Analgetika a ledviny

Téměř každý jedinec se dostane v životě do situace, ve které je nucen vyhledat bolest tišící prostředek. Také lékaři v ambulancích i nemocnicích se musí denně rozhodovat, jaké analgetikum zvolí pro nemocné trpící akutní nebo chronickou bolestí…

MUDr. Miroslava Horáčková, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FN KV, I. interní klinika

Klíčová slova

analgetika • antipyretika • nesteroidní antirevmatika • akutní nefrotoxicita

Téměř každý jedinec se dostane v životě do situace, ve které je nucen vyhledat bolest tišící prostředek. Také lékaři v ambulancích i nemocnicích se musí denně rozhodovat, jaké analgetikum zvolí pro nemocné trpící akutní nebo chronickou bolestí. Proto je vhodné znát účinky analgetik na různé orgánové systémy a pamatovat na možné nežádoucí účinky těchto léků.

V klinické praxi jsou při tišení bolestí neonkologického původu preferována neopioidní analgetika. Do této skupiny zahrnujeme analgetika-antipyretika a nesteroidní antirevmatika. Z praktického hlediska tuto širokou skupinu dělíme na tři hlavní podskupiny:

1. analgetika monokomponentní 1+0, která obsahují pouze jednu analgetickou složku; patří sem analgetika obsahující kyselinu acetylsalicylovou nebo její derivát aloxiprin nebo paracetamol nebo aminofenazon či jeho derivát propyfenazon; do této skupiny patří též velmi široká skupina nesteroidních antirevmatik, z nichž je u nás nejčastěji užíván ibuprofen, diklofenak a indometacin;

2. k multikomponentním analgetickým preparátům 1+x řadíme analgetika obsahující jednu analgetickou látku v kombinaci s jednou nebo více látkami psychoaktivními, nejčastěji kodeinem, kofeinem a/nebo barbituráty;

3. multikomponentní analgetika 2+x obsahují dvě analgetické látky v kombinaci s jednou nebo více látkami psychoaktivními; farmaceutický průmysl v průběhu posledních tří desetiletí dodával na trh kombinace aminofenazonu s fenacetinem, aminofenazonu s paracetamolem, kyseliny acetylsalicylové s fenacetinem a po ústupu fenacetinu z trhu také kombinace kyseliny acetylsalicylové s paracetamolem.

Poškození ledvin analgetiky může nastat po krátkodobém užívání nebo dokonce po jednorázovém užití analgetik. Nefrotoxický účinek je buď na dávce nezávislý, nebo je velikostí dávky ovlivněn. Na dávce závislá akutní nefrotoxicita analgetik-antipyretik se projevuje až po velmi vysokých dávkách, zpravidla užitých arteficiálně (suicidiální pokus, otrava dětí). K projevům akutní nefrotoxicity již po terapeutických dávkách může dojít při užívání nesteroidních antirevmatik (NSA), avšak pouze u disponovaných jedinců s etiologicky různě podmíněným omezením perfúze ledvin.

Akutní nefrotoxicita

analgetik-antipyretik

Ze skupiny analgetik-antipyretik je akutní nefrotoxicita aktuální u paracetamolu a kyseliny acetylsalicylové.

