Aneuryzma abdominální aorty – farmakologická léčba

Souhrn

Aneuryzma abdominální aorty je degenerativní onemocnění, vyskytující se až u 5 % mužů nad 65 let věku, s potenciálně fatálním průběhem. Riziko ruptury stoupá s postupnou expanzí aneuryzmatu. V řadě zemí jsou zavedeny screeningové programy k včasnému odhalení aneuryzmatu abdominální aorty, takže narůstá počet nemocných s tzv. malými aneuryzmaty (< 5 cm), u nichž je základem konzervativní postup s pravidelnými ultrazvukovými kontrolami velikosti.
Existují studie, zejména na zvířatech, které ukázaly na možnost příznivého působení některých antihypertenzív, nesteroidních antiflogistik, antibiotik a statinů na zábranu progrese změn stěny aorty a její velikosti. Data z kontrolovaných studií však nepodávají stejně přesvědčivé pozitivní výsledky. Nicméně tyto léky, zejména inhibitory renin-angiotenzinového sytému a statiny, jsou rutinně užívány a spolu s vyloučením kouření patří mezi základní postupy konzervativní léčby. Současně se zkouší nové léky, které by měly ovlivnit patologické děje ve stěně cévní (inhibovat matrixmetaloproteinázy apod.), na potvrzení jejich účinku je nutno počkat.

Klíčová slova aneuryzma abdominální aorty • konzervativní léčba • farmakoprofylaxe růstu • inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu • statiny • antibiotika • nesteroidní antirevmatika

Summary

Karetova, D., Bultas, J. Abdominal aortic aneurysm – pharmacological treatment Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a degenerative disease occurring in up to 5% of men aged 65 and over, and it can potentially be fatal. The risk of a rupture increases with the gradual expansion of the aneurysm. Many countries have instituted screening programmes meant to discover AAA early on, which means that there is an increasing number of patients with so-called small aneurysms (below 5cm), for whom the basis of the treatment of their condition is conservative approach, with regular ultra-sound examinations tracking the size of the aneurysm. Studies exist, mostly performed on animals, which show the possible positive influence on some antihypertensives, non-steroid antiphlogistics, antibiotics and statins on the progression and growth of the changes to the wall of the aorta. Data from controlled studies do not present equally compelling results, however, even in spite of that, these drugs, especially renin-angiotensin system inhibitors and statins are still routinely used and along with elimination of smoking represent the basis of the conservative treatment. At the same time, new preparations are being tested, which are meant to directly act on the pathological changes in the walls of the blood vessels (by inhibiting matrixmetaloproteinases, etc.), but their effects still need to be verified and confirmed.

Key words abdominal aortic aneurysm • conservative treatment • pharmacoprophylaxis of growth-inhibitors of angiotensin-converting enzymes • statins • antibiotics • non-steroid antirheumatics Aneuryzma abdominální aorty (AAA) je definováno jako segmentální rozšíření aorty, s průměrem nad 3 cm (normální šíře aorty v oblasti odstupu renálních tepen je 2 cm). Etiologie vzniku AAA je komplexní – jde o degenerativní onemocnění s možností účasti rodinné zátěže, v terénu aterosklerotického děje.
Většina aneuryzmat (80 %) je uložena mezi odstupem renálních tepen a bifurkací aorty.
Mezi hlavní rizika vzniku AAA patří věk (prevalence narůstá u lidí nad 60 let na 5 %), pohlaví (4–6krát častější u mužů), rasa (častější u bílé populace) a kouření. K dalším rizikovým faktorům patří pozitivní rodinná anamnéza (která je velmi silným rizikovým faktorem), přítomnost aterosklerotického postižení i v jiné lokalizaci a významným faktorem je také arSouhrnteriální hypertenze. Naopak přítomnost diabetu riziko vzniku nezvyšuje a z pohledu rizika růstu působí paradoxně dokonce protektivně.
Většina výdutí je asymptomatických a jsou náhodnými nálezy při ultrazvukovém vyšetření břicha z jiných důvodů. Nebezpečnost AAA je dána vysokou mortalitou ve chvíli ruptury. Výše tohoto rizika je dána velikostí aneuryzmatu – zatímco roční riziko ruptury malých AAA (pod 4 cm) je zanedbatelné, diametr 4,0–4,9 cm již nese riziko 0,5–5 %, při velikosti 5,0–5,9 cm je riziko 3–15 % a při velikosti nad 6 cm se riziko zvyšuje až na 30–50 %. Kromě iniciálního průměru je zvýšené riziko ruptury i při zjištěném akcelerovaném růstu výdutě – o více než 0,5 cm

za 6 měsíců.(1, 2, 3)

Faktory růstu aneuryzmat jsou mimořádně zajímavé a předmětem mnoha výzkumů je role různých cirkulujících působků (tkáňového aktivátoru plazminogenu – t-PA, protilátek proti chlamydiím, migraci makrofágů inhibujícího faktoru – MIF, cystatinu C, matrixové metaloproteinázy – zejména MMP-9 – a dalších).

