Analgetická nefropatie

Titulní obrázek

Analgetika mohou vyvolat různé renální syndromy (Obr. 1). Nesteroidní antirevmatika (NSA) vyvolávají akutní vazomotorické selhání ledvin (AVSL) u nemocných s disponovaným terénem, jakým je prostaglandin-dependentní perfúze absolutně nebo relativně ischemických ledvin…

Klíčová slova

analgetická nefropatie • analgetika-antipyretika • nesteroidní antirevmatika • akutní vazomotorické selhání ledvin

Analgetika mohou vyvolat různé renální syndromy (Obr. 1). Nesteroidní antirevmatika (NSA) vyvolávají akutní vazomotorické selhání ledvin (AVSL) u nemocných s disponovaným terénem, jakým je prostaglandin-dependentní perfúze absolutně nebo relativně ischemických ledvin. Při dlouhodobějším negativně vazomotorickém účinku NSA na intrarenální hemodynamiku může AVSL přejít do stadia akutní tubulární nekrózy (ATN).

AVSL je syndromem funkčním, ATN patří do skupiny renálních syndromů, které jsou definovány morfologickými změnami v renálních strukturách. K funkčním syndromům patří také poruchy transportu draslíku a vylučování vody indukované léčbou NSA. Jejich následkem může vzniknout hyperkalémie a hyponatrémie. Funkční syndromy jsou reverzibilní. Při vzniku morfologických změn není reparabilita zaručena. Morfologický substrát má akutní tubulointersticiální nefritida (ATIN), kterou nezřídka vyvolávají NSA.

ATIN indukovaná NSA bývá spojena s dalším morfologickým postižením, kterým jsou minimální změny glomerulů (minimal change disease – MCHD). Chronickou tubulointersticiální nefritidu (TIN) vyvolávají multikomponentní analgetika-antipyretika.(1) Toto chronické poškození ledvin nazýváme analgetickou nefropatií (AN). V současné době nejsou žádná data, která by dokumentovala vztah pravidelného užívání NSA a chronické TIN u lidí.(2) NSA jsou schopna indukovat morfologické změny v glomerulech.

Může jít již o zmíněné MCHD. NSA mohou také vyvolat membranózní glomerulonefritidu. Oba typy glomerulárního postižení jsou spojeny se signifikantní proteinurií (PU). MCHD je charakterizována selektivní PU. Membranózní glomerulopatie se projevuje nefrotickým syndromem při neselektivní PU. Předložená přehledná práce se zabývá chronickou analgetickou tubulointersticiální nefritidou, a také NSA indukovaným AVSL a ATN, vzhledem k jejich úzkému vztahu k AN.

Definice

První zprávy o AN byly publikovány v souvislosti s nadužíváním analgetických směsí, které obsahovaly fenacetin. Ve starší literatuře se proto můžeme setkat s termínem „fenacetinová nefropatie“. Ani úplné vyřazení fenacetinu při výrobě analgetických směsí však nevedlo ke snížení incidence AN a nezvratného selhání ledvin. Teprve legislativní opatření omezující volný prodej multikomponentních analgetik vedla ke snížení incidence AN v zemích, které k nim přistoupily. Za klasickou analgetickou nefropatii (AN) je považována chronická TIN vyvolaná multikomponentními analgetiky-antipyretiky.

Epidemiologie

Epidemiologická data závisí na definici vztahu mezi užíváním/zneužíváním analgetik a nefropatií. Taková definice je komplikovaná, protože zahrnuje řadu faktorů, závislých na složitosti trhu s analgetiky v různých časových obdobích a nejednotné definici abúzu analgetik a nepřesné klinicko-laboratorní definici analgetické nefropatie v různých stadiích klinického vývoje onemocnění. Nejspolehlivější metodou pro zjišťování závažnosti výskytu AN je sledování její incidence a prevalence u nemocných vstupujících nebo léčených v programu pravidelného dialyzačního léčení (PDL).