Paracetamol může způsobit akutní ledvinové selhání, které je zpravidla provázeno nebo kterému předchází selhání jaterních funkcí(4). K akutnímu poškození ledvin jsou zpravidla nutné velké dávky paracetamolu, které způsobují poškození až úplnou nekrózu buněk proximálního tubulu. Toxická dávka je 10–15 g (20–30 tablet). Míra akutního poškození je dána rozsahem akutní tubulární nekrózy a stupněm tubulární obstrukce způsobené nekrotickou buněčnou masou. Klinické i experimentální studie však ukazují, že i opakované požití terapeutických dávek paracetamolu může způsobit závažné ledvinné poškození za předpokladu preexistujícího jaterního a ledvinného onemocnění, případně při současném působení dalších nefrotoxických inzultů, jako je těžká hypotenze nebo rabdomyolýza(3). Důležitou úlohu při tom hraje pohlaví, věk a konkurenční stimulace (případně inhibice) enzymu P450, zodpovědného mimo jiné za detoxikaci léků v játrech(5). Ohroženi jsou pacienti, kteří trpí chronickou hepatopatií, jedinci chronicky zneužívající alkohol a nemocní s probíhajícím akutním selháním ledvin jiné etiologie. Metabolizování paracetamolu probíhá z kapacitního hlediska nezávisle v játrech a ledvinách. Přesto při intoxikaci paracetamolem je pro vznik akutního ledvinového poškození rozhodující stav jater. Laboratorní známky destrukce jaterních buněk předcházejí ledvinovému poškození. Nekróza jater se může odehrát dokonce bez větších projevů nefrotoxicity. Lze to vysvětlit „přetékáním“ paracetamolu do ledvin, kde je nezávisle metabolizován. Přispívá k tomu i snížené množství nefrotoxických metabolitů paracetamolu, neboť poškozená játra nejsou schopna paracetamol na tyto látky dále měnit. Na druhé straně chronické poškození jater, při kterém je omezena schopnost jaterních buněk generovat toxické metabolity paracetamolu, podmiňuje časnější nástup a extenzívnější metabolizování paracetamolu v ledvinách. To vysvětluje zvýšenou nefrotoxicitu paracetamolu u nemocných s chronickými hepatopatiemi.

Kyselina acetylsalicylová, pokud je podávána v terapeutických dávkách, působí nefrotoxicky pouze u rizikových pacientů s prostaglandin-dependentní perfúzí ledvin, podobně jako NSA. Toxické působení se projevuje zpravidla reverzibilními funkčními změnami, které jsou charakterizovány redukovaným objemem vylučované moči, snížením průtoku krve ledvinami, snížením clearance sodíku a snížením glomerulární filtrace. Při terapeutickém dávkování dochází jen velmi vzácně k akutnímu ledvinovému selhání, a to jen v případech těžce omezené perfúze ledvin. Experimentální studie na zvířatech ukázaly, že po krátkou dobu podávané vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové vedou ke vzniku akutní tubulární nekrózy proximálního stočeného kanálku. Některé klinické zkušenosti ukazují, že po velké akutní dávce salicylátu dochází k akutnímu ledvinovému selhání. Toxická dávka je 300 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka 500 mg/kg tělesné hmotnosti je již poten ciálně letální. K poškození ledvin může dojít i při pravidelném užívání vyšších terapeutických dávek kyseliny acetylsalicylové. Taková chronická intoxikace se projevuje rovněž jako akutní selhání ledvin a může být provázena tzv. syndromem pseudosepse. Typická je vysoká horečka, leukocytóza s posunem doleva, hypotenze, syndrom dechové tísně, projevy encefalopatie a diseminovaná intravaskulární koagulopatie. Mortalita je v důsledku multiorgánového selhání 25 %. U přežívajících dochází k restituci ledvinné funkce, ale může přetrvávat selhání ledvin vyžadující trvalé dialyzační léčení(6).

Akutní nefrotoxicita

nesteroidních antirevmatik

(NSA)

Většina zdravých jedinců, kteří užívají NSA v terapeutických dávkách po časově omezenou dobu, snáší tyto léky dobře bez nežádoucích nefrotoxických účinků. Určitá skupina pacientů však svými preexistujícími renálními i extrarenálními chorobami vytváří vhodnou půdu pro vznik jak subklinických, tak velmi závažných klinických projevů nefrotoxicity těchto léků. Kromě typických projevů nefrotoxicity jsou z klinického hlediska závažné také interference NSA s jinými farmaky. K nejzávažnějším patří interferující účinek NSA s antihypertenzivními léky, který vede k dlouhodobě neuspokojivé korekci hypertenze, a tím k sekundárnímu poškození ledvin. Závažná je též interference NSA s diuretiky, která může přispět k neuspokojivému účinku léčby edematózních stavů. Nefrotoxicita NSA je způsobena blokádou syntézy renálních prostaglandinů.