Patofyziologie

Pokud bychom patogenezi vzniku výdutí aorty kompletně znali, pak by bylo možno léčebně lépe nežádoucí děje ovlivňovat, případně bránit působení zevních negativních činitelů. Stávající poznatky o příčinách degenerace aortální stěny existují díky zkoumání vzorků tkáně získaných autopticky, po chirurgických resekcích výdutí a výzkumem animálních modelů.
Na základě výše uvedených zdrojů se zdá, že ve stěně aorty probíhají tři hlavní nežádoucí děje: chronický zánět, změny extracelulární matrix (zejména proteinů – kolagenu a elastinu) a snižování zastoupení buněk hladké svaloviny.
Význam chronického zánětu: probíhající zánět je dokládán přítomností infiltrátů cévní stěny, skládající se z monocytů/ makrofágů, plazmatických buněk, T- a B-lymfocytů. I přítomnost zvýšených hladin cytokinů, zejména interleukinu 6, dokládá chronický zánět. Je otázkou, zda jde o reakci na již probíhající degenerativní proces ve stěně aorty, jako je štěpení proteinů medie, reakci na přítomnost aterosklerózy, nebo se může jednat o autoimunitní reakci. Neinfekční „spouštěč“ zánětu je nejasný, může jím být například tkáňový angiotenzin II. Podání angiotenzinu II hyperlipemickým krysám v experimentu vedlo k nárůstu tuhosti aortální stěny, poklesu obsahu elastinu a vývinu aneuryzmat. Některé práce předpokládaly, že zánět je výsledkem přítomnosti baktérií v aortální stěně, protože byla detekována DNA chlamydií ve stěně nebo zjištěna pozitivní korelace hladiny cirkulujících protilátek proti Chlamydia pneumoniae s progresí růstu AAA.
Význam změn vlastností proteinů matrix: remodelace cévní stěny spočívá ve změně vlastností proteinů matrix a změně jejich poměru. Kvůli degradaci elastinu medie dochází ke zmnožení kolagenu (typ I, III) a ke kompenzační fibróze v medii i adventicii. Za tento děj – vznik nepoměru mezi množstvím elastinu a kolagenu – mohou být zodpovědné matrixové metaloproteinázy (MMP), zejména jejich některé subtypy (MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-12). Největší pozornost v souvislosti se vznikem AAA je věnována MMP-2 a MMP-9. Pokud bychom uměli jejich aktivitu blokovat, pak by byl předpoklad zachování optimální struktury matrix. V tkáních jsou přítomny dokonce tělu vlastní inhibitory MMP (tissue inhibitors – TIMP), takže i zvyšováním jejich aktivity bychom teoreticky mohli do nežádoucích dějů příznivě zasáhnout. Dalším možným faktorem AAA je nízká hladina cystatinu C, jako přirozeného inhibitoru lyzozomálních proteáz typu katepsinů. Zvýšená aktivita proteáz pak přispívá k patologickým změnám v cévní stěně. Význam poklesu zastoupení buněk hladké svaloviny: role buněk hladké svaloviny spočívá v tvorbě extracelulárních proteinů (především kolagenu) a významné složky zpevňující stěnu aorty. Nedostatek hladkých svalových buněk může stát za neschopností kompenzatorní syntézy buněk kolagenu jako prevence ruptury oslabené stěny. Role hladké svaloviny se zdá být významná též pro schopnost syntézy matrix, regulace aktivity proteáz (produkcí jejich inhibitorů) a současně kontroly funkce zánětlivých buněčných elementů.
V etiopatogenezi nelze vyloučit ani roli oxidativního stresu. Největším zdrojem volných radikálů jsou zánětlivé buněčné elementy. K jejich vzniku přispívají i cytokiny, růstové faktory nebo mechanické napětí ve stěně. Volné kyslíkové i dusíkové radikály byly ve zvýšené míře nalezeny ve výduti při porovnání s nepostiženou stěnou aorty.