Analgesic Nephropathy Network of Czech and Slovak Republic (ANNCS) byla jedinou multicentrickou studií na území ČR a Slovenska, jejímž cílem bylo zjištění incidence abúzu analgetik (AA) a AN u nemocných vstupujících do programu PDL. Studie proběhla v roce 1992, kdy byl již snadnější přístup k léčení hemodialýzou. Abúzus analgetik byl definován jako požití jedné jednotky (pilule, tablety, kapsle, čípku) analgetika za den po dobu pěti let před vstupem do programu PDL.(3)

Diagnóza AA byla ověřena velmi pečlivou anamnézou, která pacientova data ověřovala objektivními informacemi od rodinných příslušníků a ošetřujících lékařů. Diagnóza AN byla postavena na ověřených radiodiagnostických kriteriích.(3) Ve sledovaném období vstoupilo do programu PDL v bývalé ČSFR 648 pacientů, z toho 328 ve střediscích, která se zúčastnila studie ANNCS. Incidence AA/AN v Čechách byla 10,4 %, na Moravě 7,1 %.(4)

Nežádoucí účinek NSA na ledvinové funkce je zřejmý z publikovaných kazuistik a všem zkušenějším klinikům z vlastní klinické praxe. Podložit tyto zkušenosti seriózními epidemiologickými daty je obtížné, neboť mezi NSA a nežádoucími negativními vazomotorickými účinky na intrarenální hemodynamiku neexistuje zpravidla jednoznačná příčinná souvislost. Prevalence AVSL, které vzniklo při léčbě NSA, je odhadována na 16 % ze všech případů, ve kterých při vzniku selhání ledvin hrály negativní roli léky.(5) Sami jsme se pokusili sledovat prospektivně výskyt AVSL, které vzniklo v souvislosti s užíváním NSA.

Homogenita stupně selhávání ledvin byla u sledované populace zajištěna tím, že do studie byli zařazeni pouze nemocní, jejichž akutní selhání ledvin nebo akutní zhoršení chronické ledvinové nedostatečnosti vyžadovalo urgentní hemodialýzu. Studie byla regionální (spádová oblast s 231 tisíci obyvateli) a trvala 70 měsíců. Z celkového počtu 256 poprvé v životě urgentně hemodialyzovaných pacientů bylo v době vzniku uremických příznaků léčeno 8 % NSA.(6) Náš protokol byl podobný Griffinově studii, která prokázala 18% prevalenci AVSL u starších jedinců.(7)

Výskyt analgetického poškození ledvin ve vztahu ke spotřebě analgetik

Studie ANNCS ukázala, že pacienti s AN preferovali polykomponentní analgetika, která obsahovala jednu až dvě analgetické složky v kombinaci s psychoaktivními látkami (Dinyl, Sedolor, Alnagon, Mironal, Algena, Spasmo-Veralgin, Valetol, Ataralgin). Naopak monokomponentní analgetika, včetně NSA, nesehrávala patrně v rozvoji takto definované AN roli.(4) V post hoc analýze výsledků Analgesic Nephropathy Network of Czech Republic (ANNCZ) jsme ukázali vztah míry prodeje polykomponentních analgetik-antipyretik k výskytu AA/AN.

Největší výskyt AA/AN byl zaznamenán v Praze a Středočeském kraji, liberecko-trutnovské oblasti a chrudimsko-jihlavské oblasti (17 %, respektive 32 %, respektive 15 %). Zvýšený výskyt odpovídal zvýšenému prodeji a spotřebě multikomponentních analgetik, který představoval více než 250 definovaných denních dávek na 1000 obyvatel a den (DDD/1000/d) ve zmíněných regionech.

Nejvalidnější výsledky pocházely ze Severočeského kraje, ve kterém se, s výjimkou jediného, zúčastnila studie všechna hemodialyzační střediska.(8)

Prodej NSA vzrostl z 12 DDD/1000/d v roce 1989 na 58 DDD/ 1000/d v roce 2002. Nejvíce prodávanými preparáty byly v tomto období ibuprofen (prodej vzrostl z 8-29 DDD/1000/d) a diklofenak (prodej vzrostl ze 2 na 18 DDD/1000/d).(9) Vztah prodeje NSA a výskytu AVSL nebyl doposud v našich podmínkách studován.