Fyziologické účinky

renálních prostaglandinů

Prostaglandiny jsou lokální působky, a proto, na rozdíl od systémově působících hormonů, nejsou skladovány. Jsou tvořeny podle potřeby přímo ve tkáních uvolněním kyseliny arachidonové z buněk. Existuje řada impulsů, které stimulují tvorbu a uvolnění kyseliny arachidonové. Patří k nim početné vazoaktivní hormony a cytokiny, ale i hypoxie, ischémie a mechanické buněčné poškození(8). Arachidonová kyselina je metabolizována dvěma cestami. První cestou je konverze na leukotrieny, kterou katalyzuje lipooxygenáza. Druhou cestou je konverze na intermediární prostaglandiny – endoperoxidy PGG2-PGH2. Katalyzátorem je prostaglandin-endoperoxid syntetáza (PGH syntetáza = cyklooxygenáza). Tento enzymatický komplex je složen z prostaglandin-oxygenázy a prostaglandin-hydrogenázy. Následná syntéza tkáňových prostaglandinů závisí na tkáňově specifickém metabolismu endoperoxidů (Obr. 1) . Ledviny produkují především PGI2 a PGE2 a v malé míře PGF2a. Místo produkce prostaglandinů bylo odhaleno pomocí imunohistochemických mikrodisekčních studií, ve kterých byla hledána místa s maximálním výskytem enzymu cyklooxygenázy (COX). Těmito místy jsou stěny arterií, včetně aferentní a eferentní arterioly, a glomerulus se svými mezangiálními a endoteliálními buňkami. COX je též lokalizována podél tubulů a především v těsném okolí sběrného kanálku a v ledvinovém intersticiu. Bohaté na COX jsou buňky přiléhající k tlustému vzestupnému raménku Henleovy kličky a buňky v dřeňovém intersticiu(8). Místa s největší produkcí renálních prostaglandinů odpovídají lokalizaci a hustotě jejich receptorů. Tento nález potvrzuje lokální účinnost prostaglandinů, které modulují procesy odehrávající se v místě jejich vzniku. Prostaglandiny produkované v tkáni ledvinové kůry modulují intrarenální vaskulární rezistenci a renální sekreci. Dotvářejí úroveň průtoku krve ledvinami, glomerulární filtrace a míru uvolňování reninu. Prostaglandiny tvořené v ledvinové dřeni modulují především medulární dřeňové procesy, účastní se na tvorbě koncentračního kortikomedulárního gradientu, na vylučování sodíku a draslíku (Obr. 2). COX se vyskytuje ve dvou izoformách, které jsou kódovány různými geny(10). COX1 se vyskytuje ve většině tkání a zajišťuje produkci prostaglandinů, které regulují fyziologickou aktivitu buněk. COX1 se tak podílí na vnitřní homeostáze organismu prostřednictvím ochrany žaludeční sliznice, podpory ledvinných a destičkových funkcí. Je označována jako konstitutivní enzym. Koncentrace COX1 ve tkáních je stabilní. COX2 není v klidových buňkách prakticky vůbec přítomna. Je však exprimována řadou buněk v důsledku působení cytokinů a prozánětlivých impulsů. Je označována jako inducibilní enzym. Podílí se na modulaci zánětlivé odpovědi a zprostředkování nocicepce z periferní tkáně (Obr. 3).

Farmakologické účinky

a farmakokinetika

nesteroidních antirevmatik

NSA se dělí podle inhibice COX. Neselektivní NSA inhibují COX1 i COX2 a jejich příznivý protizánětlivý a analgetický efekt je proto spojen s celou řadou nežádoucích účinků plynoucích z potlačení konstitutivní funkce COX1. Do skupiny neselektivních NSA patří dnes široce užívaná NSA – ibu profen, diklofenak a indometacin. Preferenčními inhibitory COX2 jsou látky, které při dané dávce dosahují preferenční inhibice COX2 a při tom není potlačena funkce COX1. K NSA této skupiny patří meloxikam, nimesulid a etodolak. Specifickými inhibitory COX2 jsou látky, které při jakékoli dávce neinhibují COX1. Patří k nim celecoxib a refecoxib.