Role genetické dispozice ve vzniku aneuryzmatu abdominální aorty

Screeningové studie ukázaly, že příbuzenství v přímé linii s osobou, která má či měla AAA, je spojeno s přibližně dvojnásobným rizikem vzniku téhož problému. Proto existují studie, které se zaměřily na takto postižené rodiny a našly možnou roli genů lokalizovaných na chromosomu 19q13 a 4q31.(4) Obvykle byl ve výzkumu zvolen přístup testování kandidátních genů, nicméně jednotlivý polymorfismus zvýší riziko pouze mírně.(5) Tento typ studií vyžaduje obrovské počty vyšetřených, proto musí jít o multicentrický výzkum dobře specifikovaných souborů jak nemocných, tak kontrolních zdravých. Aneuryzma abdominální aorty je multifaktoriální a komplexní proces a výzkum řady kandidátních genů je významným příspěvkem v objasnění etiopatogeneze.(5, 6) Z výše uvedených patofyziologických poznatků plynou i možnosti farmakoterapie vedoucí k zastavení růstu výdutě, tedy k prevenci nutnosti její elektivní nákladné léčby a především snížení rizika její ruptury: • inhibice zánětlivé reakce v tepenné stěně, • inhibice proteolytické aktivity, • potlačení oxidativního stresu, • stimulace syntézy extracelulárních proteinů matrix.
(Viz Obr.)

Konzervativní léčba

Konzervativní léčba aneuryzmat má více cílů – usilujeme o zábranu růstu zjištěné výdutě, dlouhodobé snížení kardiovaskulárního rizika, perioperační zlepšení průběhu a důležitá je i následná farmakoterapie po chirurgickém či endovaskulárním řešení.
V budoucnosti by jistě bylo optimální zasahovat na základě genetického testování přímých příbuzných u nositelů rizika dokonce medikamentózně dříve, než vůbec k rozšíření aorty dojde.
Statiny Inhibitory hydroxymetylglutaryl-koenzym A reduktázy jsou široce rozšířenou léčbou dyslipidémie. Ačkoliv jejich prvotním působením je snížení hladiny lipidů, díky možným pleiotropním účinkům (protizánětlivým, antioxidativním apod.) jsou zkoumány i ve vazbě na prevenci růstu AAA. A to dokonce v situaci, kdy neexistuje jasná vazba mezi hladinou sérového cholesterolu a rychlostí růstu aneuryzmat. Snížení koncentrace cholesterolu je jistě žádoucí z důvodů dalších kardiovaskulárních komorbidit, nicméně nemáme doklad, že by snížení cholesterolémie redukovalo riziko vzniku nebo růstu výdutí. Smyslem podávání statinů je potenciální možnost ovlivnění sekrece matrixových metaloproteináz nebo jiných působků zúčastněných v zánětlivém procesu.
V experimentálních modelech u myší totiž například simvastatin potlačil růst AAA a snížil hladiny MMP-9.(7) Také atorvastatin u elastázou indukovaných výdutí krys inhiboval ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule) a expresi MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein – chemotaktický monocytární protein), což vedlo k inhibici MMP-12, nicméně MMP-9 ovlivněna nebyla.(8) Studie in vivo – zkoumající vliv statinu na růst AAA – jsou bohužel pouze observační, nekontrolované. Sukhija referoval o souboru 130 nemocných, kteří byli prospektivně sledováni po dva roky, přičemž 75 bylo léčeno statinem. Velikost výdutí v začátku a na konci sledování po dobu dvou let (23 ± 7 měsíců) byla měřena pomocí výpočetní tomografie (CT). Ve skupině léčené statinem nedošlo k progresi průměru aorty v průběhu sledování (4,6 cm ± 0,6 cm vs. 4,5 cm ± 0,6 cm), zatímco u druhé skupiny došlo k nárůstu šíře výdutě (4,5 cm ± 0,6 cm vs. 5,3 cm ± 0,6 cm, p < 0,001), skupiny se přitom nelišily v ostatní medikaci – protidestičkové, betablokátorech, ACE-inhibitorech. V dlouhodobém hodnocení byla statiny pozitivně ovlivněna i mortalita: činila 5 % ve statinové větvi a 16 % ve větvi bez statinů.(9) V jiné studii Schouten monitoroval 150 nemocných (59 léčeno statiny, 91 bez této léčby) po dobu minimálně jednoho roku, zařazení nemocní měli alespoň tři měření průměru výdutě duplexní ultrasonografií v odstupu 6 měsíců. Užívání statinu bylo spojeno s potlačením růstu výdutě (p = 0,001).(10) Obdobná je observační studie Schloessera, ve které byl u 147 nemocných sledován růst AAA o velikosti 30–55 mm, kteří byli sledováni více než 6 měsíců. U nemocných užívajících hypolipidemika došlo oproti těm, kteří statiny nebrali, ke zpomalení růst výdutě průměrně o 1,2 mm/rok.(11) Retrospektivní studie Mosorina zahrnula 121 nemocných s AAA větším 30 mm, sledovaných alespoň jeden rok. Růst AAA se nelišil u nemocných léčených a neléčených statiny.(12) Ve studii Karlssona bylo sonograficky hodnoceno 213 pacientů s výdutěmi 35–49 mm a zde ti, kteří statin užívali, měli menší růst výdutě oproti nemocným bez statinu (1,6 vs. 2,5 mm, p = 0,008).(13) Recentně publikovaná práce Periarda u 94 nemocných s AAA také prokázala snížení růstu aneuryzmat (regrese 1,46 mm/rok) u těch, kteří užívali statin z důvodu komorbidit, oproti těm, kteří neužívali – nicméně jde opět o retrospektivní sledování.(20) Velkou metaanalýzu vlivu statinů na růst aneuryzmat břišní aorty následně publikoval Takagi v roce 2010. Zahrnul výsledky z pěti výše uvedených observačních studií, do nichž bylo zařazeno celkem 697 nemocných. Analýza prokázala, že léčba statiny je spojena se statisticky významným zpomalením růstu AAA.(14)

Metaanalýza Takagiho bohužel nezahrnovala studie u nemocných s AAA, ve kterých nebyl pozitivní vliv preskripce statinů na expanzi výdutí potvrzen.(15, 16, 17) Navíc tyto studie byly nejrozsáhlejší, zahrnovaly více než 3000 nemocných. Například Ferguson v rámci pěti australských center sledoval po dobu až pěti let 652 nemocných s malými AAA, z nichž 54 % bylo léčeno statinem. Růst pozitivně koreloval s iniciální velikostí a negativně koreloval s přítomností diabetu. Statiny pozitivně ovlivňovaly výši CRP u léčených, nikoliv však koncentrace MMP-9 a IL-6. Nicméně jejich podávání nebo nižší hladina cholesterolu nepůsobily pozitivně ve smyslu blokace růstu výdutí. Podobně nepotvrdila efekt statinů ani histopatologická studie vzorků aorty u 216 nemocných podstupujících chirurgickou exkluzi AAA.(18) Analýza neprokázala, že ve stěně cévní došlo k příznivému ovlivnění nálezu u více než stovky nemocných léčených statiny, konkrétně nebyl podán průkaz inhibice proteáz nebo cytokinů ve stěně výdutě nebo změny histologického obrazu stěny aorty.
Pozitivní dopad léčby statiny nebyl tedy ve velkých klinických studiích jednoznačně prokázán, nicméně se zdá, že statiny příznivě ovlivňují perioperační a postoperační průběh po chirurgické léčbě aneuryzmat, snad díky zmenšení aterotrombotického rizika.(19) Inhibitory renin-angiotenzinového systému (RAS)

Léky inhibující renin-angiotenzinový systém (ACE-inhibitory a inhibitory receptorů pro angiotenzin) jsou v léčbě arteriální hypertenze a dalších chorob kardiovaskulárního systému široce užívány. Vliv léků této skupiny v prevenci zvětšení AAA nebo ruptury je dle provedených prací nejednotný.
Liao v experimentu na krysách prokázal, že kaptopril, enalapril a lisinopril brání degradaci elastinu po infúzi elastázy.(21) Fujiwara popsal blokádu tvorby výdutí u zvířat, navozenou elastázou, podáním valsartanu. Zmenšila se i infiltrace makrofágy ve stěně.(22)

Výsledky klinického pozorování jsou rozporuplné. Hackam z velkého registru v Ontariu vyhodnotil případy přijaté v letech 1992–2002 do nemocnic buď pro rupturu AAA, nebo naopak s intaktní výdutí. Pozoroval ochranný vliv předchozího užívání ACE-inhibitoru v prevenci ruptury bez ohledu na dávku a typ přípravku.(23) Naopak Sweeting publikoval větší expanzi výdutí po podávání ACE-I.(17) Ve studiích s inhibitory systému RAS převažuje sice spíše příznivý průkaz jejich působení na omezení růstu a prevenci ruptury aneuryzmat, nicméně jsou i negativní práce. Jejich podávání je však často indikováno zejména z titulu komorbidit – pro arteriální hypertenzi, případně srdeční selhání.
Betablokátory Tato skupina léků je jednou z prvých prověřovaných léčebných postupů. Díky tomu je možno nalézt i randomizované prospektivní studie.
Dvě randomizované studie s celkem 1079 nemocnými sledovaly vliv propranololu proti placebu.(24, 25) Ani jedna z těchto studií neprokázala významný rozdíl v rychlosti růstu výdutě. Zásadním problémem obou těchto studií byla nízká compliance nemocných s podáváním vysokých dávek neselektivního betablokátoru, jen 22 %, resp. 58 % nemocných dokončilo studii, drop-out byl v průměru více než 60 %. Důvodem přerušení léčby byla zejména dušnost a bradykardie. Také v retrospektivních studiích byl podáván nejčastěji propranolol, jen malá část nemocných byla léčena selektivními betablokátory. Z těchto pěti studií jen dvě prokázaly pozitivní vliv na omezení růstu AAA, v nich však byl významně vyšší počet nekuřáků ve skupině tolerující léčbu. Rozdíl může být plausibilně vysvětlen menším negativním působením kouření v této podskupině. Doklady o účinnosti selektivních, lépe tolerovaných betablokátorů nemáme.
Metaanalýza studií s betablokátory byla provedena Cochraneovým institutem, autoři předně konstatují velmi špatnou kvalitu studií, malou spolupráci nemocných a nízkou léčby.(31) Při analýze účinnosti doloženo výsledné, statisticky i klinicky nevýznamné zpomalení dilatace výdutě o 0,08 mm a opět nevýznamný pokles nutnosti chirurgického řešení aneuryzmatu (RR 0,74; 95% CI 0,52–1,05) při léčbě propranololem.

