ANCA-asociované vaskulitidy

Souhrn

ANCA-asociované vaskulitidy patří mezi systémová zánětlivá onemocnění cév malého a středního kalibru asociovaná s pozitivitou protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů. Mezi tato poměrně vzácná onemocnění řadíme granulomatózu s polyangiitidou, mikroskopickou polyangiitidu, eozinofilní granulomatózu s polyangiitidou a jejich renálně limitované formy. Postihují nejčastěji horní a dolní cesty dýchací s tvorbou nekrotizujících granulomů a ledviny ve formě fokálně segmentální až krescentní nekrotizující glomerulonefritidy. Charakteristické jsou velmi malým nebo chybějícím ukládáním imunokomplexů do stěny cév (pauciimunitní). Diagnostika je založena na klinické symptomatice, detekci ANCA protilátek a biopsii tkáně postiženého orgánu. Léčba se odvíjí od závažnosti onemocnění a věku pacienta. Mezi hlavní léčebné modality patří kombinovaná terapie kortikosteroidy s cyklofosfamidem (indukční terapie), azathioprin (udržovací) a stále větší zastoupení má léčba biologická. V závislosti na generalizaci onemocnění také výměnné plazmaferézy či podpůrná hemodialyzační terapie. I přes terapii onemocnění často relabují. Neléčená generalizovaná forma většinou progreduje do renálního a respiračního selhání s mortalitou až 90 % ve dvouletém období.

Klíčová slova ANCA-asociované vaskulitidy • ANCA • vaskulitidy malých cév • glomerulonefritidy

Definice

ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody)-asociované vaskulitidy (AAV) patří mezi chronická systémová, zánětlivá onemocnění cév malého a středního kalibru (parenchymatózních kapilár, venul, arteriol a malých artérií). Mezi AAV řadíme granulomatózu a polyangiitidu (GPA, dříve Wegenerova granulomatóza), mikroskopickou polyangiitidu (MPA) a eozinofilní granulomatózu s polyangiitidou (EGPA, dříve syndrom Churga-Straussové).(1) Aktivní onemocnění je charakteristické přítomností protilátek namířených proti antigenům proteinů obsažených v granulech neutrofilních leukocytů, zvláště proteinázy3 (PR-3 ANCA) a myeloperoxidázy (MPO-ANCA). Asi 80–90 % neléčených pacientů s aktivní GPA a MPA a asi 40 % s EGPA je ANCA pozitivních, při výskytu glomerulonefritidy je pozitivita ANCA až 75 %.(2). Izolované postižení ledvin může být řazeno k GPA či MPA podle pozitivity ANCA-protilátek. U těchto nekrotizujících vaskulitid nedochází k ukládání depozit imonokomplexů do stěn cév.

Incidence

Incidence AAV se pohybuje kolem 13–21/1 milión obyvatel.(3). Výskyt onemocnění stoupá s věkem, nejčastější je u GPA mezi 50.–60. rokem, MPA u starších 65 let, bez predilekce pohlaví. Vyskytuje se však i u mladých jedinců. Onemocnění je častější v severských zemích, více u bílé rasy. Zatímco GPA převažuje v severní Evropě a na Novém Zélandu, MPA se vyskytuje více v jižní Evropě, Japonsku a Číně.(4) Nejčastější výskyt EGPA je kolem 40.–50. roku, častější je u pacientů s astmatem. Výjimečně se vyskytuje v dětském a adolescentním věku, kde je spojena s postižením kardiovaskulárního systému a agresivnějším průběhem.

Prognóza

Onemocnění bývá spojeno s vyšším výskytem morbidity a mortality s pětiletým přežitím asi 75 %. Díky iniciální terapii je navozena remise v 85–90 % případů. Asi 20 % pacientů progreduje v průběhu jednoho roku do renálního selhání. V takovém případě může mortalita dosáhnout až 50 %.(5). Časté jsou relapsy, výjimkou není ani trvale perzistující onemocnění či rezistence na terapii. Kardiovaskulární příhody jsou častější ve fázi aktivního onemocnění (protrombotický stav). Vzhledem k poškození cév vaskulitidou, chronickým renálním selháním a medikací stoupá také celkové kardiovaskulární riziko. Malignity byly pozorovány u 5–10 % pacientů v průběhu pěti let. Zvýšený byl výskyt akutní myeloidní leukémie a karcinomu močového měchýře u pacientů léčených cyklofosfamidem.(6).
AAV patří společně s Goodpasteurovým syndromem a systémovým lupusem k nejčastějším příčinám pulmorenálního syndromu. Toto vzácné a život ohrožující onemocnění je charakteristické difúzní alveolární hemoragií a rychle progredující glomerulonefritidou. Mortalita může dosáhnout 25–50 % a je dána především vážností plicního postižení a respirační insuficiencí.(7)