Většina NSA je před exkrecí ledvinami deaktivována v játrech hydroxylací, glukuronidací a konjugací. Ledvinami je vylučováno 50–90 % konjugovaných NSA-metabolitů a až 50 % nezměněného (nativního) NSA. Nativní NSA i jeho metabolity jsou vylučovány ledvinami glomerulární filtrací a sekrecí v proximálním tubulu. Za podmínek snížené renální perfúze a při snížené glomerulární filtraci je omezena exkrece NSA i NSA-metabolitů a stoupá jejich koncentrace v krvi. Jiným faktorem, který zvyšuje krevní koncentraci NSA, je alterace distribučního kompartmentu daná snížením celkové tělesné vody a snížením plazmatického albuminu. Protože je více než 90 % vstřebaného NSA vázáno na albumin, může být frakce volného NSA, za podmínek snížené plazmatické koncentrace albuminu a při sníženém objemu celkové tělesné vody, podstatně vyšší, než by bylo za fyziologických podmínek očekáváno. Volnou frakci NSA zvyšují též stavy, při kterých se na albumin kompetitivně váží jiné látky. K tomu dochází například při ledvinové nedostatečnosti spojené s retencí řady látek vážících se na albumin. Volnou frakci nativního NSA může potencovat i snížené vylučování NSA-metabolitů ledvinami, které s nativním NSA soutěží o vazbu na albumin. Nemocní s městnavou srdeční slabostí a nemocní s porušenou funkcí jater metabolizují NSA pomaleji, čímž se prodlužuje jeho biologický poločas. To vše může zapříčinit delší přetrvávání volné frakce NSA v organismu, dlouhodobější inhibici COX i tvorby prostaglandinů(9). Parenterální podání NSA může, za výše uvedených podmínek, rychle navodit vysokou hladinu volné frakce NSA a inhibici tvorby prostaglandinů. Parenterální podání NSA může proto, u rizikových pacientů, podmínit vznik akutního selhání ledvin. Faktory, které ovlivňují nefrotoxicitu NSA, jsou shrnuty v Tab. 1. NSA a jejich metabolity soutěží s kyselinou močovou o transportní kapacitu v buňkách proximálního tubulu. Hyperurikémie může proto zvyšovat rovněž hladinu NSA a prodlužovat inhibici tvorby prostaglandinů.

Epidemiologie, patogeneze, klinické projevy

a diagnostika akutního poškození ledvin

nesteroidními antirevmatiky

NSA vyvolávají v ledvinách většinou reverzibilní funkční změny. Tyto funkční změny lze dát do souvislosti s blokádou tvorby renálních prostaglandinů. Patří k nim akutní redukce glomerulární filtrace vznikající 24 až 48 hodin po požití kteréhokoli NSA podaného v terapeutické dávce. Riziko vzniku této komplikace je závislé na dávce a vzniká pouze u rizikových pacientů. Akutní ledvinové selhání po podání NSA je odhadováno na 16 % ze všech případů medikamenty indukovaného akutního selhání ledvin(4). K funkčním reverzibilním změnám patří porucha transportu vody a solí. Výsledkem je retence soli, vody a hyperkalémie. K těmto změnám dochází zpravidla po dlouhodobější léčbě terapeutickými dávkami NSA. K retenci soli dochází u 3–5 % pacientů chronicky užívajících NSA(7). NSA mohou způsobit v ledvinách i změny strukturální, které nejsou jasně spojeny s blokádou tvorby prostaglandinů. Reverzibilita těchto změn není ve všech případech jistá. Patří sem akutní intersticiální nefritida, která může být spojena s minimální lézí glomerulů a těžkou proteinurií. Incidence je 0,01–2 % u pacientů hospitalizovaných pro akutní, medikamenty indukované renální selhání. Tato komplikace může vzniknout po podání NSA v širokém časovém intervalu (dny až měsíce), nejčastěji 2–18 měsíců po nasazení léčby NSA(2). Komplikace není na dávce léku závislá. Další strukturální změnou je membranózní nefropatie provázená nefrotickým syndromem. Odhaduje se, že asi 10 % všech membranózních nefropatií je způsobeno NSA. Přehled nežádoucích nefrotoxických účinků nesteroidních antirevmatik uvádí přehledně Tab. 2.