Antibiotika

Nález některých baktérií ve stěně aorty vedl k myšlence sanace stěny aorty pomocí protiinfekčních léků. Vzhledem k tomu, že progrese aneuryzmatu korelovala s přítomností například Chlamydia pneumoniae, byly ve studiích užity doxycyklin a roxitromycin. V randomizované studii Vammena měsíc trvající léčba 300 mg roxitromycinu proti placebu vedla ke snížení růstu výdutí, nicméně pouze v prvním roce sledování, ne již ve druhém.(26) Mosorinova studie čítala pouze 32 nemocných, kteří byli léčeni po dobu tří měsíců buď 150 mg doxycyklinu, nebo placebem. A opět byla expanze AAA menší v léčené skupině.(27) Do studie Kralssona bylo zařazeno 247 nemocných s výdutí menší 49 mm. Byli randomizováni buď k léčbě azitromycinem v dávce 600 mg první tři dny a pak 600 mg jedenkrát týdně po 15 týdnů, nebo k léčbě placebem. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi skupinami z pohledu expanze výdutě. Jako vedlejší pozorování se ukázalo, že nemocní léčení statinem nebo acetylsalicylovou kyselinou mají statisticky menší progresi velikosti výdutě – 0,14 cm/rok vs. 0,27 cm/rok (p < 0,001).(28) Hogh randomizoval 84 nemocných s malými výdutěmi k roční 4týdenní léčbě roxitromycinem nebo k podávání placeba. Tato intermitentní léčba snížila roční růst výdutě o třetinu a nutnost chirurgické intervence o čtvrtinu, statistické významnosti však dosaženo nebylo.(29) Tyto čtyři prospektivní randomizované, kontrolované studie antibiotické léčby, zahrnující celkem 419 nemocných, analyzoval Takagi a prokázal statisticky signifikantní redukci růstu malých výdutí.(30) Recentní, již dříve zmíněná analýza v Cochrane databázi publikovaná Rughanim posuzovala celkem 7 studií zahrnujících 1558 nemocných – z toho 457 nemocných bylo ve studiích s antibiotiky a 1101 ve třech studiích s betablokátory.(31) Z analýzy plyne, že roxitromycin má malé, ale signifikantní protektivní působení na růst výdutí, zpomalení progrese o 0,086 mm během několika let sledování však nebylo klinicky příliš významné. Nutnost chirurgického řešení výdutě ovlivněna nebyla (RR 0,96; 95% CI 0,59–1,57). Autoři uzavřeli, že je určitá, limitovaná evidence o mírně protektivním vlivu antibiotik na růst výdutí. Celkově je překvapilo, jak málo kvalitních dat v oblasti výzkumu zábrany růstu aneuryzmat existuje.
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSA) V experimentu na tkáňových kulturách získaných z aorty prokázal Walton snížení sekrece PGE2 se snížením hladin interleukinu-1ß a interleukinu IL-6 u 15 nemocných s pomalejším růstem výdutí (o 1,5 mm/rok), kteří užívali protizánětlivé léky, ve srovnání s 63 kontrolními subjekty neužívajících chronicky NSA a s rychlejší progresí dilatace (o 3,2 mm/rok).(32) Nové léčebné přístupy v experimentu Nové potenciálně léčebné postupy cílí na molekulární děje, které se mohou v patofyziologii vzniku a růstu výdutí aorty podílet. Jde například o inhibitory matrixmetaloproteináz (MMP) – např. inhibitor XL784, který byl – na rozdíl od dříve zkoušených inhibitorů – dobře tolerován. Léčba XL784 a doxyLDLcyklinem působila u myší inhibici dilatace aorty (navozenou infúzí elastázy), nejvyšší podané dávky inhibitoru MMP byly navíc účinnější než doxycyklin.(34) V jiném experimentu na krysách byl po navození vzniku AAA, opět elastázou, zkoumán antagonista MMP označený RS 132908, přičemž aneuryzma vzniklo u všech krys při podávání placeba a u 5 z 8 zvířat léčených inhibitorem MMP. Změny byly zjištěny i ve složení stěny aorty – došlo k menšímu poklesu koncentrace desmosinu u léčených, naopak obsah hydroxyprolinu nebyl ovlivněn ani elastázou, ani lékem. Mikroskopicky byly pozorovány u léčených příznivé změny ve smyslu zachování obsahu elastinu.(35) Kromě inhibitorů matrixmetaloproteináz jsou zkoušeny i inhibitory degranulace mastocytů, například tranilast (stabilizátor žírných buněk užívaný v léčbě alergie) v modelu na krysách zmírnil růst indukovaných aneuryzmat.(36) Předmětem výzkumu je i inhibice Janus kinázy (JAK), která představuje soubor několika nitrobuněčných molekul zprostředkovávajících přenos signálu po cytokinové a chemokinové aktivaci imunitních buněk. Inhibice JAK má výrazný imunosupresivní účinek. Selektivní inhibice JAK jednak zabránila vzniku aneuryzmat, jednak působila regresi existujících AAA u krys, současně došlo k restauraci komponent aortální stěny.(37) (Tab. 1, 2)

Závěr

Přehled výše uvedených léků a postupů zkoušených v prevenci zvětšení aneuryzmat břišní aorty je široký, nicméně s velmi rozpačitými a nejednotnými výsledky. Řada dalších molekul se testuje (například ovlivnění NF-?B a jeho vazné aktivity). Vyvstává proto otázka, jak vést konzervativní léčbu u zjištěných výdutí. V současnosti je to důležité zejména proto, že v mnoha zemích byl zahájen screeningový ultrasonografický k časné detekci abdominálních aneuryzmat, a tím přibývá nemocných s takto odhalenými malými výdutěmi. Řešíme tedy stále častěji otázku, jak bránit jejich růstu a ruptuře. Strategie „watchful waiting“ – tedy sledování diametru jako zásadního prognostického ukazatele – je jistě správná (předpokládaný růst je 2,6–3,2 mm/rok u aneuryzmat menších 5,5cm), ale nemocní by uvítali i aktivní postup – medikaci bránící zvětšení výdutě.
Proces expanze však jistě neovlivňuje jediný činitel, etiopatogeneze je komplexní, což ztěžuje i výzkum působení jednotlivých skupin léků. Navíc u jednotlivce není proces růstu předpověditelný a nelze ho matematicky jednoduše modelovat. Roční riziko ruptury u malých aneuryzmat se pohybuje kolem 2 %, přičemž toto riziko je významně spojeno s ženským pohlavím (trojnásobné riziko proti mužům), velikostí výdutě, pokračujícím kouřením a vyšším krevním tlakem. Co se týká antikoagulační léčby, ani v přítomnosti trombotického lemu ve výduti není tato indikována. Protidestičkovou léčbu podáváme pak z důvodu komorbidit na aterosklerotické bázi.
Zatím tedy u nemocných s aneuryzmaty aorty léčíme přidružené nemoci a pravděpodobně tím velikost výdutě také pozitivně ovlivňujeme. Samotným pacientům můžeme doporučit bránit progresi nemoci nekouřením, důslednou léčbou vysokého tlaku a dyslipidémie, intenzifikací pohybu (sedavý způsob života působí negativně, což bylo zjištěno u nemocných s traumatickou amputací končetin nad kolenem nebo u paraplegiků). Negativní vliv na růst výdutí daný komorbiditami (např. ischemickou chorobou dolních končetin), které již existují, ovlivnit zřejmě nelze.

Prohlášení: autorka článku není ve střetu zájmů, článek je psán bez ovlivnění jakýmkoliv subjektem. Literatura

**

1. BRADY, AR., THOMPSON, SG., GREENHALGH, RM., et al. Abdominal aortic aneurysm expansion: risk factors and time intervals for surveillance. Circulation, 2004, 110, p. 16–21.
2. THOMPSON, SG., ASHTON, HA., GAO, L., et al. Screening men for abdominal aortic aneurysm: 10 year mortality and cost effectiveness results from the randomised Multicentre Aneurysm Screening Study. BMJ, 2009, 338, b2307.
3. UK Small Aneurysm Trial Participants. Mortality results for randomised controlled trial of early elective surgery or ultrasonographic surveillance for small abdominal aortic aneurysms. Lancet, 1998, 352, p. 1649–1655.
4. SHIBAMURA, H., OLSON, JM., van VLIJMEN-VAN KEULEN, C., et al. Genome scan for familial abdominal aortic aneurysm using sex and family history as covariates suggests genetic heterogeneity and identifies linkage to chromosome 19q13. Circulation, 2004, 109, p. 2103–2108.
5.. OGATA, T., SHIBAMURA, H., TROMP, G., et al. Genetic analysis of polymorphisms in biologically relevant candidate genes in patients with abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg, 2005, 41, p. 1036–1042.
6. SANDFORD, RM., BOWN, MJ., LONDON, NJ., et al. The genetic basis of abdominal aortic aneurysms: a review. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007, 4, p. 381–390.
7. KALYANASUNDARAM, A., ELMORE, JR., MANAZER, JR., et al. Simvastatin supresses experimental aortic aneurysm expansion. J Vasc Surg, 2006, 43, p. 117–124. 8. SHIRAYA, S., MIYAKE, T., AOKI, M., et al. Inhibition of development of experimental aortic abdominal aneurysm in rat model by atorvastatin through inhibition of macrophage migration. Atherosclerosis, 2009, 202, p. 34–40.
9. SUKHIJA, R., ARONOW, WS., SANDHU, R., et al. Mortality and size of abdominal aortic aneurysm at long-term follow-up of patients not treated surgically and treated with and without statins. Am J Cardiol, 2006, 97, p. 279–280.
10. SCOUTEN, O., van LAANEN, JHH., BOERSMA, E., et al. Statins are associated with a reduced infrarenal abdominal aortic aneurysm growth. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2006, 32, p. 21–26.
11. SCHLOSSER, FJ., TANGELDER, MJ., VERHAGEN, HJ., et al. Growth predictors and prognosis of small abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg, 2008, 47, p. 1127–1133. 12. MOSORIN, M., NIEMELA, E., HEIKKINEN, J., et al. The use of statins and fate of small abdominal aortic aneurysms. Interact Cardiovasc Thorac Surg, 2008, 7, p. 578–581.
13. KARLSSON, L., BERGQVIST, D., LINDBACK, J., et al. Expansion of small-diameter abdominal aortic aneurysm is not reflected by the release of inflammatory mediators IL-6,MMP-9,and CRP inplasma. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2009, 37, p. 420–424.
14. TAKAGI, H., MATSUI, M., UMEMOTO, T. A meta-analysis of clinical studies of statins for prevention of abdominal aortic aneurysm expansion. J Vasc Surg, 2010, 52, p. 1675–1681.
15. FERGUSON, CD., CLANCY, P., BOURKE, B., et al. Association of statin prescription with small abdominal aortic aneurysm progression. Am Heart J, 2010, 159, p. 307–313.
16. FORSDAHL, SH., SINGH, K., SOLBERG, S., et al. Risk factors for abdominal aortic aneurysms: a 7-year prospective study: the Tromso Study, 1994–2001. Circulation, 2009, 28, 119, p. 2202–2208.
17. SWEETING, MJ., THOMPSON, SG., BROWN, LC., et al. Use of angiotensin converting enzyme inhibitors is associated with increased growth rate of abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg, 2010, 52, p. 1–4.
18. HURKS, R., HOEFFER, IE., VINK, A., et al. Different effects of commonly prescribed statins on abdominal aortic aneurysm wall biology. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2010, 39, p. 569–576.
19. TWINE, CP., WILLIAMS, IM. Systematic review and meta-analysis of the effects of statin therapy on abdominal aortic aneurysms. Br J Surg, 2011, 98, p. 346–353.
20. PERIARD, D., GUESSOUS, I., MAZZOLAI, L., et al. Reduction of small infrarenal abdominal aortic aneurysm expansion rate by statins. Vasa, 2012, 41, p. 35–42.
21. LIAO, S., MIRALLES, M., KELLEY, J., et al. Supression of experimental abdominal aortic aneurysms in the rat by treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Vasc Surg, 2001,33, p. 1057–1064.
22. FUJIWARA, Y., SHIRAYA, S., MIYAKE, T., et al. Inhibition of experimental abdominal aortic aneurysm in a rat model by the angiotensin receptor blocker valsartan. Int J Mol Med, 2008, 22, p. 703–708.
23. HACKAM, DG., THIRUCHELVAM, D., REDELMEIER, DA. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and aortic rupture: a population-based case-control study. Lancet, 2006, 19, 368, p. 659–665.
24. LINDHOLT, JS., HENNEBERG, EW., JUUL, S., FASTING, H. Impaired results of a randomised double blinded clinical trial of propranolol versus placebo on the expansion rate of small abdominal aortic aneurysms. Int Angiol, 1999, 18, p. 52–57. 25. PROPANOLOL ANEURYSM TRIAL INVESTIGATORS. Propranolol for small abdominal aortic aneurysms: results of a randomized trial. J Vasc Surg, 2002, 35, p. 72–79.
26. VAMMEN, S., LINDHOLT, JS., OSTERGAARD, L., et al. Randomized double-blind controlled trial of roxithromycin for prevention of abdominal aortic aneurysm expansion. Br J Surg, 2001, 88, p. 1066–1072.
27. MOSORIN, M., JUVONEN, J., BIANCARI, F., et al. Use of doxycycline to decrease the growth rate of abdominal aortic aneurysms: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. J Vasc Surg, 2001, 34, p. 606–610.
28. KARLSSON, L., GNARPE, J., BERGQVIST, D., et al. The effect of azithromycin and Chlamydophilia pneumonia infection on expansion of small abdominal aortic aneurysma – a prospective randomized double-blind trial. J Vasc Surg, 2009, 50, p. 23–29.
29. HOGH, A., VAMMEN, S., OSTERGAARD, L., et al. Intermittent roxithromycin for preventing progression of small abdominal aortic aneurysms: long-term results of a small clinical trial. Vasc Endovascular Surg, 2009, 43, p. 452–456 .
30. TAKAGI, H., MATSUI, M., UMEMOTO, T. Antibiotics for preventing progression of abdominal aortic aneurysms: a meta-analysis of randomized trials. Vasc Endovascular Surg, 2010, 44, p. 613–614.
31. RUGHANI, G., ROBERTSON, L., CLARKE, M. Medical treatment for small abdominal aortic aneurysms. Cochrane Database Syst Rev, 2012, Sep 12;9:CD009536. doi: 10.1002/14651858. CD009536.pub2.
32. WALTON, LJ., FRANKLIN, IJ., BAYSTON, T., et al. Inhibition of prostaglandin E2 synthesis in abdominal aortic aneurysms: implications for smooth muscle cell viability, inflammatory processes, and the expansion of abdominal aortic aneurysms. Circulation, 1999, 100, p. 48–54.
33. BROWN, LC., POWELL, JT. Risk factors for aneurysm rupture in patients kept under ultrasound surveillance. UK Small Aneurysm Trial Participants, Ann Surg, 1999, 230, p. 289–296, p. 296–297.
34. ENNIS, T., JIN, J., BARTLETT, S., et al. Effect ofNovel Limited-Spectrum MMP Inhibitor XL784 in Abdominal Aortic Aneurysms. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012, 17, p. 417–426.
35. MOORE, G., LIAO, S., CURCI, JA., et al. Supression of experimental abdominal aortic aneurysms by systemic treatment with a hydroxamate-based matrix metalloproteinase inhibitor (RS 132908). J Vasc Surg, 1999, 29, p. 522–532.
36. TSURUDA, T., KATO, J., HATAKEYAMA, K., et al. Adventitial mast cells contribute to pathogenesis in the progression of abdominal aortic aneurysm. Circ Res, 2008, 102, p. 1368–1377.
37. YOSHIMURA, K., AOKI, H., IKEDA, Y., et al. Regression of abdominal aortic aneurysm by inhibition of c-Jun N-terminal kinase. Nat Med, 2005, 11, p. 1330–1338. 38. LINDHOLT, JS., HEEGAARD, NH., VAMMEN, S., et al. Smoking, but not lipids, lipoprotein(a) and antibodies against oxidised LDL, is correlated to the expansion of abdominal aortic aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2001, 21, p. 51–56.
39. BIANCARI, F., MOSORIN, M., ANTTILA, V., et al. Ten-year outcome of patients with very small abdominal aortic aneurysm. Am J Surg, 2002, 183, p. 53–55.