Patogeneze

AAV jsou nyní považovány za autoimunitní onemocnění. Na jejich vzniku se spolupodílí genetická predispozice, vlivy prostředí (expozice křemičitanům), infekční onemocnění a další faktory vedoucí k imunopatologické reakci. Ačkoliv největší podíl má aktivace neutrofilních leukocytů, svou roli hrají také aktivace monocytů, lymfocytů, komplementu a přítomnost protilátek proti endoteliálním buňkám. Primárním místem poškození jsou endotelové buňky. ANCA jsou IgG protilátky specificky namířené proti cytoplazmatickým granulím neutrofilních leukocytů a lyzosomům monocytů. Existují dva základní typy – cytoplazmatický (c-ANCA, specifické pro PR-3 při vyšetření ELISA) a perinukleární (p-ANCA, specifické pro MPO-ANCA). Prozánětlivý stimulus (např. infekce) způsobí uvolnění prozánětlivých cytokinů (TNFalfa). Neutrofily poté exprimují PR-3 a MPO na svém povrchu. Dochází k aktivaci endoteliálních buněk, adherenci neutrofilů, jejich aktivaci a průniku do tkání. Neutrofily degranulují, uvolňují PR-3, MPO a elastázu, uvolňují se kyslíkové radikály, dochází k poškození endotelií a dalšímu uvolnění chemoatraktantů (IL-8, monocytární protein-1), které vedou k zesílení zánětlivé reakce a poškození tkání.(8)

Granulomatóza s polyangiitidou

Toto chronické systémové onemocnění nejasné etiologie je charakterizováno vaskulitidou a tvorbou nekrotizujících granulomů horních a dolních dýchacích cest, nekrotizující glomerulonefritidou a systémovou vaskulitidou postihující malé a méně často i střední tepny.(1) Lokalizované formy GPA bez projevů systémové vaskulitidy postihují zvláště respirační trakt nebo oči. Onemocnění je obvykle asociováno s pozitivitou c-ANCA (PR-3 ANCA). Diagnóza je stanovena na základě klinického obrazu, laboratorních nálezů a tkáňové biopsie. Klasifikační kritéria byla postupně měněna. Ani nyní jednoznačně neodlišují GPA od MPA a onemocnění s podobným klinickým průběhem.
Klasifikační kritéria GPA podle American College of Rheumatology 1990(9) 1. Zánět v oblasti dutiny ústní a dutiny nosní (ulcerace v dutině ústní, purulentní nebo hemoragická rinitida), 2. abnormální nález na rtg hrudníku s nálezem nodulů, infiltrátů či kavit; abnormální močový sediment (mikroskopická hematurie s/bez přítomnosti leukocyturie), 3. granulomatózní zánět stěn cév či perivaskulární oblasti; přítomnost dvou a více kritérií potvrzuje diagnózu s 88% senzitivitou a 92% specificitou; kritéria byla dále upravena r. 1994.
Kritéria pro GPA – Chapel Hill Consensus Conference 1994(10) 1. granulomatózní zánět v oblasti respiračního traktu, 2. nekrotizující vaskulitida malých či středních cév, 3. nekrotizující glomerulonefritida.

Mikroskopická polyangiitida

Mikroskopická polyangiitida (MPA) je nekrotizující vaskulitida cév malého a středního kalibru, charakteristická vznikem fokálně segmentální nekrotizující glomerulonefritidy, bez tvorby granulomů v dýchacích cestách.(1) V evropské populaci je incidence 5/1milión osob, převažuje pozitivita protilátek proti myeloperoxidáze (70 %) nad pozitivitou protilátek proti proteináze3.(11) Pro MPA nebyla vytvořena diagnostická kritéria. Pro stanovení diagnózy je nezbytná histopatologická přítomnost pauciimunitní nekrotizující vaskulitidy.