Patologickoanatomický substrát analgetické nefropatie a akutního vazomotorického selhání ledvin

Patologickoanatomickým substrátem klasické AN je nekróza ledvinové papily, která zaujímá všechny struktury dřeně. Papila se může odloučit a putovat vývodnými močovými cestami, popřípadě způsobit obstrukci ve kterékoli jejich úrovni. Pokud zůstává nekrotická papila in situ, postupně kalcifikuje. V regionálně příslušné oblasti dochází k morfologickým změnám v korové oblasti, které se v chronické fázi neliší od jiných typů tubulointersticiální choroby (atrofie tubulů, intersticiální fibróza, zánětlivá buněčná infiltrace v atrofických oblastech kůry).

V nepostižených oblastech kůry jsou hypertrofické glomeruly i tubuly, intersticiální fibróza a buněčná infiltrace je minimální nebo nepřítomná. Při abúzu analgetických směsí s fenacetinem jsou postiženy také vývodné močové cesty. Typickou změnou je koncentrické ztluštění bazální membrány subepiteliálních kapilár – kapilární skleróza.(10) Tato změna je pravděpodobně predispozičním faktorem pro pozdější vznik uroteliálních nádorů.

AVSL je dynamický proces, který je zpočátku charakterizován funkčními změnami, které mají důsledky pro intraglomerulární hemodynamiku, tubulární transport vody, sodíku a draslíku.(9) Dlouhou dobu trvající účinek NSA na intraglomerulární hemodynamiku, který s sebou přináší ischémii korových ledvinových struktur, může vyústit v klasickou ATN, která je charakterizována destrukcí tubulárních epitelií.

Klinický průběh

AN progreduje jako jiné typy chronické tubulointersticiální nefritidy velmi pomalu. Důležitým faktorem progrese poruchy glomerulární filtrace je pokračující abúzus analgetik.(3) Ledviny nemocných trpících analgetickou nefropatií jsou velmi fragilní vůči dalším inzultům a diagnóza AN představuje rizikový faktor pro AVSL po působení řady běžně užívaných léků a diagnostik (blokátory angiotenzin-konvertujícího enzymu, NSA, diuretika, aminoglykosidová antibiotika, jodové radiokontrastní látky) zejména tehdy, působí-li společně s dalšími negativními faktory, jako je dehydratace a hypotenze.(11)

Rizikovou skupinu představují senioři v méně pokročilých stadiích AN.(12) NSA neovlivňují glomerulární filtraci (GFR) a průtok krve ledvinami u zdravých jedinců.(13) Selektivní inhibitor cyklooxygenázy 2 rofekoxib nepůsobí pokles GFR dokonce ani u nemocných s poruchou GFR při chronické vaskulární a/nebo analgetické nefropatii za předpokladu, že je zaručen optimální příjem sodíku a vody a lék je podáván bez dalších farmak s negativně vazomotorickou potencí.(14)

Pouze za podmínek solné deprivace dochází i u zdravých jedinců k dočasnému poklesu GFR, bez ohledu na selektivitu užitého NSA k cyklooxygenáze.(15, 16) Léčba NSA může vést k život ohrožujícímu AVSL u starších polymorbidních jedinců. Rizikovými faktory jsou dehydratace/hypovolémie a hypotenze kardiální etiologie. Rovněž jsou ohroženi pacienti s preexistujícím renálním postižením, především nemocní s vaskulární a analgetickou nefropatií.(6)

Diagnostika

Diagnostika analgetické nefropatie zahrnuje dva základní diagnostické směry. Prvním je snaha o zjištění abúzu analgetik, který rozvoj chronické analgetické nefropatie podmiňuje a akceleruje. Druhým směrem je diagnostické úsilí vedené k průkazu pokud možno specifických renálních změn, které jsou typické pro analgetickou nefropatii. Diagnóza abúzu analgetik není jednoduchá, neboť ze strany pacientů je tendence abúzus zapírat. Anamnestická diagnostika abúzu analgetik narážela na jeho nepřesně stanovená kritéria.