Modulace intrarenální hemodynamiky prostaglandiny a následky blokády tvorby renálních prostaglandinů nesteroidními antirevmatiky. Akutní vazomotorické selhání ledvin

Renální prostaglandiny modulují intrarenální hemodynamiku (průtok krve glomeruly), a tím i glomerulární filtraci. Glomerulární průtok a glomerulární filtrace jsou určeny napětím stěny aferentní a eferentní arterioly a doladěny za účasti interkapilárních mezangiálních buněk. Za fyziologických euvolemických podmínek nehrají prostaglandiny v udržování renálního a glomerulárního průtoku prakticky žádnou roli. Jejich úloha se zvyšuje, pokud je stimulován vazokonstrikční systém. Lokálním působením renálních prostaglandinů se oslabuje působení látek vazokonstrikčního systému na renální průtok a pomáhá jej udržovat na úrovni, která zachovává glomerulární filtraci(8). Vazokonstrikčně působící látky stimulují zároveň lokální produkci renálních prostaglandinů, a tím vytvářejí zpětně vazebný vztah mezi vazokonstriktory a prostaglandiny. Mezi vazokonstrikčními látkami a lokálně produkovanými renálními prostaglandiny existuje rovnováha, která je dána vyváženým působením látek s vazokonstrikčním účinkem (angiotenzin II, vazopresin, noradrenalin a endotelin) a látkami s účinkem vazodilatačním (PGI2, PGE2 a NO). Za podmínek euvolémie nevede podání NSA k výraznějším změnám průtoku krve a glomerulární filtrace ledvinami. Při všech klinických situacích, ve kterých je indukována aktivita vazokonstrikčních působků, dochází při současném podání NSA k rozrušení rovnováhy mezi účinkem látek aktivně působících na intrarenální hemodynamiku ve prospěch vazokonstrikčních hormonů a působků. Výsledkem je náhlé snížení průtoku krve ledvinami a glomeruly a zhroucení glomerulární filtrace (Obr. 4). Nejzávažnějším klinickým projevem redukce průtoku krve glomerulem a akutního zhroucení glomerulární filtrace je akutní selhání ledvin z prerenálních příčin. Pokud nejsou příznaky včas rozpoznány, přechází reverzibilní stadium akutního funkčního selhání ledvin do akutní tubulární nekrózy. Restituce ledvinových funkcí pak nemusí nastat vůbec, nebo jen neúplně. Rizikovými pacienty jsou ti, u kterých je redukován efektivní cirkulující volum krve. Jde o nemocné s městnavou slabostí srdce, cirhózou jater a nefrotickým syndromem. Též jsou ohroženi pacienti s hypertenzí, sepsí, chronickým ledvinným selháváním, nemocní po celkové anestézii, diabetici a izotonicky dehydratovaní pacienti po neúměrné léčbě diuretiky nebo po extrarenálních ztrátách tekutin. Pro častý výskyt těchto rizikových chorob, pro zmenšení objemu celkové tělesné vody i pro často sníženou koncentraci plazmatického albuminu jsou ohroženi především starší nemocní. K rozvoji komplikací u nich přispívá nepříznivá koincidence podávání dalších farmak, které nepříznivé účinky NSA potencují, především diuretik a inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi). Včasná diagnostika závisí na pečlivém sledování renálních funkcí po podání NSA. Nepostačuje sledování diurézy, neboť akutní renální selhání nemusí být provázeno oligoanurií. Takový postup je důležitý u starších pacientů, nemocných pravidelně užívajících diuretika a ACEi a nemocných s přidruženými chorobami, které mohou tvořit rizikový terén pro vznik této komplikace. U nemocných s rozvinutým uremickým syndromem je pro volbu terapie důležité odlišit funkční stadium akutního ledvinového selhání od rozvinuté akutní tubulární nekrózy. Obecně platí, že při funkčním – prerenálním – selhání ledvin jsou zachovány tubulární funkce. Naproti tomu při akutní tubulární nekróze dochází při neschopnosti zpětné resorpce sodíku ke ztrátám izotonické moči i v případě dehydratace. Toto základní rozlišení však nemusí platit u nemocných s preexistujícím ledvinovým selháváním a u nemocných léčených kličkovými diuretiky(1).

Modulace transportu vody, natria a kalia prostaglandiny a následky blokády tvorby renálních prostaglandinů nesteroidními antirevmatiky. Akutní dysbalance vody a elektrolytů

Renální PGE2 inhibuje zpětnou resorpci NaCl v tlustém raménku Henleovy kličky a ve sběrném kanálku. Antagonizuje efekt antidiuretického hormonu(8). Blokáda tvorby PGE2 prostřednictvím NSA vede k vzestupu zpětné resorpce vody i NaCl. Retence tekutin není zpravidla velká. Před stavuje 0,5–1 litr, což koresponduje s přírůstkem tělesné hmotnosti 0,5 až 1 kg. V důsledku defektu clearance volné vody může vzniknout hyponatrémie. Její vznik je navíc potencován zvýšenou tonicitou medulárního intersticia, která vnikla následkem zvýšené reabsorpce NaCl z tlustého raménka Henleovy kličky a sběrného kanálku. U zdravých jedinců nemají tyto účinky prakticky žádné klinické konsekvence. Klinického významu nabývají u nemocných s obtížnou terapií edémových stavů, neboť NSA svými účinky soutěží jak s kličkovými, tak i tiazidovými diuretiky. U pacientů se vzniklou hyponatrémií je nutné nejen vysadit NSA, ale omezit perorální i parenterální příjem vody, aby došlo k náležité úpravě(2). NSA mohou zhoršovat korekci hypertenze u farmakologicky léčených pacientů, a to bez ohledu na typ užívaného antihypertenzíva. Tento nepříznivý efekt NSA lze vysvětlit jejich vlivem na retenci tekutin a sníženou produkci vazodilatačních prostaglandinů. Produkce reninu je stimulována PGI2 i PGE2. Při supresi tvorby prostaglandinů, která je indukována podáním NSA, dochází ke snížení tvorby reninu a mírnému snížení produkce aldosteronu(8). Suprese prostaglandinů může přispívat ke vzniku hyporeninového hypoaldosteronismu, který se projevuje sklonem k hyperkalémii. Plazmatická koncentrace kalia je však velmi přísně regulována v úzkém rozmezí fyziologických hodnot pomocí různých efektorových systémů. Mírná suprese tvorby aldosteronu, vzniklá v důsledku potlačení tvorby prostaglandinů, není schopna vysvětlit hyperkalémii, která v ojedinělých případech může dosáhnout i život ohrožující úrovně. Vznik hyperkalémie, indukovaný NSA, vyžaduje přítomnost dalších defektů homeostázy kalia. Rizikovými pacienty jsou inzulín-dependentní diabetici, zejména s již přítomnou poruchou funkce ledvin, a nemocní v chronické renální insuficienci, u nichž glomerulární filtrace poklesla pod 0,5 ml/s. Riziko hyperkalémie nesou též nemocní léčení ACEi, beta-blokátory, antihypertenzívy potencujícími alfa-adrenergní systém, kalium-šetřícími diuretiky a antagonisty aldosteronu (Tab. 3)(2). Ke vzniku hyperkalémie po podání NSA může přispívat též snížená sekrece kalia v distálním tubulu, podmíněná sníženým průtokem moči se sníženou koncentrací sodíku. Snížený průtok moči v distálním úseku nefronu a snížená koncentrace sodíku v této části nefronu je podmíněna NSA-indukovanou blokádou prostaglandinů. Vede totiž ke zvýšené aktivitě antidiuretického hormonu a zvýšené resorpci NaCl v tlustém raménku Henleovy kličky. Pečlivé monitorování plazmatické koncentrace minerálů je vhodné u rizikových nemocných, u nichž bylo nutné nasadit NSA. Lze tak předejít závažným komplikacím vyžadujícím hospitalizaci na jednotkách intenzívní péče.