Klinické projevy GPA a MPA

Na počátku bývají přítomny nespecifické prodromální příznaky, celková slabost, myalgie, artralgie, subfebrilie, váhový úbytek a další. Tyto příznaky mohou trvat týdny až měsíce bez specifického orgánového postižení.
Postižení horních cest dýchacích je u GPA přítomno častěji než u MPA (90 % vs. 35 %).(12) Nejčastější jsou chronická rinitida, sinusitida, epistaxe a sklon k deformitám nosní chrupavky se vznikem sedlovitého nosu. Výjimkou není ani zánět středoušní dutiny s převodní poruchou sluchu. Postižení plic se manifestuje kašlem, bolestí na hrudi a dušností. Časté jsou pneumonie nereagující na antibiotickou terapii. Alveolární kapilaritidu provázenou dušností, hemoptýzou a poklesem v krevním obraze nacházíme až ve 25 % případů AAV s renálním postižením.(13) Tento stav může vést k respirační insuficienci. Ve spojení s rychle progredující glomerulonefritidou hovoříme o pulmo-renálním syndromu. Subglotická stenóza je popisována u 16–23 % pacientů s GPA.(14) Manifestací renálního postižení je obvykle rychle progredující glomerulonefritida. Hematurie bývá mikroskopická, glomerulárního původu (dysmorfní erytrocyty). Proteinurie nepřesahuje 1–3 g/den. Histologický obraz odpovídá pauciimunitní fokálně a segmentálně nekrotizující glomerulonefritidě s extrakapilární proliferací. Ta bývá spojena s rychlým poklesem renálních funkcí. Ledviny jsou postiženy v průběhu onemocnění u 75 % pacientů s GPA, až u 90 % pacientů s MPA a 25–50 % pacientů s EGPA.(12) Biopsie ledvin má velký význam v případě ANCA negativity.
Kožní projevy zahrnují kožní purpuru, podkožní noduly, papuly. Výjimečné nejsou ani periferní neuropatie (mononeuritis multiplex, parézy nervů) či postižení centrálního nervového systému. Postižení dalších orgánových systémů (GIT, kardiovaskulární systém a další) je méně časté, může ale zvyšovat morbiditu a mortalitu nemocných.
Postižení svalů a kloubů se může vyskytovat ve formě artritidy provázené bolestivostí a otokem kloubů, často ve formě migrujících artralgií středních a velkých kloubů. Společně s myalgiemi bývají součástí nespecifických prodromálních příznaků. Muskuloskeletální postižení se vyskytuje až u dvou třetin pacientů s GPA. Postižení páteře je vzácné a bývá spojeno s granulomatózním postižením durálního vaku.(15) Výjimkou není ani překryvný syndrom AAV s revmatoidní artritidou.(16)

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou, dříve nazývaná syndrom Churga-Straussové či alergická granulomatóza s angiitidou, je vzácné systémové onemocnění charakterizované astmatem, alergickou rinitidou a eozinofilií v periferní krvi. Lokalizované formy postihují zvláště respirační trakt.
Diagnóza je stanovena po splnění kritéria pro EGPA podle American College of Rheumatology z r. 1990 – při pozitivitě čtyř ze šesti kritérií je diagnóza stanovena se specificitou onemocnění 99,7 % a senzitivitou 85 %:(17) 1. astma, 2. eozinofilie > 10 %, 3. mononeuropatie, polyneuropatie, 4. plicní infiltráty, 5. postižení vedlejších nosních dutin, 6. extravaskulární eozinofilie.
Asthma bronchiale je jedno z diagnostických kritérií EGPA. Postihuje více než 90 % pacientů.(17) Jeho nástup většinou předchází projevy systémové vaskulitidy. Může však i následovat (Tab. 1).

Stanovení diagnózy AAV

Základem je zhodnocení symptomatologie, laboratorních nálezů a výsledků pomocných vyšetření. Obvykle nacházíme elevaci zánětlivých parametrů, leukocytózu, anémii chronických chorob. Specifická je pozitivita ANCA protilátek (zjištěná ELISA nebo nepřímou imunofluorescencí). Jejich hladina kolísá v průběhu onemocnění a může být použita k hodnocení efektu léčby, nepřítomnost nevylučuje AAV. Nález eozinofilie periferní krve, vysoké titry IgE spolu s astmatem jsou charakteristické pro EGPA. U renálního postižení nacházíme abnormality močového sedimentu, proteinurii a alteraci renálních funkcí. Základem je sonografie ledvin spojená s biopsií. Nález pauciimunitní rychle progredující glomerulonefritidy s tvorbou srpků by měl vést k rychlému zahájení specifické terapie (Obr. 1). Skiagram hrudníku a HR CT plic jsou základními vyšetřeními při AAV (Obr. 2). Bronchoskopie s bronchoalveolární laváží mají stejně jako funkční testy zásadní přínos při postižení dýchacích cest. Magnetická rezonance je přínosná v případě postižení nervového systému, PET CT poté odhalí místa zvýšené akumulace glukózy v místě aktivního granulomatózního zánětu (Tab. 2).

Aktivita onemocnění

ANCA-vaskulitidy, zvláště GPA, jsou onemocnění charakteristická velkou četností relapsů. Terapií lze navodit kompletní či parciální remisi. Nejpoužívanějším skórovacím systémem hodnotícím aktivitu AAV je Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS).(19) Skóre zahrnuje systémové projevy onemocnění a postižení 8 orgánových systémů. Rozsah je 0 (kompletní remise) až 68 (maximum). K hodnocení orgánového poškození se používá Vasculitis Damage Index (VDI).(20) Zahrnuje 64 položek členěných do jedenácti orgánových systémů. Hodnotí poškození (trvající déle než tři měsíce) vzniklé v důsledku onemocnění nebo jeho terapie. Podle některých studií má VDI prediktivní hodnotu ve vtahu k mortalitě.
Prognózu u AAV lze stanovit pomocí Five Factor Score (FFS), které na základě přítomnosti klinických či laboratorních příznaků predikuje míru pětileté mortality. Každý příznak znamená jeden bod: sérový kreatinin > 150 µmol/l, kardiální postižení, poškození GIT, postižní centrálního nervového systému, věk > 65 let. Mortalita pacientů v průběhu pěti let od stanovení diagnózy s FFS = 0 se pohybuje kolem 7,5 %, při FFS = 1 stoupá na 20 %, FFS = 2 (při přítomnosti dvou a více klinických faktorů) dosahuje až 47 %. U GPA byla mortalita 10%, 12% a 20% při FFS > 2.(21)