Ta byla exaktněji stanovena až počátkem 90. let. Dnes je obecně přijato, že závažné poškození ledvin, definované jako pomalu progredující chronická intersticiální nefritida do stadia nezvratného selhání ledvin, vzniká tehdy, jestliže lze z kvantitativního hlediska prokázat, že pacient požíval po dobu nejméně 5 let nejméně 1 jednotku (tabletu, kapsli, prášek, čípek) analgetické směsi denně. Z hlediska kvalitativního je důležité, že na rozvoji analgetické nefropatie se podílejí zejména multikomponentní analgetika, která obsahují nejméně dvě analgetické složky v kombinaci s další přídavnou psychoaktivní substancí, nejčastěji kofeinem a/nebo kodeinem.

Není přitom podstatné, zda je v analgetiku obsažen fenacetin.(17) Základním patomorfologickým projevem analgetické nefropatie je nekróza ledvinové papily. V pozdějších stadiích onemocnění dochází v důsledku sekundárního tubulointersticiálního zánětu k úbytku funkčních nefronů. Onemocnění se relativně často komplikuje sekundární pyelonefritidou, jež má za následek jizvení povrchových oblastí kůry. Tyto procesy zapříčiňují zmenšování a jizevnaté svrašťování ledviny. K diagnostice těchto změn jsou optimální zobrazovací metody, kterými lze dobře posoudit velikost ledvin, jejich konturu a přítomnost kalcifikací v oblasti ledvinových papil.

Nejsenzitivnější metodou pro detekci specifických změn je nativní počítačová tomografie (CT), při které je možno ledviny dobře zobrazit, určit jejich velikost (Obr. 2A, 2B), detekovat hrbolatou konturu (Obr. 3) i přítomnost kalcifikací na papilární linii (Obr. 4). Elseviers se spolupracovníky prokázala, že zvolené diagnostické znaky analgetické nefropatie (přítomnosti alespoň dvou ze tří zvolených) lze s vysokou senzitivitou i specificitou zjišťovat nejen u pacientů vstupujících do programu PDL, ale také u nemocných s méně rozvinutým stadiem onemocnění.(18)

Prevence a léčba

Výskyt chronického lékového poškození ledvin multikomponentními analgetiky-antipyretiky dokázala nejlépe ovlivnit legislativní opatření, která omezila jejich volný prodej, případně také opatření, která je zcela vyřadila z výroby. Takto byla postupně ukončena výroba směsí s fenacetinem: Algeny (1973), Neuralgenu (1973), Analginu (1989), Sedoloru (1991), Vicedrinu (1993), Harburety (1996), Mironalu (1996) a Dinylu (2004).

Z multikomponentních směsí, které obsahují dvě analgetické komponenty a psychoaktivní substanci a jsou dostupné bez lékařského předpisu, zůstávají na našem trhu Acifein a Valetol. Progresivní analgetická nefropatie je jednou z mála ledvinových chorob, kterým lze předejít.

Předpokladem je včasné odhalení abúzu analgetik a jeho přerušení. Jako u každého škodlivého návyku, i zde je klíčovým faktorem motivace a vůle pacienta. Hlavní roli při tom mohou sehrát alternativní postupy při léčbě bolestivých syndromů. I při přerušení abúzu analgetik může dojít k progresi poruchy renální funkce.

Příčinou bývá hypertenze a rozvoj hypertenzní nefrosklerózy, perzistující proteinurie a komplikace spojené se vznikem uroteliálních nádorů. Pátrání po hypertenzi a její korekce patří k základním léčebným opatřením. Nepříznivému vývoji choroby může zabránit včasná urologická intervence při vzniku hydronefrózy (v důsledku obstrukce močových cest pasážovanou nekrotickou papilou) a intenzívní antibiotická terapie při komplikující pyelonefritidě. U pacientů s AN je třeba pamatovat na možnost vzniku karcinomu vývodných močových cest.