Strukturální renální změny

jako následek akutního

nefrotoxického působení

nesteroidních antirevmatik

Nesteroidní antirevmatika všech tříd mohou indukovat vznik akutní intersticiální nefritidy (AIN), která je v některých případech provázena i glomerulární lézí. AIN je charakterizována infiltrací intersticia lymfocyty a plazmatickými buňkami. Přidružená glomerulopatie je identifikovatelná pouze v elektronovém mikroskopu. Projevuje se fúzí podocytů epiteliálních buněk Bowmanova pouzdra. AIN indukovaná NSA není provázena typickými alergickými symptomy, jako je kožní kopřivkový exantém, eozinofilie v periferní krvi a zvýšená koncentrace IgE v plazmě. Klinická manifestace AIN bez těchto projevů svědčí pro patogenetickou účast metabolitů kyseliny arachidonové, které vznikly neenzymatickou konverzí. Spoluúčast minimálních změn glomerulů podmiňuje vznik významné proteinurie, která se může klinicky manifestovat jako nefrotický syndrom. Rizikové faktory pro vznik této komplikace nejsou přesně definovány. Z klinických pozorování vyplývá, že jsou častěji postiženy ženy a starší pacienti. AIN může mít velmi dramatický průběh a vést k selhání ledvin, které vyžaduje dialyzační léčbu. Jde o komplikaci, která je ve většině případů reverzibilní. Spontánní zotavení lze očekávat po vysazení NSA ve dnech až týdnech, maximálně však do 12 měsíců. Idiosynkratickou reakcí na léčbu terapeutickými dávkami NSA všech tříd může být membranózní nefropatie provázená velkou proteinurií a nefrotickým syndromem. Časová koincidence vzniku nefrotického syndromu se zavedením terapie NSA spolu s rychlým a úplným ústupem příznaků po vysazení NSA pomáhá klinicky odlišit NSA-indukovaný nefrotický syndrom od idiopatické formy membranózní glomerulopatie.

Možnosti prevence

nefrotoxických účinků

nesteroidních antirevmatik

Terapii nesteroidními antirevmatiky (NSA) je třeba pečlivě zvažovat u rizikových nemocných. Zejména u starších pacientů je vhodné monitorování ledvinových funkcí a sérových elektrolytů po podání NSA. Důležitá je volba NSA. Léky s vysokou potencí inhibovat COX1, jako jsou indometacin, piroxikam a vyšší dávky kyseliny acetylsalicylové, nejsou vhodné pro pacienty s preexistujícími nefropatiemi nebo jinými rizikovými faktory pro NSA-nefrotoxicitu. Pokud je terapie NSA u nemocných s vyšším rizikem nezbytná, je vhodnější volit NSA s větší aktivitou vůči COX2 a co nejnižším poměrem COX2/COX1. K takovým NSA patří skupina preferenčních inhibitorů COX2. Preferenční inhibitory NSA dosahují preferenční inhibice COX2 a při tom není potlačena aktivita COX1. Z klinického hlediska je důležité, aby dávka, při které nastává preferenční inhibice COX2, byla dostatečná k potlačení bolesti. V klinické praxi se z této skupiny užívají meloxikam, nimesulid a etodolak. Pravděpodobně příznivou roli sehrají specifické inhibitory COX2 (celecoxib, refecoxib), které inhibují COX2 při jakékoli dávce.

Závěry pro klinickou praxi

Projevy akutní nefrotoxicity jsou pozorovány i po podání terapeutických dávek NSA rizikovým pacientům.


Akutní nefropatie způsobená NSA je charakterizována škálou lézí tubulárních, intersticiálních a vaskulárních.


NSA působí v ledvinách většinou reverzibilní funkční změny, které jsou způsobeny blokádou tvorby renálních prostaglandinů.


Riziko vzniku akutní reverzibilní NSA-nefropatie závisí na kumulativní dávce podaného NSA a na přítomnosti predispozičního onemocnění pacienta charakterizovaného prostaglandin-dependentní perfúzí ledvin.


NSA mohou způsobit ledvinové strukturální změny (akutní tubulointersticiální nefritidu a/nebo minimální změny glomerulů, membranózní glomerulonefritidu), jejichž etiopatogeneze nebyla dosud objasněna; vznik těchto změn nezávisí na blokádě renálních prostaglandinů a jejich reverzibilita je nejistá.

Literatura

1. ANDREUCCI, VE., FUIANO, G., RUSSO, D., et al. Vasomotor nephropathy in the elderly. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13 (Suppl. 7). p. 17–24.

2. BENNETT, WM., HENRICH, WL., STOFF, JS. The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Summary and recommendation. Am J Kidney Dis, 1996, 28 (Suppl. 1), p. 56–62.

3. BONKOVSKY, HL., KANE, RE., JONES, DP., et al. Acute hepatic and renal toxicity from low doses of acetaminophen in the absence of alcohol abuse or malnutrition: Evidence for increased susceptibility to drug toxicity due to cardiopulmonary and renal insufficiency. Hepatology, 1994, 19, p. 1114–1148.

4. DELMAS, PD. Non-steroidal anti inflammatory drugs and renal function. Br J Rheumatol, 1995, 34 (Suppl 1), p. 25–28.

5. HOIVIK, DJ., MANATOU, JE., TVEIT, A., et al. Gender-related differences in susceptibility to acetaminophen-induced protein arylation and nephrotoxicity in the CD-1 mouse. Toxicol Appl Pharmacol, 1995, 130, p. 257–271.

6. LEATHERMAN, JW., SCHMITZ, PG. Fever, hyperdynamic shock, and multiple-system organ failure. A pseudo-sepsis syndrome associated with chronic salicylate intoxication. Chest, 1991, 100, p.1391–1396.

7. PUGLIESE, F., CINOTTI, GA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and the kidney. Nephrol Dial Transplant, 1997, 12, p. 386–388.

8. SCHLONDORFF, D. Renal prostaglandin synthesis: Sites of production and specific actions of prostaglandin’s. Am J Med, 1986, 81(2B), p. 1–11.

9. SIMON, LS., BASCH, CM., YOUNG, DY., et al. Effects of naproxen on renal function in older patients with mild to moderate renal dysfunction. Br J Rheumatol, 1992, 31, p. 163–168.

10. SIROIS, J., RICHARDS, JS. Purification and characterization of a novel, distinct isoform of prostaglandin endoperoxide syntheses induced by human chorionic gonadotropin in granulosa cells of rat preovulary follicles. J Biol Chem, 1992, 267, p. 638– 6388.

e-mail: horacko@fnkv.cz

Obr. 1 – Místo zásahu NSA do tvorby tkáňových prostaglandinů

Obr. 2 – Cílové tkáně působení PGI2

Cílové tkáně působení renálních prostglandinů PGI2, PGE2

Modulace funkcí

Následky působení NSA

Obr. 3 – Farmakologické účinky NSA v závislosti na izoformě COX

Obr. 4 – Fyziologická rovnováha mezi vazokonstrikčními a vazodilatačními působky v ledvinách a efekt nesteroidních antirevmatik na tuto rovnováhu

Analgetika a ledviny
Ohodnoťte tento článek!