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika je velmi široká. Zahrnuje odlišení od jiných forem systémových vaskulitid, zvláště polyarteriitis nodosa, některých jiných forem primárních glomerulonefritid (Goodpasteurův syndrom), hypereozinofilního syndromu u EGPA a jiných granulomatózních procesů (např. sarkoidóza).

Terapie GPA a MPA

Léčba AAV, zvláště systémových forem s orgánovým postižením, by měla být soustředěna do center se zkušeností s diagnostikou a terapií AAV a biologickou léčbou. Nezbytné je dlouhodobé sledování vzhledem k riziku relapsu či vzniku orgánových komplikací. Terapii lze rozdělit na indukční, jejímž cílem je kontrola onemocnění s navozením remise, a udržovací, s cílem udržet nízkou aktivitu onemocnění, zabránit vzniku relapsů a jejich včasné odhalení při snaze o minimalizaci nežádoucích účinků terapie.

INDUKČNÍ TERAPIE

Skládá se z kombinace systémových kortikosteroidů a imunosupresiva. U pacientů s mírnou formou onemocnění a pouze extrarenálním postižením může být zvážena kombinace metotrexátu s kortikosteroidy. Při závažném či rychle progredujícím onemocnění jsou terapií volby výměnné plazmaferézy, akutní renální selhání vyžaduje metody náhrady funkce ledvin. V indikovaných případech lze zvážit i terapii rituximabem.(22)

Systémové kortikosteroidy

Patří mezí základní součást indukční i udržovací terapie. Pro rychlý efekt jsou u systémových forem či rychle progredující glomerulonefritidy podávány pulsy metylprednisolonu (7–15 mg/kg v maximální dávce 500–1000 mg/den tři po sobě následující dny). Iniciální dávka glukokortikoidů (nejčastěji prednison či jeho ekvivalent) je 1 mg/kg/den, s maximem 60–80 mg/den; tato dávka by měla být ponechána 2–4 týdny. Při zlepšení klinické symptomatologie a laboratorních nálezů je možné pozvolné snížení dávek na 15 mg/den na konci 3. měsíce. V průběhu udržovací terapie je snaha o detrakci kortikosteroidů na dávky nižší než 10 mg/den. (22) Je třeba myslet na četné nežádoucí účinky těchto léčiv.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid (CFA) je používán v kombinační terapii s high-dose (HD) kortikosteroidy. V současné době je upřednostňováno intravenózní podání před perorální formou. Výhodou intravenózního (pulsního) podání je nižší celková kumulativní dávka CFA (téměř o 50 %), nižší riziko vzniku neutropenie a infekčních komplikací. Vyšší je riziko relapsů.(23) K navození remise dochází obvykle během 3–6 měsíců. Perorální podání CFA v dávce 1,5–2 mg/kg/den a kortikosteroidů vede ke kompletní remisi v 75 % případů, k parciální remisi v dalších 10–15 %.
Iniciální dávka cyklofosfamidu u pacienta s normálními renálními funkcemi je 0,75 g/m2 každé 3–4 týdny po 3–6 měsíců, dávka je redukována na 0,5 g/m2/puls u pacientů s renální insuficiencí, starších 60 let.(24) Při poklesu leukocytů < 3500/ µl, neutrofilních leukocytů pod 1500/µl je doporučena redukce dávky o 250 mg/m2. Současně s pulsem CFA by měl být podán merkaptoetan sulfonát (MESNA), a to v dávce 300 mg/m2 před pulsem a 150 mg/m2 po pulsu cyklofosfamidu.(25) Nutností je zvýšená hydratace, při nauzee podáváme antiemetika.
Onemocnění rezistentní na terapii CFA je definováno jako progresivní zhoršení renálních funkcí a močového sedimentu navzdory terapii trvající minimálně jeden měsíc či perzistence nebo nová manifestace extrarenálního orgánového postižení.

