogenní transplantace kostní dřeně, která se nyní u některých nehematologických diagnóz provádí. V úvahu připadá zejména u JCA, RA a systémové sklerodermie. Problémem je ale neúplná remise onemocnění v řadě případů; rekurence onemocnění do 18 měsíců je pozorována u 3/4 pacientů.(18)

U refrakterních onemocnění s těžkým NS, kde jsme vyčerpali léčebné možnosti, je někdy nutné z důvodu zabránění fatálním komplikacím provést nefrektomii. Tím snížíme ztráty bílkovin do moči a vyvedeme nemocného z těžkého katabolismu. Lze uskutečnit jednak „medikamentózní nefrektomii“ za použití látek snižujících glomerulární filtraci – nejčastěji nesteroidní antiflogistika (NSAID), v poslední době také vyšší dávky cyklosporinu A. Další možností je embolizace ledviny nebo přímo otevřená nefrektomie. Transplantace ledviny je spojena s velkým rizikem rekurence onemocnění (30-50 %).

Primární amyloidóza

Medián přežívání neléčených nemocných s AL amyloidózou je 13 měsíců. To je doba podstatně kratší, než dosahuje celá řada nádorových onemocnění. Celosvětově je proto velká snaha nalézt co nejúčinnější léčebné kombinace, které by přežívání nemocných prodloužily. Mezi nejčastěji užívané kombinace i nadále patří melfalan s prednizonem či dexametazonem, vysokodávkovaný dexametazon či VAD (vinkristin, doxorubicin, dexametazon). I-DOX (4-iodo-4-deoxydoxorubicin) je antracyklinový derivát, který se váže na již hotové fibrily a má výrazně lepší efekt na měkké tkáně (jazyk, dásně, kůže, genitálie) než na viscerální orgány.(19)

Thalidomid vposlední době zaznamenal renesanci v používání, hlavně u nemocných s mnohočetným myelomem; u AL amyloidózy se používá v dávce 100 (200) mg/den, délka podávání závisí na toleranci léku nemocným a na terapeutické odpovědi.(20) Slibným léčebným postupem pro pacienty s postižením méně než tří orgánů je podání vysokodávkovaného melfalanu s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk (HDM/ASCT).

Při dodržování striktních výběrových kritérií klesla peritransplantační mortalita a medián přežívání se prodloužil na 45-60 měsíců.(21) Mezi symptomatické postupy patří provádění ortotopické srdeční transplantace u nemocných s manifestním srdečním postižením, kterému ve většině případů předchází kauzální léčba AL amyloidózy prostřednictvím HDM/ASCT. Stejně tak transplantace ledviny by měla následovat až po vyřešení základního problému, jelikož rekurence onemocnění vtransplantov ané ledvině se vyskytuje s frekvencí 30-50 %.

Dialyzační amyloidóza

Cestou, která vede ke snížené produkci β2M a tím k prevenci dialyzační amyloidózy, je používání biokompatibilnějších membrán z polysulfonu či polyakrylonitrilu a dále využívání membrán s většími póry, kterými β2M volně prochází (high-flux membrány). Objevují se i práce využívající dalších možností, například použití β2M adsorpční kolony (jako ligand slouží hydrogel celulózy). Tyto kolony jsou zapojeny lineárně před dialyzátor (nejčastěji z polyakrylonitrilu). Hladina β2M klesá po HD o cca 72 % a maximálně odstraněné množství β2M se pohybuje kolem 430 mg. Nejefektivnější metodou léčby dialyzační amyloidózy zůstává ale transplantace ledviny.

Shrnutí

Systémové formy amyloidóz mají velmi pestré klinické projevy. Prognóza nemocných jak se sekundární, tak především s primární amyloidózou je velmi neuspokojivá, nicméně při včasném stanovení diagnózy ji lze podstatně zlepšit.

Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc.e-mail: rysavar@vfn.czUniverzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Klinika nefrologie

*

Literatura

1. VAN DER HEM, GK., VAN RIJSWIJK, MH. Amyloidosis. In CAMERON, S., et al. Oxford textbook of clinical nephrology. Oxford, New York, Tokyo : Oxford University Press, 1992, p. 545-561.

2. MERLINI, G., BELLOTI, V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med, 2003, 349, p. 583-589.

3. STREJČEK, J. Amyloidóza. Fórum imunologie, 1995, 1, s. 38-41.

4. PEPYS, M. Serum amyloid P component. Structure, function and role in amyloidosis. In Amyloid and Amyloidosis. The proceedings of the VIIIth International symposium on amyloidosis, Rochester, 1998, p. 6-10.

5. YOKOTA, T., ISHIHARA, T., TAKAHASHI, M., et al. Is amyloid enhancing factor (AEF) activity present in granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)? In Amyloid and Amyloidosis. The proceedings of the VIIIth International symposium on amyloidosis, Rochester, 1998, p. 438-440.

6. SCHREINBERG, MA., BENSON, MD. SAA amyloid protein levels in amyloid-prone chronic inflammatory disorders. Lack of association with amyloid disease. J Rheumatol, 1980, 7, p. 724-726.

7. LANGE, U., BOSS, B., TEICHMANN, J., et al. Serum amyloid A – an indicator of inflammation in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int, 2000, 19, p. 119-122.

8. KISILEVSKI, R., ANESIN, JB. AA amyloidogenesis – a progress report and possible future directions. In Amyloid and Amyloidosis. The proceedings of the IXth International symposium on amyloidosis, Budapest, 2001, p. 99-103.

9. MIGITA, K., YAMASAKI, S., SHIBATOMI, K., et al. Impaired degradation of serum amyloid A (SAA) protein by cytokine-stimulated monocytes. Clin Exp Immunol, 2001, 123, p. 408-411.

10. HAZES, JMW., CATS, A. Rheumatoid arthritis. In KLIPPEL, JH., DIEPPE, PA. Rheumatology. Mosby-Year Book Europe Limited, 1994, 3, p. 14.1-14.8.

11. ŠPIČKA, I., MERTA, M., CIESLAR, P., et al. Postižení ledvin u monoklonálních gamapatií. Čas Lék čes, 1995, 134, s. 478-481.

12. KOCH, KM. Dialysis-related amyloidosis. Kidney Int, 1992, 41, p. 1416-1424.

13. GEJYO, F., ODANIS, S., YAMADA, T., et al. 2-microglobulin: A new form of amyloid protein associated with chronic hemodialysis. Kidney Int, 1986, 30, p. 385390.

14. MIYATA, T., JADOUL, M., KUROKAWA, K., et al. 2-microglobulin in renal disease. J Am Soc Nephrol, 1998, 9, p. 1723-1735.

15. FLOEGE, J., SCHAFFER, J., KOCH, KM, SHALDON, S. Dialysis-related amyloidosis: A disease of chronic retention and inflammation. Kidney Int Suppl, 1992, 38, p. S78-85.

16. BOHLE, A., WEHRMANN, R., EISSELE, R., et al. The long-term prognosis of AA and AL renal amyloidosis and the pathogenesis of chronic renal failure in renal amyloidosis. Path Res Pract, 1993, 189, p. 316-331.

17. HAWKINS, PN., LAVENDER, JP., PEPYS, MB. Evaluation of systemic amyloidosis by scintigraphy with 123I-labeled serum amyloid P component. N Engl J Med, 1990, 323, p. 508-513.

18. WULFFRAAT, N., VAN ROYEN, A., BIERINGS, M., et al. Autologous haemopoietic stem-cell tranplantation in four patients with refractory juvenile chronic arthritis. Lancet, 1999, 353, p. 550-553.

19. GIANNI, L., BELLOTI, V., GIANNI, AM., MERLINI, G. New drug therapy of amyloidosis: resorption of AL-type deposits with 4'-iodo-4'-deoxydoxorubicin. Blood, 1995, 86, p. 855-861.

20. DISPENZIERI, A., LACY, MQ., RAJKUMAR, SV., et al. Poor tolerance to high doses of thalidomide in patients with primary systemic amyloidosis. Amyloid, 2003, 10, p. 257-261.

21. GERTZ, MA., LACY, MQ., DISPENZIERI, A. Myeloablative chemotherapy with stem cell rescue for the treatment of primary systemic amyloidosis: a status report. Bone Marrow Transplant, 2000, 25, p. 465-470.

Seznam zkratek AEF – amyloid enhancing factor (faktor usnadňující tvorbu amyloidu) AL – primální amyloidóza β2M – β2-mikroglobulin HDL – lipoprotein o vysoké hustotě HDM/ASCT – vysokodávkovaný melfalan a následná autologní transplantace periferních kmenových buněk IL-6 – interleukin 6 LC – light chain (lehké řetězce imunoglobulinů) MGUS – monoklonální gamapatie nejasného významu NS – nefrotický syndrom RA – revmatoidní artritida RAGE – receptor pro AGEs SAA – sérový amyloid A SAP – sérový amyloidový protein P TNF-α – tumor nekrotizující faktor α

**

Amyloidóza ledvin
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů