Anémie u pacientů s chronickým selháním ledvin, nová léčebná doporučení

Souhrn

Článek pojednává o patofyziologii a léčbě anémie u chronických chorob ledvin (CKD – chronic kidney diseases). Podrobněji rozvádí fyziologii a patofyziologii erytropoetinu, metabolismus železa a stručně pojednává i o ostatních faktorech, z nichž některé mohou být pro rozvoj anémie důležité (infekční procesy, zánětlivé stavy, některé léky, sekundární hyperparatyreóza, nádorová onemocnění), význam jiných je jen komplementární (deficit vitamínu B12, kyseliny listové) nebo více méně hypotetický (např. uremické inhibitory erytropoézy). Ve druhé části článku je podána informace o nových doporučeních KDIGO pro léčbu anémie u chronických chorob ledvin, která byla publikována v srpnu 2012. Nová doporučení přinesla oproti minulým doporučením americkým (KDOQI, 2006) nebo evropským (ERBP, 2004) řadu významných změn s dopadem pro klinickou praxi. Nově byly doporučeny vyšší sérové koncentrace pro feritin (500 µg/l) i pro saturaci transferinu (30 %). Podávání erytropoézu stimulujících léčiv by mělo být zahájeno až po adekvátním doplnění zásob železa. Další významnou změnou je snížení koncentrace Hb, při které je vhodná intervence pomocí erytropoézu stimulujících léčiv. Jejich podávání by mělo být zahájeno tehdy, je-li Hb v rozmezí 90–100 g/l. U pacientů s projevy anemického syndromu je možno zahájit podávání i při Hb ? 100 g/l. Obecně se doporučuje, aby v rámci udržovací fáze léčby erytropoézu stimulujícími léčivy nepřesáhla u dospělých nemocných koncentrace Hb 120 g/l. Dále jsou v článku diskutovány příčiny, diagnostika a léčba hyporesponzivity na erytropoézu stimulující léčiva, pure red cell aplasia a problematika podávání krevních transfúzí u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Klíčová slova anémie • chronická onemocnění ledvin • erytropoéza • metabolismus železa • erytropoetin • erytropoézu stimulující léčiva

Summary

Zadrazil, J., Rysava, R. Anaemia in patients with chronic renal failure, new therapeutic recommendations The article deals with pathophysiology and treatment of anaemia accompanying chronic kidney diseases (CKD). More detailed attention is given to physiology and pathophysiology of erythropoietin, the metabolism of iron it shortly overviews other factors which can be significant for development of anaemia (infectious processes, inflammatory conditions, some drugs, secondary hyperparathyroidism and tumours), while the significance of other factors is merely complementary (vitamin B12 deficit or folic acid deficit) or hypothetical (for example uraemic inhibitors of erythropoiesis). In the 2nd part of the article, information is given about the new KDIGO recommendations for anaemia treatment in cases of CKD, which were published in August 2012. The new recommendations brought many changes affecting clinical practice, in comparison to the previous American (KDOQI, 2006) and European (ERBP, 2004) ones. Newly recommended were higher serum levels of ferritin (500 µg/l) and for transferin saturation (30%). Erythropoiesis stimulating drugs (ESA) should be administered only following suitable supplementation of iron levels. Another important change is the lower recommended Hb concentration for which an intervention using ESA is indicated. ESA should be administered should Hb be in the range of 90–100 g/l. In patients with symptoms of the anaemic syndrome, ESA can be applied with Hb ? 100 g/l. It is generally recommended that during maintenance ESA therapy, the Hb level should not exceed 120 g/l in adult patients. Other topics discussed in the article include the causes, diagnostics and treatment of hyporesponsiveness to ESA, pure red cell aplasia and the issue of giving blood transfusions to patients with CKD.

Key words anaemia • chronic kidney diseases • erythropoiesis • metabolism of iron • erythropoetin • ESA Definice

Anémie je jedním z klinických a laboratorních projevů CKD. Je definována poklesem hemoglobinu (Hb) < 130 g/l u mužů a Hb < 120 g/l u žen. K rozvoji anémie obvykle dochází při poklesu glomerulární filtrace na hodnoty nižší než 0,5 ml/s, ale u nemocných postižených diabetickou nefropatií již při poklesu filtrace pod 0,75 ml/s. Nicméně mezi jednotlivými nemocnými existují velké rozdíly mezi stupněm poklesu funkce ledvin a závažností anémie. Z morfologického hlediska mívá chudokrevnost provázející pokročilá onemocnění ledvin obvykle normocytární a normochromní charakter a může být provázena výskytem akantocytů a případně i schistocytů.(1, 2)

Etiologie a patogeneze Nedostatečná tvorba erytropoetinu

Za hlavní příčinu rozvoje renální anémie je považován relativní nedostatek erytropoetinu (EPO). Erytropoetin je hormon, který je produkován specializovanými intersticiálními fibroblasty I. typu v kůře a v zevní vrstvě dřeně ledviny. Je rozhodujícím činitelem, který reguluje velikost erytrocytární masy v souvislosti s jejím začleněním do kyslíkového transportního systému.(3) Hlavním podnětem pro vzestup syntézy EPO je tkáňová hypoxie, která za normálních okolností vede k exponenciálnímu nárůstu hladin EPO v séru.(4, 5) Tato zpětná vazba je u chorobných stavů postihujících ledviny porušena a rozvíjející se anémie není adekvátně kompenzována dostatečným vzestupem tvorby EPO.(6, 7) Endogenní EPO je glykoprotein složený ze 165 aminokyselin, jehož molekulová hmotnost činí 30 400 D. Přibližně 39 % nativní molekuly je tvořeno sacharidy. Trojrozměrná struktura molekuly EPO je dána čtyřmi paralelními šroubovicemi A, B, C a D, které jsou spojeny peptidovými řetězci různé délky. Biologický poločas endogenního EPO je pět hodin.(8) Gen, který kóduje EPO, je umístěn na 7. chromosomu (q11- q22).(9) Transkripce erytropoetinového genu je aktivována prostřednictvím hypoxií indukovaného faktoru (HIF-1).(10) Jde o bazický protein, který aktivuje transkripci všech hypoxií indukovaných genů, tedy nejen erytropoetinu, ale také vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, destičkového růstového faktoru a glykolytických enzymů aldolázy A, enolázy 1, laktát dehydrogenázy A, fosfofruktokinázy 1 a fosfoglycerátkinázy 1. Hypoxií indukovaný faktor-1 je složen ze dvou jednotek. Podjednotka HIF-1? je složena z 826 aminokyselin, zatímco podjednotka HIF-1ß má dvě izoformy o 774 nebo 789 aminokyselinách. Experimentální studie potvrdily, že s klesající koncentrací kyslíku narůstá aktivita HIF-1? i HIF-1ß v inkubačním médiu Hela buněk exponenciálně, zatímco při normoxémii je podjednotka HIF-1? rychle hydroxylována a degradována.(11, 12) V ledvinách, které jsou hlavním zdrojem EPO, je tento hormon tvořen v peritubulárních intersticiálních buňkách I. typu, umístěných v kůře, případně v zevní vrstvě dřeně ledvin mezi bazolaterální membránou proximálních tubulů a peritubulárními kapilárami.(13, 14) Hybridizačními technikami bylo potvrzeno, že EPO není tvořen do zásoby, ale vzestup jeho tvorby v souvislosti s hypoxickým stimulem je dán exponenciálním nárůstem počtu specializovaných buněk.(15, 16) Zpětnovazebný mechanismus je velmi senzitivní, protože vzestup aktivity specifické mRNA lze prokázat během dvou hodin od začátku působení hypoxického stimulu. Tento způsob regulace tvorby EPO rovněž umožňuje promptní snížení produkce EPO po vymizení hypoxie.(17, 18) Nejdůležitějším extrarenálním zdrojem tvorby EPO jsou játra, která se na celkové syntéze EPO podílejí přibližně 10–15 %.(53) Hybridizačními technikami bylo prokázáno, že asi 80 % extrarenálního EPO je vytvářeno v hepatocytech a zbylých 20 % v Ito buňkách. Hepatocyty, ve kterých byla prokázána specifická mRNA, se nacházejí v blízkosti vény, kde je nejnižší lokální tenze kyslíku v játrech. Ito buňky mají řadu shodných znaků s renálními fibroblasty a jsou proto označovány také jako perisinusoidální buňky.(5) Je pravděpodobné, že mechanismus exprese genu pro syntézu EPO je v játrech geneticky odlišný od regulace tvorby EPO v ledvinách. Senzitivita na hypoxický signál je totiž z hlediska iniciace tvorby EPO mnohem nižší v játrech než v ledvinách. Jaterní tvorba EPO může mít určitý biologický význam pouze u anefrických nemocných, při těžké a protrahované hypoxii a konečně v případech hepatocelulární regenerace, např. ve fázi úzdravy po prodělané virové hepatitidě.(1, 7) Stimulační efekt EPO na erytropoézu je zprostředkován interakcí EPO se specifickými receptory na povrchu progenitorových buněk v krvetvorné kostní dřeni, nazvaných BFU-E (burst – forming unit – erythroid) a CFU-E (colony – forming unit – erythroid), které stimuluje k proliferaci a diferenciaci. Erytropoetinový receptor je glykoprotein s 484 aminokyselinovými zbytky. Vazbou EPO na receptor se aktivuje Janus kináza 2 (JAK 2), která následně cestou řady regulačních procesů vede k inhibici apoptózy progenitorových buněk. Exprese erytropoetinových receptorů je kontrolována během diferenciace erytroidních buněk vysoce specializovaným transkripčním faktorem, který byl podle místa své vazby na dvoušroubovici DNA označen jako GATA-1. Cílenou mutací GATA-1 genu byla prokázána nezbytnost tohoto faktoru pro přímou kontrolu exprese receptorů pro EPO na povrchu buněk erytropoézy citlivých na EPO.(19, 20) Za primární cílové buňky EPO jsou považovány CFU-E. Tyto buňky jsou citlivé i na malá množství EPO, v jehož přítomnosti se rychle dělí a během asi 7 dnů vytvářejí kolonie až 50 erytroblastů. CFU-E tvoří asi 0,1 % jaderných buněk v kostní dřeni a na povrchu jejich buněčné membrány se nachází 300–1000 receptorů. Za normálních okolností většina CFU-E zanikne mechanismem programované buněčné smrti, ale při chudokrevnosti v důsledku zvýšených koncentrací EPO narůstá počet buněk, které nezanikají a dále se diferencují. Tímto mechanismem je umožněno rychle a podle aktuální potřeby zvýšit erytropoézu.(21) Erytropoetinové receptory v membráně progenitorových buněk mizí od stadia bazofilních normoblastů, neboť zralejší formy buněk k další maturaci již EPO nepotřebují. (22)

Porucha metabolismu železa

Nedostatek železa nebo jeho omezená dostupnost pro potřeby erytropoézy je vyznamným patogenetickým mechanismem rozvoje renální anémie. Rozhodující úloha v regulaci metabolismu železa je v současné době přikládána hepcidinu. Tento hormon byl objeven v r. 2000 Krausem(23) a nezávisle na něm v r. 2001 Parkem.(24) Bioaktivní hepcidin je složen z 25 aminokyselin a je syntetizován zejména v hepatocytech. Regulace absorpce železa a jeho distribuce do tkání je zprostředkována regulací exprese jeho receptoru feroportinu, který je jediným buněčným exportérem železa. Syntéza hepcidinu je indukována nadbytkem železa nebo zánětem, naopak při zvýšené erytropoéze nebo při hypoxii je inhibována. Zvýšená hladina hepcidinu blokuje vstřebávání železa z potravy ve střevě a jeho uvolňování ze zásob.
Aktivace erytropoézy tedy logicky vede k supresi tvorby hepcidinu a následné mobilizaci železa ze zásobáren. Syntéza hepcidinu je stimulována prozánětlivými cytokiny, zejména IL-6.(25) Nicméně na základě současných poznatků se stanovování hepcidinu v diagnostice nedostatku železa u hemodialyzovaných pacientů v rutinní klinické praxi nedoporučuje.(26) Denní ztráty železa jsou u normálního jedince malé. Železo se ztrácí deskvamací epitelií kůže, sliznicí střevního traktu, při růstu vlasů a nehtů a částečně i žlučí, potem a močí. Celkové ztráty železa všemi uvedenými cestami měřené radioizotopovými metodami činí u dospělého muže 0,5–1,5 mg denně. Žena v produktivním věku kromě toho ztrácí každou menstruací 30–60 mg a každým porodem až 500 mg železa. Proto je třeba u žen počítat s denní ztrátou ještě o 0,5–1 mg vyšší než u mužů.(27) Fyziologické ztráty organismus za normálních okolností podle potřeby plně kompenzuje resorpcí železa z potravy. U hemodialyzovaných pacientů však k těmto fyziologickým ztrátám přistupuje ještě řada dalších okolností, které velice snadno mohou navodit nedostatek železa. Za rozhodující příčinu, která vede k nedostatku železa u dialyzovaných nemocných, jsou považovány nadměrné krevní ztráty při vlastní hemodialýze, zejména významné množství zbytkové krve, která zůstává po ukončení každé hemodialýzy uvnitř dialyzátoru, v dialyzačních setech a jehlách. Všeobecně se akceptuje, že průměrná roční ztráta železa u dialyzovaného nemocného činí 1,5–2,0 g.(27, 28) Denní příjem železa je za normálních okolností 10–15 mg a maximální resorpce se pohybuje kolem 20 %. Proto množství železa, které může organismus z běžné potravy vstřebat, není schopno tyto značné ztráty uhradit. U hemodialyzovaných nemocných, kteří nedostávají suplementační léčbu přípravky železa, se tak velice snadno vyvíjí negativní bilance železa a dochází k vyčerpání jeho tkáňových

zásob.(29, 30)

Tělo zdravého dospělého člověka obsahuje za normálních okolností 4–5 g železa. Rozložení železa v organismu za fyziologických okolností je uvedeno v Tab. 1. Nedostatek železa je definován jako stav, kdy množství železa v organismu pokleslo na úroveň, která je charakterizována vyčerpáním zásobního železa a vznikem nepoměru mezi dodávkou železa do tkání a jejich skutečnou potřebou.(27) K rozpoznání nedostatku železa využíváme laboratorní metody hodnotící stav zásobního a funkčního železa. Vyšetření barvitelného železa v kostní dřeni zůstává i z hlediska nejnovějších poznatků „zlatým“ standardem pro určení množství zásobního železa v organismu. Pro nedostatek železa v organismu svědčí chybění železa v buňkách monocytárního fagocytujícího systému a pokles počtu sideroblastů pod 10 %.(31) Zásobní železo představuje za normálních okolností přibližně 30 % celkového obsahu železa v organismu. Hlavními místy, kde je železo uloženo, je retikuloendotel kostní dřeně, jater a sleziny a parenchymatózní buňky jater. Železo se skladuje ve formě feritinu nebo hemosiderinu. Prvenství v objevu feritinu patří českému fyziologovi Vilému Laufbergerovi, který feritin izoloval ze sleziny a jater v r. 1936.(32) Feritin je tvořen anorganickým jádrem, tzv. holoferitinem, jež je obklopeno bílkovinným obalem. Bílkovinná část feritinové molekuly se nazývá apoferitin a má 24 podjednotek, které se označují H a L. Každá molekula apoferitinu může vázat 2000–4000 atomů železa a molekulová hmotnost feritinu činí přibližně 500 000Da.(33) Druhou formou zásobního železa je železo skladované v podobě hemosiderinu. Hemosiderinová granula jsou velké agregáty feritinových molekul s vyšším obsahem železa. Navíc hemosiderin obsahuje i tuky a na rozdíl od feritinu není rozpustný ve vodě. Za normálních okolností je železo skladováno především ve formě feritinu a poměr feritinu k hemosiderinu je 60 : 40.(28, 33) V roce 1972 zveřejnil Addison pozorování, že imunoradiometrickými metodami lze zjistit feritin v séru a prokázal, že sérová koncentrace feritinu (SF) je v úzkém vztahu k množství železa v retikuloendotelu a je přímo úměrná uvolnitelným zásobám železa v organismu.(34) Stanovení SF je poměrně jednoduchým a spolehlivým vyšetřením sloužícím k rozpoznání snížených zásob železa. Při interpretaci sérových koncentrací feritinu je nutno pamatovat na to, že u některých, zejména u manifestních a latentních infekcí, chorob jater nebo maligních nádorů jsou koncentrace SF zvýšeny nezávisle na množství zásobního

železa.(35, 36)

Pro úplnost předkládaného přehledu metod uvádíme, že k posouzení stavu zásobního železa lze použít i stanovení močového vylučování železa po podání desferioxaminu nebo stanovení velikosti resorpce 59Fe2+ ze zažívacího traktu.(27) K hodnocení stavu funkčního železa lze použít celou škálu dalších laboratorních ukazatelů, jako např. koncentraci železa v plazmě (pFe), transferin a saturaci transferinu (STAT). Nízká hladina pFe může mít řadu příčin a z diferenciálnědiagnostického hlediska je proto velmi důležité ohraničit nízkou pFe v důsledku skutečného nedostatku železa od reaktivní hyposiderémie na základě porušené utilizace nebo abnormálního rozdělení železa, jak je tomu např. u infekčních procesů, tkáňového poškození nebo u maligních nádorů.(36) je v organické nebo ionizované formě velmi toxické a těžko rozpustné a z těchto důvodů je v organismu transportní železo vázáno na bílkovinnou komponentu, transferin. Transferin je glykoprotein o molekulové hmotnosti 79 550 Da. Hlavním místem jeho tvorby jsou játra. Má dvě vazebná místa pro železo, která umožňují existenci transferinu jako apoferického, monoferického nebo diferického, podle stupně jeho nasycení železem. Kromě železa, vázáného v trojmocné podobě, může však transferin vázat další kovové ionty, z nichž zejména vazba aluminia může mít u hemodialyzovaných nemocných (CKD 5D) nežádoucí vliv na erytropoézu. U sideropenických anémií se zvyšuje schopnost séra vázat železo a nedostatek železa je rovněž nejčastější příčinou zvýšené hladiny transferinu. Transferin řídí vnitřní přenos železa od míst vstřebávání k místům spotřeby nebo depozice železa a zpět při zužitkování železa uvolněného ze zanikajících červených krvinek.(37) Cirkulující železo vázané v plazmě na transferin je přenášeno do buněk prostřednictvím receptorů lokalizovaných na buněčné membráně. Po vazbě na receptory buněčné membrány dochází k receptorem zprostředkované endocytóze. V kyselém buněčném prostředí se železo z transferinu uvolňuje a po redukci se působením mitochondriální ferochelatázy včleňuje do hemu. Konečnou fází je exocytóza apotransferinu zpět do krevní plazmy. Při nedostatku železa dochází ke kompenzačnímu zvýšení počtu receptorů pro transferin a zvyšuje se i jejich koncentrace v krevním séru.(38) Podobně jako pFe je i koncentrace transferinu ovlivňována celou řadou klinických stavů. K jejímu snížení vedou akutní a chronické infekce, maligní nádory, kolagenózy, hemolytické anémie nebo hypoproteinémie.(39, 40) Protože pFe i transferin podléhají za různých patologických stavů četným reaktivním změnám, je za přesnější ukazatel metabolického stavu železa považován vztah mezi těmito dvěma hodnotami, označovaný jako STAT. Stupeň STAT se vypočítá podle následujícího vzorce: pFe (µmol/l) saturace transferinu (STAT) (%) = x 100 transferin (µmol/l) Za fyziologických podmínek je 20–45 % vazebné kapacity transferinu nasyceno železem. Snížená saturace transferinu je jedním z ukazatelů nedostatku železa. Železo je nejefektivněji vychytáváno erytroblasty při 30–60% saturaci transferinu. Jestliže saturace převýší 60 %, je železo ukládáno v buňkách mononukleárního fagocytujícího systému.(29) Diagnostické možnosti hodnocení stavu funkčního železa doplňuje hodnocení procenta hypochromních erytrocytů, množství zink-protoporfyrinu v erytrocytech nebo hladina receptorů pro transferin v séru, která se při nedostatku železa kompenzatorně zvyšuje. Tato vyšetření jsou v klinické nefrologii mnohem méně využívána a jejich validita u CKD pacientů není spolehlivě charakterizována.(25, 27) Ostatní faktory podílející se na rozvoji anémie

Postupně byla identifikována celá řada dalších faktorů, které mohou anémii rozvíjející se u nemocných s porušenou funkcí ledvin ještě dále zhoršovat. Některé z nich mohou být pro rozvoj anémie důležité (např. zánětlivé procesy nebo nádory), význam jiných je jen komplementární (např. kyselina listová nebo léky) nebo víceméně hypotetický (např. uremické inhibitory erytropoézy).
K útlumu erytropoézy dochází v průběhu závažnějších infekčních procesů, zánětlivých stavů a malignit. Za hlavní příčinu této skutečnosti se považuje zvýšení tvorby některých cytokinů, zejména IL-l, IL-6, TNF-alfa a interferonu gama, které blokují uvolňování železa ze zásob, snižují tvorbu endogenního EPO a suprimují erytropoézu. Laboratorně je tento stav potvrzen nálezem zvýšené koncentrace SF, zatímco pFe, transferin i STAT jsou sníženy.(42, 43) Zkrácené intravaskulární přežívání červených krvinek bývá u renálních onemocnění způsobeno chronickou hemolýzou, která je důsledkem kumulace hypotetických uremických toxinů v krvi. Přežívání červených krvinek nemocných s chronickým selháním ledvin lze normalizovat převodem těchto erytrocytů zdravým lidem.(44) Mezi uremickými toxiny na sebe z hlediska patofyziologie renální anémie upoutaly největší pozornost polyaminy spermin, spermidin, putrescin a kadaverin. Polyaminy jsou organické kationty, které se účastní buněčného růstu a maturace a snižují proliferační aktivitu erytroidních buněk v kostní dřeni přímým toxickým účinkem, který není závislý na jejich interakci s EPO.(45) Výzkum problematiky uremických toxinů a inhibitorů erytropoézy je mimořádně náročný, nálezy získané jednotlivými výzkumnými týmy jsou rozdílné, a proto i názory na skutečný význam uremických toxinů pro rozvoj chudokrevnosti zůstávají z řady důvodů značně rozporuplné.(46) Nicméně práce A. Ersleva znovu upozornila na účast uremických toxinů v rozvoji anémie, když tento autor pomocí přesných erytrokinetických studií prokázal, že odpověď na rekombinantní EPO posuzovaná podle denní tvorby červených krvinek je u stabilizovaných, adekvátně dialyzovaných nemocných snížena ve srovnání se zdravými osobami přibližně na polovinu.(47) Renální anémie může být zhoršována nedostatkem kyseliny listové nebo vitamínu B12. Deficit vitamínu B12 nebo kyseliny listové není častý, vyskytuje se u méně než 10 % hemodialyzovaných pacientů a anémie má v těchto případech obvykle makrocytární charakter. K nedostatku kyseliny listové může dojít zvláště u dialyzovaných nemocných, protože kyselina listová je dialyzovatelná. Sérová hladina kyseliny listové se po hemodialýze proto snižuje. Ztráty během dialýzy převyšují ztráty kyseliny listové močí u normálních osob, které se pohybují kolem 10 µg/24 h. Doporučená denní minimální dávka kyseliny listové je 50 µg.(48, 49) K poklesu koncentrace hemoglobinu může dojít i v rámci intoxikace hliníkem. V r. 1972 popsal Alfrey tzv. dialyzační encefalopatii a o čtyři roky později byla rozpoznána její souvislost s intoxikací hliníkem.(50) V r. 1978 Elliot a Macdougall poprvé popsali pokles koncentrace hemoglobinu u nemocných s těžkou intoxikací hliníkem.(51) Třetí hlavní klinický projev aluminiové toxicity, tj. osteopatii, popsal v r. 1980 Pierides jako vitamín D rezistentní osteomalacii.(52) Anémie navozená akumulací hliníku má mikrocytární a hypochromní charakter. Hliník soutěží s železem o vazbu na molekulu transferinu a zejména při nedostatku železa se jeho vazba na volné receptory zvyšuje. Navíc bylo prokázáno, že aluminium tlumí uroporfyrinogen dekarboxylázu v cytosolu a mitochondriální ferochelatázu.(53) Zhoršení chudokrevnosti navozené hromaděním hliníku je reverzibilní a ustupuje po léčbě desferioxaminem.(54) Po zavedení přísných opatření na čistotu vody a ukončení podávání vazačů fosfátů obsahujících aluminium se dnes s tímto jevem již prakticky nesetkáváme. Hypoproliferativní anémie může být zhoršována rovněž fibrózní osteodystrofií, která bývá důsledkem těžké sekundární hyperŽelezo paratyreózy.(55) Nadbytek parathormonu snižuje tvorbu EPO, zvyšuje hemolýzu a tlumí kmenové buňky červené krevní řady v kostní dřeni.(56, 57) Dále mohou anémii zhoršovat léky (zejména ACE-inhibitory, ale také např. nesteroidní antiflogistika, antimetabolity a alkylační cytostatika) a malnutrice.(58, 59)

Klinický obraz a diagnóza

U nemocných s chronickou renální insuficiencí, nemocných se selhávající funkcí transplantované ledviny a nemocných závislých na hemodialýze nebo peritoneální dialýze bylo prokázáno, že řada symptomů, které byly dříve přisuzovány snížené funkci ledvin, jsou ve skutečnosti důsledkem anémie. Jde zejména o sníženou tělesnou výkonnost, únavnost, dušnost, nechutenství, nespavost, poruchy sexuálních a kognitivních funkcí a sníženou imunologickou reaktivitu.(60) Anémie se podílí na zvýšeném srdečním výdeji, na rozvoji hypertrofie levé komory srdeční, angině pectoris a kongestivním srdečním selhání.(61) Anémie podle současných poznatků přispívá také k progresi chronických onemocnění ledvin a je jedním z faktorů, které se podílejí na vysoké morbiditě a mortalitě nemocných s chronickým selháním ledvin a jejich zkráceném přežívání.(62)

Léčba renální anémie

Pracovní skupina KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), která připravila nová doporučení pro léčbu anémie u nemocných s chronickým onemocněním ledvin (CKD), se opírala o metodiku GRADE (Grades of Recommendation Assessment, Development and Evaluation), jež rozlišuje dvě úrovně doporučení (level) a čtyři stupně kvality důkazu (grade). Úroveň doporučení l – „we recommend“ („doporučujeme“) – znamená, že by doporučeným postupem měla být léčena většina pacientů a že by se tento postup měl stát základem diagnostické nebo léčebné praxe v dané oblasti. Většina pacientů by v dané situaci měla být léčena daným doporučeným postupem. Úroveň doporučení 2 – „we suggest“ („navrhujeme“) – znamená, že kromě navrhovaného postupu může část odborníků použít i jiný postup a navrhovaná opatření by měla být dále diskutována, než se případně stanou v dané oblasti běžnou léčebnou praxí. Navrhované postupy budou preferovány u většiny pacientů, ale u nezanedbatelné části pacientů se může postupovat i jiným způsobem. Kromě těchto dvou úrovní je používán také termín „not graded“ („bez důkazu“), kdy jde o konsenzuální stanovisko založené na znalostech a zkušenostech expertů. Současně jsou doklady podporující dané doporučení hodnoceny do čtyř stupňů podle kvality důkazů: A (high – vysoká) – jsme přesvědčeni, že skutečný efekt daného postupu je blízký odhadovanému účinku; B (moderate – střední) – skutečný efekt je pravděpodobně blízký odhadovanému účinku, ale může být i značně odlišný; C (low – nízká) – skutečný efekt může být od odhadovaného účinku značně odlišný; D (very low – velmi nízká) – přínos daného postupu je velmi nejistý a často bude daleko od odhadovaného.(63, 64, 65) Základním opatřením v léčbě renální anémie je úprava nedostatku železa, účinná léčba infekcí, zánětlivých stavů a sekundární hyperparatyreózy. Doplnění zásob železa by mělo být prvním krokem v léčbě anémie u nemocných s CKD (v rámci strategie „iron first“) a teprve po jeho adekvátní substituci by v indikovaných případech mělo být zahájeno podávání erytropoézu stimulujících léčiv (ESA).(66) Byl prokázán vztah mezi deficitem železa a funkcí levé komory srdeční a nemocní s nedostatkem železa mají významně vyšší riziko rozvoje kardiorenálního syndromu.(67) Oproti minulým guidelines jsou nově doporučovány vyšší cílové koncentrace pro feritin (500 µg/l) i pro TSAT (30 %). Tato doporučení vycházejí z poznatku, že adekvátní zásoby železa jsou nezbytným předpokladem pro adekvátní léčbu anémie, a to zejména u nemocných CKD 5D, kde jsou jeho ztráty, jak již bylo uvedeno, vysoké.(68, 69, 70, 71) U nemocných s CKD, kteří nejsou léčeni železem ani ESA, se navrhuje zkusit intravenózní léčbu železem (nebo 1–3měsíční perorální léčbu železem u pacientů, kteří doposud nejsou dialyzováni), jestliže je žádoucí vzestup Hb bez podávání ESA a současně TSAT ? 30 % a feritin ? 500 µg/l (2C). U nemocných s renální insuficiencí, kteří nejsou dialyzováni (CKD ND) a vyžadují suplementaci železem, je vhodné zvolit cestu aplikace (i. v., p. o.) s ohledem na stupeň deficitu železa, dostupnost cévního přístupu, odpověď na předchozí léčbu železem, vedlejší účinky iv. aplikace železa, compliance nemocného a cenu (Not Graded). Podle metaanalýzy sedmi studií z poslední doby se zdá, že u CKD ND není i. v. aplikace železa spojena s větším vzestupem Hb i přes větší vzestup feritinu a TSAT.(72) U nemocných s CKD, kteří jsou léčeni ESA a nedostávají železo, se navrhuje zkusit intravenózní léčbu železem (nebo 1–3měsíční perorální léčbu železem u CKD ND), jestliže je žádoucí vzestup Hb nebo snížení dávky ESA a současně TSAT? 30% a feritin ? 500 µg/l (2C). U nemocných léčených peritoneální dialýzou se doporučuje podávat železo spíše i. v. než perorálně, protože dostupná data ukazují špatnou odpověď na perorální léčbu železem. Podávat železo i. v. je doporučováno pravidelně měsíčně během ambulantních kontrol a je třeba se snažit ochránit cévy před poškozením, které by v budoucnu mohlo bránit založení cévní spojky.(73) U dialyzovaných nemocných je podle současných doporučení jednoznačně preferováno i. v. podávání železa.(74) Nedoporučuje se, aby TSAT byl vyšší než 50 %, protože hrozí předávkování železem a hemosideróza.(75, 76) Suplementace železa perorální formou je bezpečnější než parenterální podávání železa, které může být komplikováno řadou nežádoucích a toxických účinků, včetně akutního oxidačního stresu.(77) V případě perorální léčby je obvyklá dávka 200 mg prvkového železa denně, v případě intravenózní aplikace se za optimální dávku považuje 25–150 mg železa týdně. Při poklesu parametrů železa z jakýchkoli příčin či v korekční fázi léčby anémie pomocí ESA lze akceptovat podání až 1000 mg železa i. v. v průběhu jednoho měsíce.(78,79) U všech nemocných s i. v. aplikací železa se doporučuje monitorování po dobu 60 min po vykapání infúze, a to zejména u preparátů, kde železo je vázané na dextran (1B). Intravenózní aplikaci železa je nutné vyloučit u pacientů s aktivní systémovou infekcí (Not Graded).
Jak již bylo uvedeno, při hodnocení stavu funkčního a zásobního železa a jeho využitelnosti pro potřeby erytropoézy by měl být větší důraz kladen na TSAT než na feritin, protože feritin je protein akutní fáze, a je tedy více ovlivněn zevními vlivy, jako jsou zánět, malnutrice, infekce nebo nádory. Nízké koncentrace feritinu a TSAT jsou indikátorem deficitu železa, normální či vysoké hladiny je třeba interpretovat s ohledem na výše uvedené skutečnosti.(66) Vyšetřovat stav zásob železa (TSAT a feritin) by se mělo nejméně 1krát za tři měsíce během léčby ESA (Not Graded). Stav zásobního a funkčního železa se doporučuje vyšetřovat častěji, pokud je zahajována terapie ESA nebo se zvyšují její dávky, pokud se objeví krevní ztráty, pokud monitorujeme odpověď na i. v. podávání železa a při všech okolnostech, kdy může dojít ke snížení zásob železa (Not Graded). Dlouhodobý management podávání železa u nemocných s CKD by měl vycházet z odpovědi Hb na terapii železem, případných krevních ztrát, parametrů metabolismu železa (feritin, TSAT), koncentrací Hb, odpovědi na léčbu ESA a jeho dávkování, trendů ve sledovaných parametrech a z klinického stavu nemocného (Not Graded).
Nezastupitelné místo v léčbě renální anémie mají ESA, které jsou v současné době děleny do tří generací. První generaci představuje rekombinantní lidský erytropoetin (rHuEPO, epoetin), druhou generaci analoga erytropoetinu (darbepoetin) a třetí generaci EPO mimetika, která aktivují erytropoetinové receptory. Léčba anémie erytropoetinem nebo jeho analogy vede ke zvýšení kvality života, zlepšuje celkový zdravotní stav nemocných a snižuje jejich morbiditu a mortalitu. V nefrologii je erytropoetin využíván více než 25 let, první výsledky léčby rekombinantním EPO u nemocných léčených pro chronické selhání ledvin extrakorporální hemodialýzou byly zveřejněny Ch. Winearlsem a spol. v listopadu 1986 v Lancetu(80) a J. Eschbachem a spol. v lednu 1987 v New England Journal of Medicine.(81) Nová doporučení významným způsobem snižují koncentrace Hb, při kterých je vhodná intervence pomocí podávání ESA. Snížení rozmezí pro doporučené koncentrace Hb u nemocných s CKD vychází z negativních výsledků studií, které byly v posledních několika letech publikovány. Ty ukázaly, že úplná korekce Hb či vysoké koncentrace Hb (> 130 g/l), kterých je dosahováno pomocí podávání vyšších dávek ESA, jsou pro tyto nemocné rizikové, respektive nejsou spojeny s očekávanými benefity – studie TREAT, CHOIR, CREATE.(82, 83, 84) Závěry těchto studií do určité míry potvrzuje i velmi recentně publikovaná metaanalýza studií zkoumajících vliv cílové koncentrace Hb na celkovou mortalitu.(85) Před zahájením ESA terapie se doporučuje vyloučit všechny ostatní příčiny anémie (infekce, deficit železa) (Not Graded) a zvážit výhody (redukce potřeby transfúzí a úprava symptomů spojených s anémií) a rizika léčby (CMP, hypertenze, trombóza arteriovenózní spojky) (1B). U nemocných s anamnézou malignity (2C), pro malignitu léčených (1B) či s anamnézou CMP (1B) se doporučuje podávat ESA s velkou opatrností. U nemocných s CKD ND není nutno léčbu ESA zahajovat, pokud je Hb ? 100 g/l. U nemocných s CKD ND, kteří mají Hb < 100 g/l by rozhodnutí o léčbě ESA mělo vycházet z rychlosti poklesu Hb, předcházející odpovědi na léčbu železem, z rizika podávání transfúzí a ESA a z přítomnosti symptomů anémie (2C). U dialyzovaných nemocných (CKD 5D) by léčba ESA měla být zahájena, je-li Hb mezi 90–100 g/l tak, aby se zabránilo poklesu Hb < 90g/l (2B). U nemocných s projevy anemického syndromu (dušnost, slabost, zhoršení stenokardií či nově se manifestující ischemická choroba srdeční, zkrácení klaudikačního intervalu při ischemické chorobě dolních končetin, nevysvětlitelná tachykardie či vznik jiné arytmie, snížená tolerance zátěže apod.) je možno zahájit podávání ESA i při Hb ? 100 g/l (Not Graded).
Doporučené dávky ESA pro iniciální (korekční) terapii a udržovací fázi léčby jsou uvedeny v Tab. 2. KDIGO guidelines umožňují podávání biosimilárních ESA produktů, které jsou v dané zemi schváleny příslušnou regulační autoritou, tedy Státním ústavem pro kontrolu léčiv v ČR (2D). Biosimilars bychom měli podávat s ohledem na menší riziko imunogenicity především intravenózně a při jejich podávání je žádoucí farmakovigilační sledování. Během léčby ESA je vhodné zvyšovat koncentraci Hb postupně, abychom omezili riziko hemokoncentrace a vzestupu krevního tlaku (TK). Zhoršení arteriální hypertenze je nejčastějším vedlejším účinkem terapie ESA. Bývá popisován i častější výskyt trombóz arteriovenózních spojek. Z lokálních projevů může být přítomna bolestivost v místě vpichu, případně tvorba podkožních hematomů při subkutánní aplikaci

preparátu.(86)

Jako optimální vzestup Hb v prvním měsíci léčby se jeví vzestup koncentrace Hb o 5–10 g/l. V korekční fázi léčby by se koncentrace Hb rozhodně neměla zvyšovat o více než 20 g/l měsíčně. U nemocných léčených eliminačními metodami je doporučeno aplikovat ESA i. v. nebo s. c. (2C). U nemocných v predialyzační fázi nebo u nemocných léčených peritoneální dialýzou se doporučuje aplikovat ESA s. c. (2C). U těchto nemocných jsou vhodné preparáty s delším poločasem účinku z důvodu zvýšení compliance nemocných k léčbě a snížení rizika kolísání Hb.(87) Během iniciální fáze léčby ESA se doporučuje stanovovat Hb minimálně 1krát měsíčně (Not Graded).
Obecně se doporučuje, aby v rámci udržovací léčby ESA nepřesáhla u dospělých nemocných koncentrace Hb > 115 g/l (2C), přičemž individualizace terapie je možná, protože někteří nemocní vyžadují pro zlepšení kvality života vyšší koncentraci Hb (Not Graded). Jednorázové překročení koncentrace Hb > 115 g/l by nemělo být důvodem pro přerušení léčby a během léčby ESA lze akceptovat rozmezí Hb 100–120g/l.(88) Nicméně úmyslně zvyšovat Hb > 130 g/l při léčbě ESA se u dospělých nemocných nedoporučuje (1A), protože tito nemocní mají vyšší riziko rozvoje arteriální hypertenze, CMP a jsou častěji hospitalizováni.(85) Je-li potřeba redukovat léčbu ESA, pak se doporučuje spíše dávku ESA snížit, než léčbu ukončit (2C). Během udržovací fáze léčby ESA se doporučuje vyšetřovat Hb u nemocných s CKD ND nejméně 1krát za tři měsíce a u nemocných s CKD 5D nejméně 1krát za měsíc (Not Graded). Přehodnocení podávané dávky ESA je vhodné, pokud se vyskytne nežádoucí příhoda spojená s aplikací ESA nebo u pacientů s progresivním či akutním onemocněním, které může způsobit ESA hyporesponzivitu (Not Graded). Podávání androgenů jako adjuvantní terapie k léčbě ESA se nedoporučuje (1B) a stejně tak se nedoporučuje adjuvantní terapie jakýmikoli vitamínovými doplňky (vitamín C, vitamín D, vitamín E, kyselina listová, L-karnitin a pentoxifylin) (2D).
Za hyporesponzívního na léčbu ESA je pokládán nemocný, který po podání dávky ESA adekvátní jeho tělesné hmotnosti nezvýší Hb proti vstupní hodnotě po prvním měsíci léčby (Not graded). U hyporesponzívních nemocných by se měla vyloučit opakovaná eskalace dávky ESA, která odpovídá dvojnásobku dávky vypočtené na tělesnou hmotnost (2D). Ztráta účinnosti ESA je definována jako stav, kdy je nutné 2krát zvýšit dávku ESA o 50 % oproti dávce, při které měl pacient v dřívějším období stabilizovaný Hb (Not Graded). Vždy je nutné si uvědomit, co je příčinou toho, že daný nemocný vyžaduje k dosažení cílové hodnoty Hb vysoké dávky ESA. Pátrat bychom měli po vyvolávající příčině ESA hyporesponzivity a ne navyšovat dávky ESA (Tab. 3). Vysoké dávky ESA mohou totiž cestou aktivace nízkokapacitních heterodimerických receptorů v cévní stěně, makrofázích a případně i na nádorových buňkách navodit vzestup TK, akcentovat vznik CMP nebo maligních onemocnění.(83) Po identifikaci hyporesponzívních nemocných je nutné zahájit diagnostický a terapeutický program zaměřený na objasnění a cílenou léčbu konkrétní příčiny rezistence na ESA (Tab. 4). Nejčastější a nejvýznamnější příčinou nedostatečné odpovědi na léčbu ESA je nedostatek železa. Nároky erytropoézy na dostatečný přísun železa po stimulaci ESA značně vzrůstají, protože pro vzestup Hb o 10 g/l se spotřebuje přibližně 150 mg železa. Klíčovým faktorem účinnosti ESA je proto zajištění dostatečné suplementace železa.
Na vznik pure red cell aplasia (PRCA) je nutné pomýšlet u nemocných s náhlým poklesem koncentrace Hb o 5–10 g/l za týden nebo vyžadujících podávání 1–2 transfúzí za týden, s normálními hodnotami krevních destiček a leukocytů a s absolutním počtem retikulocytů < 109/l po minimálně 8týdenním podávání ESA (Not Graded). U těchto nemocných se doporučuje terapii ESA zastavit (1A) a prokáže-li se PRCA podat peginesatid (1B). Peginesatid je kompletně syntetický peptid vázaný na polyetylen glykol, který působí jako agonista epoetinových receptorů. Ve srovnání s epoetiny má odlišnou strukturu, a proto není atakován protilátkami, které se tvoří proti epoetinu a odpovídají za vznik PRCA.(89, 90, 91) Pokud jde o podávání krevních transfúzí u anemických nemocných s CKD, benefity z podávání transfúze by jednoznačně měly převýšit rizika spojená s jejím podáním (2C). Pokud je to možné, doporučuje se krevní transfúze nepodávat, a to zejména z důvodu eliminace rizik spojených s jejich aplikací (1B). Odhaduje se, že riziko alergické reakce či teploty se může vyskytnout s frekvencí jedna reakce na sto až dvěstě podaných transfúzí. Riziko závažnějších reakcí (hemolýza, plicní postižení způsobené podáním transfúze či anafylaxe) je sice vzácné, ale může mít pro nemocné fatální následky. Navíc je nutno si uvědomit, že organismus je každou transfúzí zatížen 200–250 mg železa a při častém podávání krevních převodů může dojít k přetížení organismu železem a ke vzniku potrasfúzní hemosiderózy.(92) Podávání krevních transfúzí je akceptovatelné zejména u jedinců, kde je terapie ESA neúčinná (ESA rezistence, hemogloani binopatie, onemocnění kostní dřeně) nebo riziková (malignity, stavy po CMP) (2C). U nemocných léčených ESA je transfúze erytrocytů indikována jen v případě akutní ztráty krve s průvodnou hypotenzí, dušností nebo aginózní symptomatologií. Léčba ESA se v těchto případech nepřerušuje. Rozhodnutí o podání transfúze u neakutních případů anémie by nemělo být vázáno na žádnou arbitrální hranici Hb, ale mělo by být závislé na objevení se symptomů anémie (2C). Z pohledu klinika je většinou transfúze indikována při Hb < 70 g/l, u jedinců starších 65 let při Hb < 80 g/l.(93) Vyloučit podávání transfúzí je především doporučováno u nemocných, kteří jsou kandidáty na transplantaci ledviny, a to z důvodu minimalizace rizika alosenzibilizace (1C). Ukazuje se, že ani podávání deleukotizovaných krevních převodů dostatečně nesnižuje riziko senzibilizace nemocných. Zastoupení antileukocytárních protilátek je významným faktorem ovlivňujícím výsledek budoucí transplantace ledviny. Nemocní, kteří někdy dostali krevní transfúzi, mají až 4krát větší riziko vývoje HLA protilátek v porovnání s těmi, kteří transfundováni nebyli.(94)

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. ESCHBACH, JW. The anemia of chronic renal failure: Pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int, 1989, 35, p. 134–148.
2. ECKARDT, KU. Erythropoiesis and its failure in renal disease. Nephron, 1994, 67, p. 7–23.
3. ECKARDT, KU. Biology of erythropoietin production. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10, p. 2572–1574.
4. FREDE, S., FREITAG, P., GEUTING, L., et al. Oxygen-regulated expression of the erythropoietin gene in the human renal cell line REPC. Blood, 2011, 117, p. 4905–4914.
5. JELKMANN, W. Regulation of erythropoietin production. J Physiol, 2011, 589, p. 1251–1258.
6. WALLE, AJ., WONG, GYGY., CLEMONS, GK., et al. Erythropoietin – hematocrit feedback circuit in the anemia of end-stage renal disease. Kidney Int, 1987, 31, p. 1205–1209.
7. NANGAKU, M., ECKARDT, KU. Pathogenesis of renal anemia. Semin Nephrol, 2006, 26, p. 261–268.
8. JELKMANN, W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever. Eur J Haematol, 2007, 78, p. 183–205.
9. LIN, F., SUGG S, S., LIN, C., et al. Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 1985, 82, p. 7580–7587.
10. KAPITSINOU, PP., LIU, Q., UNGER, TR., et al. Hepatic HIF-2 regulates erythropoietin responses to hypoxia in renal anemia. Blood, 2010, 116, p. 3039–3048.
11. RATCLIFFE, PJ., EBERT, BJ., FERGUSON, DJP., et al. Regulation of the erythropoietin gene. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10, p. 18–27.
12. HUANG, LE., HO, V., ARANY, Z., et al. Erythropoietin gene regulation depends on heme-dependent oxygen sensing and assembly of interacting transcription factors. Kidney Int, 1997, 51, p. 548–552.
13. MAXWELL, PH., FERGUSON, D. J. P., NICHOLLS, L. G., et al. Sites of erythropoietin production. Kidney Int, 1997, 51, p. 393–401.
14. MAXWELL, PH., FERGUSON, DJP., NICHOLLS, LG., et al. The interstitial response to renal injury: Fibroblast – like cells show phenotypic changes and have reduced potential for erythropoietin gene expression. Kidney Int, 1997, 52, p. 715–724.
15. LACOMBE, C., DA SILVA, JL., BRUNEVAL, P. Peritubular cells are the site of erythropoietin synthesis in the murine hypoxic kidney. J Clin Invest, 1988, 81, p. 620–623.
16. KOURY, ST., BONDURANT, MC., KOURY, MJ. Localization of erythropoietin synthesizing cells in murine kidneys by in situ hybridization. Blood, 1988, 71, p. 524–527.
17. VOKURKA, M. Fyziologie a patofyziologie erytropoezy II: Regulace a erytropoetin. Aktuality v nefrologii, 2011, 17, p. 96–102.
18. EPSTEIN, FH. Oxygen and renal metabolism. Kidney Int, 1997, 51, p. 381–385.
19. YOUSSOUFIAN, H., LANGOMORE, G., NEUMANN, D., et al. Structure, fiction and activation of the erythropoietin receptor. Blood, 1993, 81, p. 2223–2236.
20. ERSLEV, AJ., BESARAB, A. Erythropoietin in the pathogenesis and treatment of the anemia of chronic renal failure. Kidney Int, 1997, 51, p. 622–630.
21. DEL VECCHIO, L., CAVALLI, A., TUCCI, B., et al. Chronic kidney disease-associated anemia: new remedies. Curr Opin Investig Drugs, 2010, 11, p. 1030–1038.
22. FRIED, W. Erythropoietin and erythropoiesis. Exp Hematol, 2009, 37, p. 1007–1015. 23. Krause , A., Neitz , S., Mar gert , HJ., et al. LEAP-1, a novel highly disulfidebonded human peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS Lett, 2000, 480, p. 147–150.
24. Park , CH., Valore , EV., Warin g, AJ., Ganz , T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptidesynthezided ion the liver. Journal of Biol Chem, 2001, 384, p. 245–253.
25. GANZ, T., NEMETH, E. Hepcidin and Disorders in Iron Metabolism. Annu Rev Med, 2011, 18, p. 347–360.
26. TESSITORE, N., GIRELLI, D., CAMPOSTRINI, N., et al. Hepcidin is not useful as a biomerker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesisstimulating agents. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25, p. 3996–4002.
27. COOK, JD., SHIKNE, BS. Iron deficiency: Definition and diagnosis. J Intern Med, 1989, 226, p. 349–355.
28. FISHBANE, S., MAESAKA, JK. Iron Management in End-Stage Renal Disease. Am J Kidney Dis, 1997, 29, p. 319–333.
29. Besarab , A., Coyne , DW. Iron supplementation to treat anemia in patients with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol, 2010, 6, p. 699–710.
30. BESARAB, B. Anemia and iron management. Semin Dial, 2011, 24, p. 498–503. 31. ZADRAŽIL., J., PAPAJÍK, T., BACHLEDA, P., et al. Účast nedostatku železa na rozvoji chudokrevnosti u nemocných v pravidelném dialyzačním léčení. Vnitřní Lék, 1994, 40, s. 362–366.
32. LAUFBERGER, V. Sur la cristallisation de la ferritine. Soc Chim Biol, 1937, 18, p. 1575–1582.
33. VOKURKA, M. Fyziologie a patofyziologie erytropoezy I: Metabolizmus železa. Aktuality v nefrologii, 2011, 17, s. 63–68.
34. ADDISON, GM., BEAMISH, MR., HALES, CN., et al. An immunoradiometric assay for ferritin in the serum of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol, 1972, 25, p. 326–329.
35. GOLDWASSER, P., KOUTELOS, T., ABRAHAM, S., et al. Serum ferritin, hematocrit and mean corpuscular volume in hemodialysis. Nephron, 1994, 67, p. 30–35.
36. FORD, BA., COYNE, DW., EBY, CS., et al. Variability of ferritin measurements in chronic kidney disease; implications for iron management. Kidney Int, 2009, 75, p. 104–110.
37. GKOUVATSOS, K., PAPANIKOLAOU, G., PANTOPOULOS, K. Regulation of iron transport and the role of transferrin. Biochim Biophys Acta, 2012, 1820, p. 188–202. 38. LUCK, AN., MASON, AB. Transferrin-mediated cellular iron delivery. Curr Top Membr, 2012, 69, p. 3–35.
39. WESSLING-RESNICK, M. Iron homeostasis and the inflammatory response. Annu Rev Nutr, 2010, 30, p. 105–122.
40. ROY, C. N. Anemia of inflammation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2010, 2010, p. 276–280.
41. De LIMA, GA., MAZZALI, M., GENTIL, AF., PLOTEGHER, L., GROTTO, HZ. Anemia in chronic renal disease: evaluation of inflammatory activity on erythropoiesis and iron metabolism in patients not submitted to dialysis treatment. Clin Lab, 2012, 58, p. 695–704.
42. RAMBOD, M., KOVESDY, C. P., KALANTAR-ZADEH, K. Combined high serum ferritin and low iron saturation in hemodialysis patients: the role of inflammation. Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3, p. 1691–1701.
43. COOPER, AC., MIKHAIL, A., LETHBRIDGE, MW., et al. Increased expression of erythropoiesis inhibiting cytokines (IFN-?, TNF-?, IL-10 and IL-13) by T cells in patients exhibiting a poor response to erythropoietin therapy. J Am Soc Nephrol, 2003, 14, p. 1776–1784.
44. WALLNER, SF., VANTRIN, RM. Evidence that inhibition of erythropoiesis is important in the anemia of chronic renal failure. J Lab Clin Med, 1981, 97, p. 170–178.
45. KUSHNER, D., BECKMAN, B., NQUYEN, L., et al. Polyamines in the anemia of end-stage renal disease. Kidney Int, 1991, 31, p. 725–732.
46. BRUNATI, C., CAPPELLINI, MD., DEFEO, T., et al. Uremic inhibitor of erythropoiesis. A study during treatment with recombinant human erythropoietin. Am J Nephrol, 1992, 12, p. 9–13.
47. ERSLEV, AJ., BESARAB, A. The rate and control of baseline red cell production in hematologically stable patients with uremia. J Lab Clin Med, 1995, 126, p. 283–286. 48. TESCHNER, M., KOSCH, M., SCHAEFER, RM. Folate metabolism in renal failure. Nephrol Dial Transplant, 2002,17, p. 24–27.
49. ELLIOTT, J., MISHLER, D., AGARWAL, R. Hyporesponsiveness to erythropoietin: causes and management. Adv Chronic Kidney Dis, 2010, 17, p. 94–100.
50. ALFREY, A. C., LEGENDRE, G. R., KAEHNY, W. D. The dialysis encephalopathy syndrome. Possible aluminium intoxication. N Engl J Med, 1976, 294, p. 184–188.
51. ELLIOT, H. L., MacDOUGALL, AJ. Aluminium studies in dialysis encephalopathy. Proc Eur Dial Transplant Assoc, 1978, 15, p. 157–163.
52. PIERIDES, AM. Haemodialysis osteodystrophy with osteomalacia as the main finding-relation to aluminium intoxication. Clacif Tissue Res, 1980, 31, p. 453–465. 53. SCHWARTZ, R., DOMBROUSKI, J., KLUIN, K., et al. Microcytic anemia and aluminium toxicity. Kidney Int, 1985, 27, p. 128–133.
54. ALTMANN, P., MARSH, F., PLOWMAN, D., et al. Aluminium chelatation therapy in dialysis patiens: Evidence for inhibition of hemoglobin synthesis by low levels of aluminium. Lancet, 1988, 1, p. 1012–1014. 55. BHADADA , S. K., BHANSALI, A., AHLUWALIA, J., et al. Anemia and marrow fibrosis in patients with primary hyperparathyreoidism before and after curative parathyreoidectomy. Clin Endocrinol 2009, 70, p. 527–532.
56. LIMRICK,C., McNICHOLS-THOMAS, C. Anaemia and mineral bone disorder in chronic kidney disease: a review of the current literature and implication for clinical nursing practice. J Ren Care 2009, 35(Suppl 1), p. 94–100.
57. GAWEDA, AE., GOLDSMITH, LJ., BRIER, ME., et al. Iron, inflammation, dialysis adequacy, nutritional status, and hyperparathyreodism modify erythropoietic response. Clin J Am Soc Nephrol 2010, 5, p. 576–581.
58. HESS, E., SPERSCHNEIDER, H., STEIN, G. Do ACE inhibitors influence the dose of human recombinant erythropoietin in dialysis patients? Nephrol Dial Transplant 1996, 11, p. 749–751.
59. VLAHAKOS, DV., MARATHIAS, KP., MADIAS, NE. The role of the renin-angiotensin system in the regulation of erythropoiesis. Am J Kidney Dis, 2010, 56, p. 558–565. 60. JOHANSEN, KL., FINKELSTEIN, FO., REVICKI, DA., et al. Systematic review and meta-analysis of exercise tolerance and physical functioning in dialysis patients treated with erythropoiesis-stimulating agents. Am J Kidney Dis, 2010, 55, p. 535–548.
61. PATEL, TV., SINGH, AL. Anemia in chronic kidney disease: new advances. Heart Fail Clin, 2010, 6, p. 347–357.
62. Suzuki , M., Hada , Y., Akaishi , M., et al. Effect of anemia correction by erythropoiesisstimulating agents on cardiovascular function in non-dialysis patients with chronic kidney disease. Int Heart J, 2012, 53, p. 238–243.
63. Atkins , D., best, D., Briss , PA., et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2004, 328, p. 1490.
64. Uhli g, K., Macleod , A., Crai g, J., et al. Grading evidence and recommendations for clinical practice guidelines in nephrology. A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int, 2006, 70, p. 2058–2065.
65. Guyatt , GH., Oxman , AD., Kunz , R., et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008, 336, p. 1049–1051.
66. WAZNY, LD., RAYMOND, CB. Iron replacement and supplementation in patients with chronic kidney disease. CANNT J, 2011, 21, p. 26–30.
67. Macdougall , IC., Canaud , B., deFrancisco , ALM., et al. Beyond the cardiorenal aneamia syndrome: recognizing the role of iron deficiency. European J Heart Failure, 2012, 14, p. 882–886.
68. Nationalationalationalationalationalationalational Kidneidneidneidney Foundationoundationoundationoundationoundationoundationoundationoundationoundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis, 2006, 47, p. S1–S146.
69. National Kidney Foundation . KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease: 2007 update of hemoglobin target. Am J Kidney Dis, 2006, 47, p. 471–530.
70. KDIGO Clinical Practice for Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int, 2012, 2(Suppl 4), p. 279–366.
71. LOCATELLI, F., COVIC, A., ECKARDT, KU., et al. Anaemia management in patients with chronic kidney disease: a position statement by the Anaemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Nephrol Dial Transplant, 2009, 24, p. 348–354.
72. Liles AM. Intravenous versus oral iron for treatment of iron deficiency in nonhemodialysis-dependent patients with chronic kidney disease. Am J Health-Syst Pharm, 2012, 69, p. 1206–1211.
73. ALBARAMKI, J., HODSON, E. M., CRAIG, J. C., WEBSTER, A. C. Parenteral versus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev, 2012, Jan 18;1:CD007857. doi: 10.1002/14651858. CD007857. pub2.
74. Coyne , DW., et al. Ferric gluconate is highly efficacious in anemic hemodialysis patients with high serum ferritin and low transferrin saturation: results of the Dialysis Patients´ Response to IV Iron with Elevated Ferritin ( DRIVE) study. JASN, 2007, p. 18:975–984.
75. Ferrari , P., Kulkarni , H., Dheda , S., et al. Serum iron markers are inadequate for guiding iron repletion in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6, p. 77–83.
76. Rostoker , G., Griuncelli, M., Loridon , Ch., et al. Hemodialysis-associated hemosiderosis in the era of erythropoiesis-stimulating agents: a MRI study. Am J Med, 2012, 125, p. 991–999.
77. ROZEN-ZVI, B., GAFTER-GVILI, A., PAUL, M., et al. Intravenous versus oral iron supplementation for the treatment of anemia in CKD: systematic review and metaanalysis. Am J Kidney Dis, 2008, 52, p. 897–906.
78. Van WYCK, DB., ROPPOLO, M., MARTINEZ, CO., et al. A randomized, controlled trial comparing IV iron sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int, 2005, 68, p. 2846–2856.
79. AGARWAL, R., RIZKALA, AR., BASTANI, B., et al. A randomized controlled trial of oral versus intravenous iron in chronic kidney disease. Am J Nephrol, 2006, 26, p. 445–454.
80. WINEARLS, CG., OLIVER, DO., PIPPARD, MJ., et al. Effect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anemia of patients maintained by chronic haemodialysis. Lancet, 1986, 2, p. 1175–1178.
81. ESCHBACH, JW., EGRIE, JC., DOWNING, MR., et al. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant humen erythropoietin. N Engl J Med, 1987, 316, p. 73–78.
82. Drueke , TB., Locatelli , F., Clyne , N., et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med, 2006, 355, p. 2071–2084. (CREATE study) 83. Sin gh, AK., Szczech , L., Tan g, KL., et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med, 2006, 355, p. 2085-2098. (CHOIR study). 84. Pfeffer , MA., Burdmann , EA., Chen , ChY ., et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med, 2009, 361, p. 2019–2032. (TREAT study) 85. Jin g, Z., Weijie, Y., Nan , Z., et al. Hemoglobin targets for chronic kidney disease patients with anemia: a systematic review and meta-analysis. PLOS ONE, 2012, 7, p. e 43655.
86. PALMER, SC., NAVANEETHAN, SD., CRAIG, JC., et al. Meta-analysis: erythropoiesisstimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med, 2010, 153, p. 23–33.
87. MacDOUGALL, IC., ASHENDEN, M. Curent and upcoming erythropoiesis – stimulating agents, iron products, and other novel anemia medications. Adv Chronic Kidney Dis, 2009, 16, p. 117–130.
88. Sin gh, AK. What is causing the mortality in treating the anemia of chronic kidney disease: erythropoietin dose or hemoglobin level? Curr Opin Nephrol Hypertens, 2010, 19, p. 420–424.
89. SHIMIZU, H., SAITOH, T., OTA, F., et al. Pure red cell aplasia induced only by intravenous administration of recombinant human erythropoietin. Acta Haematol, 2011, 126, p. 114–118.
90. MacDOUGALL, IC., ROSSERT, J., CASADEVALL, N., et al. A peptide-based erythropoietin-receptor agonist for pure red-cell aplasia. N Engl J Med, 2009, 361, p. 1848–1855.
91. Graul, AI. Peginesatide for the trearment of anemia in the nephrology setting. Drugs on Today 2012, 48, p. 395–403.
92. KLEIN, HG. How safe is blood, really? Biologicals, 2010, 38, p. 100–104.
93. MURPHY, MF., WALLINGTON, TB., KELSEY, P., et al. Guidelines for the clinical use of red cell transfusions. Br J Haematol, 2001, 113, p. 24–31.
94. BALASUBRAMANIAM, GS., MORIS, M., GUPTA, A., et al. Allosensitization rate of male patients awaiting first kidney grafts after leuko-depleted blood transfusion. Transplantation, 2012, 93, p. 418–422.
e-mail: josef.zadrazil@fnol.cz

**

Tab. 1 Kvantitativní rozložení železa v organismu

Druhy železa
I. porfyrinové železo
1. hemoglobinové
2. myoglobinové
3. heminové (enzymové)
II. zásobní železo (feritin + hemosiderin)
1. v kostní dřeni u muže
u ženy
2. v játrech u muže
u ženy
3. ve slezině
4. ve sliznici střeva
III. enzymové železo (neheminové)
IV. transportní železo

Množství (g) Množství (%)
3,2 70–80
0,4 8–12
0,06 1–2
0,4–0,7 8–20
0,3 8
0,1 2,5
0,3 8
0,1 2,5
0,1 2,5
0,02 0,5
0,004 0,1
0,004 0,1

Tab. 2 Doporučené dávky erytropoézu stimulujících léků
Typ ESA Dávky ESA dle SPC pro korekční (iniciační) OTTD pro udržovací léčbu
fázi léčby (i. v. podání) (průměrná dávka pro 70kg člověka)
epoetin alfa, zeta 50 IU/kg 3x týdně 7000 IU
epoetin beta, theta 40 IU/ kg 2x týdně 7000 IU
darbepoetin alfa 0,45 µg/kg 1x týdně 31,5 µg
C.E.R.A. 0,6 µg/kg 1x za 2 týdny 28,0 µg
ESA – erytropoézu stimulující léky, SPC – souhrn údajů o léku,
OTTD – obvyklé týdenní terapeutické dávky (průměrné dávky aplikované průměrnému nemocnému za týden v udržovací fázi léčby

Tab. 3 Potencionální příčiny hyporesponzivity na léčbu ESA
Snadno odstranitelné Potenciálně odstranitelné Neodstranitelné
deficit železa infekce /inflamace hemoglobinopatie
deficit vit. B12/folátů hemolýza onemocnění kostní dřeně
hypotyreóza krvácení
terapie ACEi SHPT
špatná adherence k léčbě ESA neadekvátní dialýza
PRCA
malignity
malnutrice
ACEi – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, SHPT – sekundární hyperparatyreóza, PRCA – pure red cell aplasia, ESA – erytropoézu stimulující léky

Tab. 4 Praktická doporučení pro diagnostiku a léčbu hyporesponzivity na podávání ESA
Test/vyšetření Diagnostika a terapie
zkontrolovat adherenci k léčbě ESA pokud je špatná (u self-podávání), nová edukace
počet retikulocytů > 130 tis./µl – vyloučit hemolýzu a krevní ztráty (gastrofibroskopie, kolonoskopie)
vitamín B12 a kyselina listová doplnit v případě deficitu
zásoby železa doplnit, jsou-li nízké
PTH je-li zvýšený, léčba SHPT
CRP je-li zvýšený, hledat infekci
neadekvátní dialýza – „poddialyzovanost“ zvýšit dávku dialýzy, event. přechod na konvektivní metody
ACEi/ARB redukovat dávku či vysadit
biopsie kostní dřeně, není-li jiná příčina vyloučit MDS, myelofibrózu
ACEi – inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, ARB – blokátory AT1 receptoru pro angiotenzin II,
ESA – erytropoézu stimulující léky, PTH – parathormon, SHPT – sekundární hyperparatyreóza, CRP – C-reaktivní protein, MDS – myelodysplastický syndrom

O autorovi| 1Prof. MUDr. Josef Zadražil, CSc., 2doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc. 1 Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, III. interní klinika – nefrologie, revmatologie, endokrinologie 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

Ohodnoťte tento článek!