Tab. 1 Přehled léků, které prokázaly na zvířecích modelech příznivé ovlivnění indukovaných aneuryzmat břišní aorty
betablokátory estrogeny
statiny inhibitory matrixmetaloproteináz
antibiotika inhibitory inducibilní syntázy oxidu dusnatého (iNOS)
inhibitory angiotenzin konvertujícího jiné:
enzymu (ACE-I), – fasudil (inhibitor RHOkinázy)
antagonisté recept. angiotenzinu II – sartany – vitamín E
nesteroidní antirevmatika – tamoxifen
– tranilast
– inhibitory Janus kinázy
– PDCT (pyrolidin dithiokarbamát)

Tab. 2 Randomizované kontrolované studie farmakologické intervence k prevenci růstu AAA

Autor Počet nem. Studovaný lék
Hogh (2009) 84 roxitromycin vs. placebo
Karlsson (2009) 259 azitromycin vs. placebo
Lindholt (1999) 54 betablokátory vs. placebo
Mosorin (2001) 32 doxycyklin vs. placebo
PATI (2002) 548 betablokátory vs. placebo
Vammen (2001) 92 roxitromycin vs. placebo

Míra expanze/rok (mm) Statist. významnost
1,6 vs. 2,5 0,055
2,2 vs. 2,2 NS
3,1 vs. 2,8 NS
0 vs. 2 NS
2,2 vs. 2,6 NS
1,6 vs. 2,8 0,002

O autorovi| 1Doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., 2prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 2Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav farmakologie e-mail: dkare@lf1.cuni.cz

Obr. Procesy podílející se na vzniku aneuryzmatu abdominální aorty

Ohodnoťte tento článek!