Rituximab (anti CD20)

V ČR je léčba rituximabem nyní off-label a lze ji použít pouze po domluvě s plátcem v kombinaci s HD-kortikosteroidy v iniciální fázi terapie a jako alternativní terapii u relabujícího, refrakterního či perzistujícího onemocnění a při kontraindikaci terapie CFA (např. alopecie, riziko infertility, malignity atd.). Podle posledních studií (RAVE) je indukční terapie rituximabem a CFA (v perorální formě) srovnatelná. U pacientů s relabujícím onemocněním došlo k vyššímu výskytu remise po šestiměsíční terapii (67 % vs. 42 %), po 18 měsících terapie byly efekt, mortalita i výskyt závažných infekčních komplikací srovnatelné. Podáván je v dávce 375 mg/m2 1krát týdně po čtyři týdny.(22)

Výměnné plazmaferézy

Používají se jako přídatná iniciální terapie k pulsům cyklofosfamidu a kortikosteroidům, terapie může vést k výraznému zlepšení renálních funkcí u pacientů vyžadujících iniciálně podpůrnou hemodialyzační terapii s nižším rizikem progrese do ESRD po 12 měsících (studie MEPEX.(23) Provádí se 5–7 výměnných plazmaferéz v rozmezí 7–10 dnů po stanovení diagnózy, eventuálně po pulsní terapii metylprednisolonem (Tab. 3).

Metotrexát

Metotrexát je vhodný jako méně toxická alternativa indukční terapie u mírných, limitovaných forem onemocnění bez renálního postižení, při intoleranci cyklofosfamidu a rituximabu. V kombinaci s kortikosteroidy je podáván v dávce 20–25 mg/den 1krát týdně s možnou pozvolnou redukcí dávky či vysazením po 12 měsících.(23) Ve srovnání s p. o. CFA má stejnou účinnost v navození iniciální remise, nižší riziko leukopenie, ale vyšší procento relapsu onemocnění. Jeho nevýhodou je hepatotoxicita, kontraindikován je při poklesu glomerulární filtrace pod 50 ml/min. Profylaxe pneumocystové pneumonie kotrimoxazolem je při terapii MTX asociováná s vyšším rizikem vzniku pancytopenie.

Iniciální terapie EGPA

U pacientů s EGPA jsou při indukční terapii lékem první volby kortikosteroidy. Kombinace s jiným imunosupresivem je podávána jen u pacientů se závažným průběhem onemocnění, pacientů s postižením srdce, ledvin, GIT nebo CNS, kortikorezistentním onemocněním nebo u pacientů s flairem navozeným detrakcí steroidů.
Steroidní terapie je podávána ve stejné délce a dávkách jako u ostatních AAV. U pacientů s multiorgánovým postižením je doporučována intravenózní aplikace metylprednisolonu 15 g/kg/den ve třech po sobě následujících dnech, následovaná perorálním podáním kortikosteroidů. Dle některých studií vedlo u pacientů s FFS = 0 podávání samotných kortikosteroidů v indukční terapii k remisi ve více než 90 % případů. Vznik relapsu během detrakce dávek byl pozorován ve 35 % případů. K terapii byla poté použita kombinace azathioprinu či CFA s kortikosteroidy.(25) Cyklofosfamid je indikován v kombinaci s glukokortikoidy u pacientů s multiorgánovým postižením, u kortikorezistentních forem onemocnění (zvláště u FFS = 2), u pacientů s FFS = 1 v případě, že jsou postiženy centrální nervový systém či srdce, u pacientů s FFS = 0, ANCA pozitivitou, biopticky verifikovanou vaskulitidou a rizikem rozvoje renálního postižení nebo periferní neuropatie. Možné je pulsní i perorální podání. Základem udržovací terapie EGPA je podání kortikosteroidů. Pokud je nezbytné podání více než 10 mg/den, je vhodná kombinace s jiným imunosupresivem.

UDRŽOVACÍ TERAPIE A ALTERNATIVNÍ MOŽNOSTI TERAPIE AAV

Azathioprin

Azathioprin (AZA) je lékem první volby udržovací terapie AAV.(18) Umožňuje snížení dávek kortikosteroidů pod 15 mg/den. Podáván je v dávce 2 mg/kg s redukcí při renální insuficienci. Pacienti léčení cyklofosfamidem perorálně mohou ihned pokračovat v terapii AZA. Při pulsním podání CFA je doporučován 14denní odstup od posledního pulsu. Počet leukocytů by měl být vyšší než 4krát 109, neutrofilních leukocytů nad 1,5krát 109. U pacientů s deplecí enzymu thiopurin-metyltransferázy je užívání azathioprinu spojeno s rizikem toxicity.

Metotrexát

Je lékem 2. volby v kombinaci s kortikosteroidy v udržovací terapii, zvláště při intoleranci azathioprinu a jako alternativa CFA v indukční terapii u pacientů s FFS = 1 u EGPA. Dle německé studie z r. 2004 byl úspěšně použit k navození remise. Užití metotrexátu v udržovací terapii bylo spojeno s relapsem onemocnění ve 48 %, ale dávka kortikosteroidů mohla být snížena o 53 %.(23, 24) Podání kyseliny listové (1 mg/den) nebo leukovorinu (2,5–5 mg) snižuje nežádoucí účinky terapie.