Pravidelné vyšetřování ledvin zobrazovacími metodami (ultrasonografie, CT) a močová cytologie u nemocných se zachovanou reziduální diurézou mohou přispět k včasnému chirurgickému zákroku. Je třeba pamatovat na fakt, že nemocní AN mají intrarenální krevní perfúzi závislou do značné míry na kompenzačních mechanismech závislých na produkci vazodilatačních prostaglandinů a angiotenzinu II.

Role těchto kompenzatorních působků se zvyšuje za podmínek dehydratace/hypovolémie a hypotenze kardiální etiologie. Za těchto okolností můžeme těmto nemocným podáváním blokátorů angiotenzin-konvertujícího enzymu a/nebo cyklooxygenázy přivodit akutní vazomotorické selhání ledvin.

Závěry pro klinickou praxi

Trend vývoje spotřeby analgetik u nás svědčí pro ústup multikomponentních analgetik-antipyretik ve prospěch monokomponentních analgetik paracetamolu a nesteroidních antirevmatik. Jejich spotřebu je třeba monitorovat a vztahovat k možným nepříznivým účinkům na ledviny a vývodné močové cesty. Definice abúzu analgetik-antipyretik vychází z určení minimálního množství, minimální frekvence užívání a minimální doby expozice, které jsou nutné k vyvolání prokazatelného, specificky analgetického poškození ledvin.

Abúzus analgetik je definován jako denní konzumace nejméně jedné jednotky multikomponentního analgetika-antipyretika po dobu trvající pět let a déle. Chronická analgetická nefropatie je z patologickoanatomického hlediska definována jako nekróza ledvinových papil, která sekundárně podmiňuje vznik korových změn ve smyslu chronické tubulointersticiální nefritidy.

Diagnóza chronické analgetické nefropatie je u nemocných, počínaje stadiem středně pokročilé ledvinové nedostatečnosti, postavena na vyšetření ledvin počítačovou tomografií (bez užití kontrastní látky), které je schopno prokázat přítomnost zmenšených ledvin, kalcifikovaných ledvinových papil a/nebo hrbolatou konturu ledvin. Chronická analgetická nefropatie je velmi fragilním terénem a představuje riziko pro rozvoj akutního vazomotorického selhání ledvin a akutní tubulární nekrózy. Při vzniku těchto komplikací se často uplatňují nesteroidní antirevmatika.

MUDr. Miroslava Horáčková, CSc. e-mail: horackov@czn.czUniverzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Interní klinika

*

Literatura

1. ELSEVIERS, MM., DEBROE, ME. Combination of analgesic involvment in patogenesis of analgesic nephropathy: The European perspective. Am J Kidney Dis, 1996, 28 (Suppl. I), p. 48-55.

2. FEINSTEIN, AR., HEINEMANN, LA., CURHAN, GC., et al. Relationship between nonphenacetin combined analgesic and nephropathy: a review. Ad Hoc Committee of the International Study Group on Analgesic and Nephropathy. Kidney In, 2000, 58, p. 2259-2264.

3. ELSEVIERS, MM., WALLER, I., NENOV, D., et al. Evaluation of diagnostic criteria for analgesic nephropathy in patients with end-stage renal failure: Results of ANNE study. Analgesic Nephropathy Network of Europe. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10, p. 8108-8114.

4. MATOUŠOVIC, K., ELSEVIERS, MM., DEVEČKA, D., et al. Incidence of analgesic nepropathy among patients udergoing renal replacement therapy in Czech republic and Slovak republic. Nephrol Dial Transplant, 1996, 11, p. 1048-1051.

5. DELMAS, PD. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and renal function. Br J Rheumatol, 1995, 34, p. S25-S28.

6. HORÁČKOVÁ, M., CHARVÁT, J., HÁŠA, J., et al. Life-threatening renal failure caused by vasomotor nephropathy associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Int J Clin Pharm Res, 2004, 4, p. 117-122.

7. GRIFFIN, MR., YARED, A., RAY, WA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and acute renal failure in elderly persons. Am J Epidemiol, 2000, 151, p. 488-496.

8. HORÁČKOVÁ, M., ŠTIKA, L., ELSEVIERS, MM., et al. Abúzus analgetik, analgetická nefropatie a spotřeba analgetik v České republice. Bolest, 1999, 2, s. 91-97. 9. HORÁČKOVÁ, M. Vliv nesteroidních antirevmatik na ledvinové funkce. Aktuality v nefrologii, 2004, 3, s. 98-109.

10. HORÁČKOVÁ, M. Analgetika a ledviny – Chronická nefrotoxicita neopioidních analgetik. Postgraduální medicína, 2001, 9, s. 958-964.

11. FOREJT, J., HORÁČKOVÁ, M., HÁŠA, J., et al. Farmakologický inzult jako příčina „akutního“ selhání ledvin s nutností akutní hemodialyzační léčby. Vnitř Lék, 2001, 11, s. 733-738.

12. HORÁČKOVÁ, M., ŠAFÁŘOVÁ, R., VAŇKOVÁ, S., et al. Medikamentšs induzierte Nierenschädigung bei älteren Patienten. In LISON, A. Werkstattgespräch Nephrologie III. Berlin, PABST, 2001, S. 30-39.

13. HORÁČKOVÁ, M., SCHÜCK, O., KOMERS, R., et al. Effect of rofecoxib on the glomerular filtration rate, proteinuria and the renin-angiotensin-aldosteron system in elderly subjects with chronic renal impairment. Clin Pharmacol Ther, 2005, 9, p. 413419.

14. SCHWARZ, JI., VANDOMAEL, K., MALICE, MP., et al. Comparison of rofecoxib, celecoxib and naproxen on renal function in elderly subjects receiving a normal salt diet. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72, p. 50-61.

15. SWENDSEN, KB., BECH, JN., SORENSEN, TB. A comparison of the effects of etodolac and ibuprofen on renal haemodynamics, tubular function, renin, vasopressin and urinary excretion of albumin and alpha-glutathion-S-transferase in healthy subjects: A placebo-controlled cross-over study. Eur J Clin Pharmacol, 2000, 56, p. 383-388.

16. DILGER, K., HERDINGER, C., SEYBERTH, HW., et al. Effect of celecoxib and diclofenac on blood pressure, renal function, and vasoactive prostanoids in young and elderly subjects. J Clin Pharmacol, 2002, 42, p. 985-994.

17. ELSEVIERS, MM., DEBROE, ME. Analgetic nephropathy: it is caused by multianalgesic abuse or single substance use? Drug Saf, 1999, 20, p. 15-24.

18. ELSEVIERS, MM., DeSCHEPPER, A., COURTHOUTS, R., et al. High diagnostic performance of CT scan for analgesic nephropathy in patients with incipient to severe renal failure. Kidney International, 1995, 48, p.1316-1323.

Foto popis| Obr. 1 – Renální syndromy vyvolané analgetiky. AVSL – akutní vazomotorické selhání ledvin; ATN – akutní tubulární nekróza, TIN – tubulointersticiální nefritida; MCHD – minimal change disease; MPGN – membranoproliferativní glomerulonefritida; NSA – nesteroidní antirevmatika

Foto popis| Obr. 2 – A) Měření velikosti ledviny na základě CT obrazu. B) Způsob měření velikosti ledviny v optimálním CT řezu. AR – arteria renalis; VR – vena renalis.

Foto popis| Obr. 3 – Posuzování kontury ledviny na CT řezu

Foto popis| Obr. 4 – Dobře viditelné mnohočetné kalcifikace na papilární linii na CT řezu ledvinou

**

Analgetická nefropatie
Ohodnoťte tento článek!