Leflunomid

Byl zřídka použit v kombinační terapii v udržovací fázi AAV s cílem snížit potřebu kortikosteroidů. Podáván je v dávce 10–30 mg/den, množství dostupných dat je limitováno vzhledem k malému počtu provedených studií.(25) Terapie leflunomidem byla spojena s mírným nárůstem rizika vzniku intersticiálního plicního postižení u pacientů s revmatoidní artritidou. Mezi rizikové faktory vzniku patří preexistující plicní postižení, kouření a nízká tělesná hmotnost.

IVIG (intravenózní imunoglobuliny)

Mohou být použity k dosažení remise u pacientů rezistentních na standardní terapii a s nízkou perzistující aktivitou onemocnění. IVIG byly podávány v kombinaci s glukokortikoidy, s či bez CFA. Mezi možné nežádoucí účinky patří hyperviskózní syndrom a anafylaktická reakce.(32)

Mykofenolát mofetil

V porovnání s azathioprinem byla pozorována nižší efektivita v prevenci relapsů.(27, 35) Používá se v kombinační terapii s kortikosteroidy. DALŠÍ MOŽNOSTI TERAPIE REFRAKTERNÍ EGPA

Mezi další možnosti terapie refrakterní EGPA patří hydroxyurea, interferon alfa, mepolizumab (humánní monoklonální protilátka proti IL-5), omalizumab (anti-IgE), výměnné plazmaferézy (zvláště u pacientů s glomerulonefritidou).

DALŠÍ TERAPEUTICKÉ MODALITY

Při terapii postižení v ORL oblasti bývají používány lokálně působící kortikosteroidy, antibiotická terapie, v některých případech je nutná i nosní polypektomie.
Myringotomie a ventilace Eustachovy tuby se používají při otologických komplikacích a recidivujících otitidách.
Obstrukce dýchacích cest subglotickou stenózou v akutní fázi může vyžadovat až zavedení tracheostomie. V průběhu remise jsou možné provedení laryngo-tracheální rekonstrukční operace či použití laserové resekce a dilatace stenózy (Tab. 5).(14)

Nežádoucí účinky terapie a jejich prevence

Nejčastějšími komplikacemi imunosupresivní terapie a terapie glukokortikoidy bývají infekční komplikace a glukokortikoidy indukovaná osteoporóza, katarakta, adrenální suprese a vznik steroidního diabetu. Jsou proto nutné jejich monitorace, preventivní opatření a terapie.
Profylaxe vzniku pneumocystové pneumonie kotrimoxazolem je doporučena při podávání imunosupresiv v kombinaci s vysokými dávkami steroidů (20 mg/den prednisonu a vyšší) v dávce 480 mg/den.(22) MESNA (merkaptoetan sulfonát, uromitexan) je podáván při terapii cyklofosfamidem ke snížení rizika vzniku hemoragické cystitidy a karcinomu močového měchýře. Karcinom může vzniknout i měsíce po ukončení terapie, větší riziko vzniku je spojeno s kuřáctvím. Všichni pacienti by měli mít pravidelné kontroly močového sedimentu s urologickým vyšetřením v případě nálezu hematurie neglomerulárního

původu.(22)

Monitoring

Klinické vyšetření, vyšetření renálních funkcí a analýza močového sedimentu by měly být provedeny při každé ambulantní kontrole vzhledem k možné nové orgánové manifestaci onemocnění, relapsu onemocnění či vzniku nežádoucích účinků terapie. Zánětlivé parametry a renální funkce by měly být zhodnoceny v intervalu 1–3 měsíců, stejně jako jaterní testy a krevní obraz k vyloučení lékové toxicity. Ke sledování aktivity EGPA je doporučeno sledování eozinofilie v periferní krvi, zobrazovací metody a spirometrie ke zhodnocení plicního postižení, kontrola parametrů dříve postižených orgánů. Perzistující ANCA pozitivita může být markerem onemocnění, nekoreluje však s jeho aktivitou.

AAV a těhotenství

Terapie vaskulitidy v těhotenství je obtížná vzhledem k teratogennímu efektu imunosupresivní medikace. Fetální expozice CPA v prvním trimestru je asociována s rizikem vzniku deformit skeletu, končetin, patra a očí. Riziko se snižuje při podání ve třetím trimestru. Azathioprin a metotrexát mají abortivní účinky. Doporučuje se podávání systémových kortikosteroidů, které ovšem nemusí plně stačit ke kontrole onemocnění.

Shrnutí

Pacienti s primární AAV by měli být léčeni a sledováni ve specializovaných centrech.
Testování ANCA by mělo být prováděno pouze na základě klinického podezření.
Histologický obraz vaskulitidy získaný biopsií vysoce podpoří diagnózu AAV.
Iniciální terapií generalizované primární AAV by měla být kombinace cyklofosfamidu a kortikosteroidů. Metotrexát lze použít jako alternativu cyklofosfamidu u pacientů s mírnějším průběhem AAV. Výměnné plazmaferézy zlepšují prognózu u rychle progredující glomerulonefritidy.
Jako udržovací terapie je doporučována kombinace nízkých dávek kortikosteroidů s azathioprinem, eventuálně metotrexátem. Orgánové přešetření, analýza renálních funkcí a močového sedimentu jsou doporučeny při každé kontrole pacienta s AAV.

Podpořeno grantem IGA Ministerstva zdravotnictví ČR č. NT/13707-4, grantem IGA—LF—UP—2015-015 a grantem Agentury pro zdravotnický výzkum ČR 15-28659A. Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nespolupracovali v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. JENNETTE, JC., FALK, RJ., BACON, PA., et al. Revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum, 2013, 65, p. 1–11. 2. SINICO, RA., DI TOMA, L., MAGGIORE, U., et al. Renal involvement in Churg-Strauss syndrome. Am J Kidney Dis, 2006, 47, p. 770–779.
3. KOLDINGSNES, W., NOSSENT, CH. Epidemiology of ANCA associated vasculitis. NorskEpidemiologi, 2008, 18, p. 37–48.
4. FUJIMOTO, S., WATTS, RA., KOBAYASHI, S., et al. Comparison of the epidemiology of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis between Japan and the U. K. Rheumatology (Oxford), 2011, 50, p. 1916–1920.
5. BOOTH, AD., ALMOND, MK., BURNS, A., et al. Outcome of ANCA-associated renal vasculitis: a 5-year retrospective study. Am J Kidney Dis, 2003, 41, p. 776–784. 6. FAURSCHOU, M., SORENSEN, IJ., MELLEMKJAER, L., et al. Malignancies in Wegener‘s granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol, 2008, 35, p. 100–105.
7. HIE, M., COSTEDOAT-CHALUMEAU, N., SAADOUN, D., et al. The pulmonary-renal syndrome: a diagnostic and therapeutic emergency for the internist and the intensivist. Rev Med Interne, 2013, 34, p. 679–686.
8. ADU, D., EMARY, P., MADAIO, M. Rheumatology and the Kidney. Oxford University Press, 2012, 2. ed, p. 131–144.
9. LEAVITT, RY., FAUCI, AS., BLOCH, DA., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener Granulomatosis. Arthr Rheum, 1990, 33, p. 1101–1107.
10. JENNETTE, JC., et al. Nomenclature of systemic vasculitides proposal of an international consensus conference. Arthr Rheum, 1994, 31, p. 187–192.
11. TERRIER, B., SAADOUN, R., SANE, D., et al. Antimyeloperoxidase antibodies are a useful marker of disease activity in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Ann Rheum Dis, 2009, 68, p. 1564–1571.
12. SEO, P., STONE, JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med, 2004, 39, p. 117–139.
13. SPECKS, U. Diffuse alveolar hemorrhagie syndromes. Curr Opin Rheumatol, 2001, 13, p. 12–17.
14. GLUTH MB., SHINNERS PA., KASPERBAUER JL., et al. Subglottic stenosis associated with Wegener‘s granulomatosis. Laryngoscope, 2003, 113, p. 1304–1307. 15. COMARMOD, C., PAGNOUX, C., KHELLAF, M., et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): clinical characteristics and long-term follow up of the 383 patients enrolled in the French Vasculitis Study Group Cohort. Arthritis Rheum, 2013, 65, pp. 270–281.
16. SZILAZI, M., MATYUS, J., FILE, I., et al. Association of ANCA-associated vasculitisrheumatoid arthritis overlap syndrome in four patients: rituximab may be the right choice? Autoimmunity, 2012, 45, p. 304–309.
17. ALBAYRAM, S., KIZILKILIE, O., ADALETLI, I., et al. MR imaging findings of spinal dural involvement with Wegener granulomatosis. AJNR Am J Neuroradiol, 2002, 23, p. 1603–1606.
18. MASI, AT., HUNDLER, GG., LIE, JT., et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum, 1990, 33, p. 1094–1100.
19. LUQMANI, RA., BACON, PA., MOOTS, RJ., et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Qjm, 1994, 87, p. 671–678.
20. EXLEY AR., BACON PA., LUQMANI RA., et al. Development and initial validation of the Vasculitis Damage Index for the standardized clinical assessment of damage in the systemic vasculitis. Arthritis Rheum, 1997, 40, p. 371–380.
21. GUILLEVIB, L., PAGNOUX, C., MAHR, A., et al. The Five-Factor Score Revisited: Assessment of Prognoses of Systemic Necrotizing Vasculitides Based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) Cohort. Medicine, 2011, 90, p. 19–27.
22. MUKHTYAR, C., GUILLEVIN, L., CID, MC., et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis, 2009, 68, p. 310.
23. HARPER, L., MORGAN, MD., WALSH, M., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 955.
24. DE GROOT, K., RASMISSEN, N., BACON, PA., et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil

cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 2461. 25. RIBI, C., COHEN, P., PAGNOUX, C., et al. Treatment of Churg-Strauss syndrome without poor-prognosis factors: a multicenter, prospective, randomized, open-label study of seventy-two patients. Arthritis Rheum, 2008, 58, p. 586–594.
26. METZLER, C., MIEHLE, N., MANGER, K., et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener’s granulomatosis. Rheumatology (Oxford), 2007, 46, p. 1087–1091.
27. HIEMSTRA, TF., WALSH, M., MAHR, A., et al. Mycophenolate mofetil vs azathioprine

for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA, 2010, 304, p. 2381–2388.
28. METZLER, C., HELLMICH, B., GAUSE, A., et al. Churg-Strauss syndrome-successful induction of remission with methotrexate and unexpected high cardiac and pulmonary relapse ratio during maintenance treatment. Clin Exp Rheumatol, 2004, 22(Suppl. 36), S52–S61.
29. DE GROOT, K., ADU, D., SAVAGE, CO. The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and critical review. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16, p. 2018.
30. EKNOYAN, G., LAMEIRE, N., et al. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl, 2012, 2, p. 209.
31. JAYNE, DR., GASKIN, G., RASMUSSEN, N., et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol, 2007, 18, p. 2180.
32. JAYNE, DR., CHAPEL, H., ADU, D., et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity. QJM, 2000, 93, p. 433–439.
33. SCHMITT, WH., HAGEN, EC., NEUMANN, I., et al. Treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int, 2004, 65, p. 1440–1448.
34. BOOTH, A., HARPER, L., HAMMAD, T., et al. Prospective study of TNF?? blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol, 2004, 15, p. 717–722.
35. STASSEN, PM., COHEN, TJW., STEGEMAN, CA., et al. Induction of remission in active anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with mycophenolate mofetil in patients who cannot be treated with cyclophosphamide. Ann Rheum Dis, 2007, 66, p. 798–802.
36. BIRCK, R., WARNATZ, K., LORENZ, HM., et al. 15–deoxyspergualin in patients with refractory ANCA-associated systemic vasculitis: a six-month open-label trial to evaluate safety and efficacy. J Am Soc Nephrol, 2003, 14, p. 440–447.
e-mail: marketa.schubertova@fnol.cz

Tab. 3 Indikace k provedení výměnných plazmaferéz

závažné, rychle progredující renální onemocnění
současná přítomnost anti GBM, hladina sérového kreatininu
nad 500 ??mol/l
závažná alveolární hemoragie
(život ohrožující či vyžadující umělou plicní ventilaci)

Summary Schubertova, M., Horak, P. ANCA associated vasculitides ANCA (anti-neutrophil cytoplasm antibodies)-associated vasculitides belong among autoimmune, inflammatory diseases of small and medium blood vessels. These relatively rare diseases include granulomatosis with polyangiitis, microscopic polyangiitis, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis and their renal limited forms. The clinical manifestation of these rare diseases includes upper and lower respiratory tract damage with histological findings of necrotising granulomas. Kidneys are often affected by focal necrotising, often crescent pauci-immune glomerulonephritis. The diagnosis is made on the basis of clinical symptoms, ANCA positivity and tissue biopsy. The therapy with cyclophosphamide and high-dose corticosteroids is the main therapeutic modality; azathioprine is used in maintenance therapy. Biologic treatment can be used in refractory disease or instead of cyclophosphamide. Plasma exchange and dialysis can be used in specific cases. AAV tend
to relapse. Untreated generalized form AAV usually progress to end stage renal disease or respiratory failure with mortality rate 90% within two years.

Key words ANCA-associated vasculitides • ANCA • vasculitides of small blood vessels • glomerulonephritis

O autorovi| MUDr. Markéta Schubertová, prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická

Obr. 1 Histologický nález, ledvina – GPA Granulomatóza s polyangiitidou. V centru snímku je glomerulus s nekrózou postihující více než 50 % kapilárního trsu a objemným celulárním srpkem (šipka). Okolní tubuly s oploštělou výstelkou a projevy ischémie, tj. s akutní tubulární nekrózou. Barvení HE, zvětšení 200krát.
Obr. 2 HRCT plic s nálezem vícečetné centrilobulární nodulace bilat. s lemem opacit mléčného skla u pacientky s GPA
Tab. 1 Fáze průběhu EGPA
Tab. 2 Kategorie AAV vzhledem k manifestaci onemocnění
Tab. 4 Alternativní možnosti terapie AAV dle doporučení EULAR

ANCA-asociované vaskulitidy
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů