Antibakteriální léčba močových infekcí

Souhrn

Infekce močových cest je obecně charakterizována přítomností patogenních mikroorganismů v moči nebo ve tkáních uropoetického systému a patří k nejčastějším infekčním onemocněním vůbec. Zánětlivá onemocnění močových cest provázejí obě pohlaví s rozdílnou incidencí v závislosti na věku. Infekce močových cest musí být podložena přítomností signifikantní bakteriurie.

Klíčová slova

baktérie * volba ATB * rezistence * optimální léčebná strategie

Summary

Nyc, O. Antibacterial treatment of urinary infections
Urinary tract infections are generally characterised by the presence of pathogenic microorganisms in the urine or in the tissues of the uropoetic system and count among the most common infectious diseases. Infectious diseases of the urinary tract can be found in both genders with varying incidence, depending on age. The diagnosis of an urinary tract infection needs to be based on the presence of significant bacteriuria.

Key words

bacteria * ATB choice * resistance * optimal treatment strategy

Infekce močových cest (IMC) je obecně charakterizována přítomností patogenních mikroorganismů v moči nebo ve tkáních uropoetického systému a patří k nejčastějším infekčním onemocněním vůbec. Zánětlivá onemocnění močových cest provázejí obě pohlaví s rozdílnou incidencí v závislosti na věku. Vznik závisí na interakci mezi virulentními faktory infekčních agens a obrannými mechanismy a rizikovými faktory hostitele. IMC musí být podložena přítomností signifikantní bakteriurie. Nález pyurie není atributem uroinfekce, neboť může být přítomna i z jiné příčiny. V našich zemích se běžně užívá pojem IMC, třebaže výstižnější by bylo užívat názvu „infekce uropoetického traktu“, protože sem jistě patří i zánětlivé choroby ledvin.
Původcem IMC jsou nejčastěji baktérie. Výjimečně se u nemocných jako původci IMC mohou uplatňovat viry, houby nebo paraziti. Nejčastějšími infekčními agens močových cest jsou enterobaktérie, pseudomonády, stafylokoky a streptokoky, které se šíří ascendentní cestou. Hematogenně mohou postihnout zejména parenchym ledviny stafylokoky a streptokoky, případně kvasinky či mykobaktéria.(1) Močové infekce se léčí podle etiologie antibiotiky nebo antimykotiky vždy. Cílem léčby je trvale eliminovat baktérie z močových cest. Neléčená nebo špatně léčená, perzistující močová infekce vede ke komplikacím a ke zhoršování funkce ledvin.(2) Současná léčba IMC je stejně jako u ostatních nemocničních i komunitních infekcí výrazně komplikována zvyšující se rezistencí bakteriálních původců k antibiotikům. V našich podmínkách tuto skutečnost například jasně dokumentují výsledky národní močové studie koordinované Národní referenční laboratoří (NRL) pro antibiotika. Podle ní se rezistence kmenů E. coli izolovaných z moče pacientů s uroinfekcí mezi lety 2005 a 2011 zvýšila u fluorochinolonů z 6,2 % na 12,6 % a u kotrimoxazolu z 17,4 % na 24,1 % . Poprvé byly v rámci studie 2011 také prokázány komunitní kmeny rezistentní k cefotaximu, které byly producenty širokospektré betalaktamázy (ESBL), jež baktériím zajišťuje rezistenci prakticky ke všem betalaktamovým antibiotikům (tj. penicilinům a cefalosporinům).(3) Základní požadavek na racionální volbu antibiotika při IMC tedy zahrnuje nejen optimální léčebnou strategii z hlediska vyléčení pacienta, ale současně i zohlednění epidemiologické bezpečnosti konkrétního přípravku.

Obecné principy

Etiologie infekcí močových cest
E.coli vyvolává 75-95 % všech infekčních epizod nekomplikovaných cystitid, případně pyelonefritid u žen.(4) Ve zbylých případech se uplatňují další druhy ze skupiny enterobaktérií jako Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis a další. Staphylococcus saprophyticus, enterokoky a Streptococcus agalactiae reprezentují flóru, která se řadí k nejčastěji izolovaným grampozitivním močovým patogenům. U posledně jmenovaného druhu je namístě pečlivá interpretace nálezu, mnohdy se může jednat o kontaminaci vzorku z poševního introitu. U komplikovaných uroinfekcí je spektrum nejčastějších původců v zásadě shodné. V případě nemocničních infekcí je zastoupení původců infekcí močového systému dáno lokální epidemiologickou situací. Obecně převažuje široké spektrum mnohdy multirezistentních enterobaktérií, gramnegativní nefermentující tyčky jako Pseudomonas aeruginosa a další, případně kvasinky. (1, 4)

Kritéria volby antibakteriálního léku a hodnocení klinického účinku antibiotika
Počáteční léčba antibiotiky je obvykle empirická, protože příznaky infekce dolních močových cest jsou naléhavé a u infekcí horních močových cest (pyelonefritida) může při prodlení hrozit nebezpečí septických komplikací.(2, 4) Racionální antibakteriální léčba infekcí močového systému vychází ze základního okruhu informací jako: věk pacienta, pohlaví, gravidita, přítomnost symptomů infekce (symptomatická nebo asymptomatická bakteriurie), lokalizace infekčního procesu a posouzení, zda se jedná o komplikovanou či nekomplikovanou infekci. Dále je třeba charakterizovat infekci z hlediska průběhu – sporadická, rekurentní apod.
Iniciální léčba bez zatímní znalosti mikrobiologického nálezu by se měla dále kromě jiného odvíjet z informace, zda se jedná o infekci vzniklou v komunitě nebo v nemocnici. V případě nemocničního původu uroinfekcí v souvislosti s léčebnými nebo diagnostickými výkony v oblasti močového systému je nezbytné vycházet z aktuální epidemiologické situace na daném oddělení a počáteční volbu antibiotika přizpůsobit pravděpodobnému spektru možných původců a aktuální citlivosti k antibiotikům. To do jisté míry platí i pro komunitní infekce, i zde mohou v různých lokalitách existovat podstatné rozdíly ve výskytu rezistence k základním skupinám antibiotik. Pokud rezistence E. coli jako nejčastějšího původce uroinfekcí ke konkrétnímu antibiotiku v dané oblasti přesáhne 15-20 %, významně se zvyšuje riziko selhání iniciální léčby.(4) Na léčbu účinnými antibiotiky reagují pacienti s močovými infekcemi velmi rychle. U většiny infekcí dolních močových cest klinické příznaky odeznívají zpravidla do 24 hodin po zahájení léčby. Úplná eradikace baktérií nebo jejich signifikantní pokles v moči nastává obvykle za 48 hodin po zahájení léčby. Klinické příznaky infekce horních močových cest, jako např. febrilie, mohou přetrvávat 48 hodin, u pacientů s imunodeficiencí i déle.(2)

Farmakokinetika antibakteriálních přípravků v léčbě infekcí močových cest
Obecně platí, že pro léčbu nekomplikovaných infekcí dolních cest močových (cystitidy) postačuje volit přípravky, které se dostatečně koncentrují v moči. Spolehlivé sérové hladiny a spolehlivá tkáňová dostupnost nejsou v tomto případě nezbytné. Omezená část antibakteriálních léků je v důsledku farmakokinetických vlastností (vysoká koncentrace v moči, omezená tkáňová distribuce) určena právě jen pro léčbu těchto typů močových infekcí (nitrofurantoin). Naopak pro léčbu komplikovaných infekcí a infekcí horních močových cest postihujících ledvinný parenchym a rovněž v případech výskytu bakteriémie je nezbytné volit přípravky se spolehlivým systémovým účinkem, podle závažnosti infekce alespoň v iniciální fázi léčby v parenterální formě. K nim patří zejména: betalaktamy, kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), fluorochinolony, aminoglykosidy.(4, 5) U pacientů s ledvinným selháním je nezbytná úprava dávek a dávkovacího intervalu především u léků, které jsou primárně vylučovány renální cestou a nemohou být eliminovány jiným způsobem. Při koncentrační poruše ledvin může docházet k selhání antibakteriální léčby na podkladě nedostatečných hladin antibiotik v moči, a tím možnosti eradikace močového patogenu – jako příklad mohou sloužit aminoglykosidy.(5)

Bakteriologické vyšetření moče
Původce infekcí močových cest lze kultivací prokázat ve vzorcích moče, odebraných vždy u pacienta s příznaky infekce močových cest před nasazením antibiotika. Při příznacích bakteriémie (septické teploty, třesavka, zimnice) je nezbytné kromě moči odebrat krev na hemokultivaci.(2) Bakteriologické vyšetření moče je indikováno v těchto situacích:
při podezření na infekci močových cest;
ke kontrole účinnosti léčby, neboť samotné odeznění klinických příznaků dostatečně neinformuje o vyléčení infekce;
k případné úpravě léčby, pokud účinek antibiotické léčby není uspokojivý;
v rámci diferenciální diagnostiky sexuálně přenosných infekcí s podobnými klinickými příznaky jako mají IMC, které však vyžadují jiné terapeutické přístupy (jako je například uretritida u obou pohlaví, chlamydiová epididymitida nebo prostatitida). (2,7)

Odběr moče a hodnocení bakteriologického nálezu(2)
Hodnocení bakteriologického nálezu při podezření na močovou infekci vychází z určení kvantitativně významné bakteriurie (viz níže) ve standardním množství spontánně vymočené nebo jednorázově vycévkované moči. V klinické praxi je pro vyšetření optimální vzorek moči získaný středním proudem. Před vlastním odběrem je třeba řádné omytí zevního ústí uretry, dezinfekční roztoky se však dnes již neužívají. Vzorek musí být zpracován nejpozději do dvou hodin po odběru. Při nemožnosti rychlého transportu a laboratorního zpracování musí být vzorek skladován a transportován ve 4 °C (chladničková teplota). V těchto případech lze také s výhodou použít transportní půdy (dip-slide). Při hodnocení bakteriologického nálezu ve vzorku moči jsou dosud všeobecně respektována kritéria z roku 1956 podle Edwarda H. Kasse:
bakteriurie se podle počtu bakterií v 1 ml moče označuje jako signifikantní (významná) nebo nesignifikantní;

  • * interpretace kvantity ve vzorku moči spontánně vymočené: – patogen 105 a více v 1 ml moči (100 000 baktérií a více) je interpretován jako signifikantní bakteriurie; – patogen 104 v 1 ml moči je ještě fyziologické množství u žen, avšak je hodnocen jako suspektní u mužů, malých dětí, v graviditě, při riziku pyelonefritidy a abscesu ledviny; – četná bakteriální flóra, tj. výskyt více než dvou druhů bakteriálních agens v kvantitě 105 a více v 1 ml moči, není považován za validní výsledek;
    interpretace kvantity ve vzorku moči získané jednorázovou katetrizací: – patogen méně než 103 v 1 ml moči není hodnocen jako signifikantní bakteriurie.Léčba nekomplikovaných uroinfekcí

    Asymptomatická bakteriurie
    Asymptomatická bakteriurie (ABU) je charakterizovaná absencí klinických symptomů, leukocyturií, event. pyurií a současně přítomností signifikantní bakteriurie stejného kmene baktérie minimálně ve dvou vzorcích moče získané ze spontánní mikce v odstupu 24 hodin.(2) ABU je obvyklá u dívek školního věku, u pacientů s močovými katétry nebo s urologickými abnormalitami. Její výskyt je častější u pacientů vyššího věku.
    ABU se pokládá za benigní událost, která v průběhu času spontánně vymizí. ABU není indikací pro antibiotickou léčbu! Výjimkou je ABU v graviditě, pozorovaná zhruba u 5 % žen, zejména ve druhém trimestru. Neléčená ABU může u těhotných žen způsobit akutní pyelonefritidu, případně být příčinou předčasného porodu nebo nízké porodní hmotnosti dětí. Proto se doporučuje rutinní, opakovaná kultivace moče v průběhu těhotenství, nejlépe při první návštěvě a pak v období 28. týdne.
    Nezbytnost léčby antibiotiky u dalších rizikových skupin s ABU je nutno posuzovat přísně individuálně, neboť toxicita opakovaně aplikovaných antibiotik může převážit jejich problematický léčebný výsledek. Aplikace antibiotik pacientům s močovými katétry a ABU nevede k eliminaci baktérií, ale ke vzestupu rezistence a k selekci multirezistentních baktérií.(2)

    Antibiotická léčba akutní cystitidy
    Akutní cystitida postihující především ženy je nejčastějším důvodem antibiotické léčby infekcí močového systému. Původcem akutní cystitidy jsou téměř výlučně endogenní baktérie osidlující střevo a vaginální introit.(2, 4) Podle současných znalostí je pro tento typ infekcí doporučována zejména u dospělých žen třídenní léčba s tím, že se takto významně snižuje výskyt nežádoucích účinků a současně omezuje selekční tlak vedoucí ke vzniku a šíření antimikrobní rezistence. Takto zkrácený režim se týká především kotrimoxazolu, trimetoprimu a fluorochinolonů. Pro betalaktamová antibiotika (amoxicilin, ampicilin, ampicilin/klavulanát, cefuroxim…) chybí pro třídenní aplikaci dostatek studiemi podložených argumentů jednoznačně potvrzujících stejně spolehlivý klinický efekt, jaký je u výše uváděných chemoterapeutik.(4) Proto je třeba při jejich volbě zvážit až pětidenní aplikaci. Doporučení sedmidenního podávání stále platí pro nitrofurantoin.(2, 4) Jednorázové podání je spojeno s významně vyšším počtem selhání léčby, případně rekurencí. Navíc je třeba počítat u některých pacientů s psychologickým aspektem, který vychází z toho, že symptomy infekce mizí většinou až druhý či třetí den a po tuto dobu může mít pacient pochybnosti o účinnosti léčby.(4, 6, 7) Zkrácená třídenní léčba vhodnými antibiotiky rovněž postačuje k eradikaci baktérií v močových cestách u žen a dívek starších 15 let. Zkrácení léčby není vhodné v těhotenství, v dětském věku, u diabetiček a u pacientek s rizikem komplikované infekce močových cest.(3) Výjimku z hlediska délky léčby tvoří cystitida, jejímž původcem je Staphylococcus saprophyticus. Zde je doporučováno sedmidenní podávání bez ohledu na typ zvoleného antibiotika.(4, 8) Léčebný přístup k relapsům má komplexní charakter a může zahrnovat i dlouhodobou (několikatýdenní) aplikaci antibiotik. Optimální léčba by měla vycházet z bakteriologického nálezu a antibiogramu. Při empirickém podání je lékem volby nitrofurantoin z důvodu velmi nízké rezistence E. coli a s tím související epidemiologické bezpečnosti.(3) Dalšími léky volby jsou trimetoprim, kotrimoxazol, aminopeniciliny, případně kombinované s inhibitory beta-laktamáz, nebo cefuroxim. Fluorochinolony mají své místo v empirické léčbě pouze tam, kde nelze z nějakého důvodu (vysoká hladina rezistence k ostatantibiotikům, alergie, vedlejší účinky) použít některý z výše jmenovaných přípravků.(4, 9) Kotrimoxazol nebo trimetoprim podávané tři dny patří k velmi účinným lékům jak pro cílenou, tak i empirickou léčbu. Eradikace bakteriurie se uvádí > 90 %. Jediným limitem empirické léčby je hladina rezistence uropatogenů (E. coli) ke kotrimoxazolu, která by neměla v dané lokalitě přesahovat 15, maximálně 20 %.(4) Důvodem je úzká korelace citlivosti in vitro a možnosti účinné eradikace. Data NRL pro antibiotika vyhodnocující rezistenci baktérií izolovaných u akutních komunitních infekcí močových cest v ČR ukazují průměrnou incidenci výskytu rezistence E. coli v roce 2011 ke kotrimoxazolu 24,1 % (z celkového počtu 2683 vyšetřených kmenů).(3) Aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin) jsou pro empirické použití v našich podmínkách nevhodné z důvodu relativně vysoké rezistence, která podle dat NRL pro antibiotika (rok 2011) průměrně dosahuje u E. coli 43 %.(3) Z hlediska biologické dostupnosti je výhodnějším lékem amoxicilin, jehož vstřebávání je po perorální aplikaci vyšší než u ampicilinu a resorpce je méně ovlivňována příjmem potravy.(10) Jestliže hlavním mechanismem rezistence k penicilinům je produkce beta-laktamáz typu TEM1, 2, empirická volba aminopenicilinů chráněných inhibitory (ampicilin/sulbaktam, amoxicilin/ klavulanát) v oblastech se zvýšenou rezistencí E. coli podstatně zvyšuje šanci na léčebný úspěch.(11) Výhodou aminopenicilinů je vysoká účinnost na kmeny enterokoků, jejichž podíl na vzniku močových infekcí nelze opomenout. Na druhou stranu je podle některých autorů skupina beta-laktamových antibiotik v léčbě močových infekcí obecně méně účinná než kotrimoxazol a fluorochinolony. To se týká jak aminopenicilinů, tak i cefalosporinových antibiotik.(4) Perorální cefalosporiny I. generace (např. cefalexin) a II. generace (např. cefuroxim) jsou do jisté míry alternativou aminopenicilinů s inhibitory, zejména v situacích prokázané alergie na peniciliny, kdy nehrozí zkřížená alergie s cefalosporiny. Jediným rozdílem v jejich antibakteriální aktivitě je neúčinnost cefalosporinů na enterokoky. II. generace cefalosporinů má z hlediska účinnosti širší spektrum v oblasti gramnegativní flóry a vyšší stabilitu k účinku běžných typů beta-laktamáz.(11) Nitrofurantoin patří u E. coli k nejúčinnějším, podle dat NRL odpovídá průměrná rezistence v České republice 2,3 %.(3) Naopak další poměrně významný uropatogen Proteus mirabilis je k nitrofurantoinu přirozeně rezistentní. U vyšších věkových skupin by se tento přípravek neměl běžně podávat pro zvýšené riziko plicních nežádoucích účinků.(12) Chinolony jsou chemoterapeutika, jejichž antibakteriální aktivita patří u močových infekcí k nejvyšším a je srovnatelná s kotrimoxazolem. Bakteriální kmeny rezistentní ke starším chinolonům, kyselině nalidixové a oxolinové, mohou být zkříženě rezistentní i k moderním fluorovaným chinolonům (ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin…), případně u těchto baktérií se může rezistence vyvinout v průběhu léčby. Paušální používání fluorochinolonů v terénu může vést k výrazné selekci a šíření rezistence jak u močových, tak i ostatních, především respiračních, bakteriálních patogenů.(3) Výběr základních léků pro léčbu akutní cystitidy je zobrazen v Tab. 1.

    Prostatitida
    Diagnostika a léčba prostatitidy patří výhradně do rukou urologa. Průnik většiny antibakteriálních léků do prostaty je za normálních okolností omezený. Akutní forma vyžaduje nejlépe parenterální léčbu po dobu minimálně dvou týdnů. K léčbě jsou vhodné aminopeniciliny kombinované s inhibitory beta-laktamáz, cefalosporiny vyšších generací, kotrimoxazol, aminoglykosidy v kombinaci s beta-laktamovými antibiotiky a flourochinolony. Předpokládá se, že při akutním zánětu je tkáňová dostupnost všech uváděných přípravků dostatečná.(5) U chronických infekcí by měly být preferovány léky se spolehlivým průnikem i bez přítomnosti akutního zánětu. Jako spolehlivé se v tomto ohledu uvádějí pouze kotrimoxazol, trimetoprim a fluorochinolony.(2, 5) Celková léčba se u chronické prostatitidy prodlužuje na 4-6 týdnů, případně i déle.(6, 7)

    Epidymidytida a orchitida
    Diagnostika a léčba akutní epididymitidy patří výhradně do rukou urologa.
    Bakteriální etiologie epidymidytidy odpovídá u dospělých nejčastějším močovým patogenům a Chlamydia trachomatis. V empirické léčbě mají jak z hlediska spektra účinku, tak i farmakokinetických vlastností důležité postavení fluorochinolony. V našich podmínkách především levofloxacin, případně ofloxacin. Pokud jde o laboratorně potvrzenou chlamydiovou infekci, je lékem volby doxycyklin v dávce 200-300 mg denně po dobu nejméně dvou týdnů.(6) Další alternativou jsou makrolidová antibiotika (spiramycin, azitromycin, klaritromycin…) se stejnou délkou podávání jako flourochinolony a doxycyklin.

    Uretritida u mužů
    Přibližně polovinu onemocnění akutní negonokokovou uretritidou způsobuje Chlamydia trachomatis, v ostatních případech se pravděpodobně uplatňují urogenitální mykoplazmata, Ureaplasma urealyticum a vzácněji Mycoplasma genitalium. Diagnostiku původce infekce komplikuje skutečnost, že U. urealyticum je ubikvitní mikrob přítomný v uretrálním sekretu zdravých mužů. Onemocnění patří podle vyvolávajících původců spíše mezi sexuálně přenosná onemocnění než mezi IMC. Lékem volby je doxycyklin nebo makrolidy (Tab. 2).(13) U části pacientů zůstává příčina infekce neodhalena. Pro tyto případy je charakteristický opakovaný výskyt onemocnění.(2) U gonokokových infekcí je lékem volby ceftriaxon, případně azitromycin, alternativou je ofloxacin.(13) Léčba by měla být ale vždy podložena stanovením citlivosti v laboratoři vzhledem k významnému nárůstu rezistence u Neisseria gonorrhoeae, a to zejména k flourochinolonovým chemoterapeutikům.
    Při selhání léčby ureritidy výše zmíněnými antibiotiky je třeba zvážit účast Trichomonas vaginalis a při podezření na tuto
    etiologii podat metronidazol (2 g jednorázově).

    Akutní nekomplikovaná pyelonefritida
    Spektrum původců je shodné jako u akutních cystitid. Tomu odpovídá i výběr léků určených k empirické léčbě (Tab. 3, 4). Délka podávání je minimálně 10-14 dní.(2, 13) Zejména u těžších forem, které jsou indikovány k hospitalizaci, je stejně jako u rekurentních infekcí vhodné zahájit léčbu parenterální apliintenzívní, kací antibiotik a podle dalšího průběhu případně pokračovat perorálními formami. Kromě bakteriologického vyšetření moče je na zvážení i hemokultivace.
    Za signifikantní se při podezření na akutní pyelonefritidu považuje již bakteriurie s nálezem bakteriálního patogenu 104 v 1 ml moči.(13) Pokud není dosaženo negativního bakteriologického nálezu do 48 hodin nebo alespoň není signifikantně snížena bakteriurie, je třeba změnit léčbu na podkladě aktuálního bakteriologického nálezu včetně antibiogramu. Vzhledem k byť zatím omezenému riziku výskytu E. coli nebo jiného druhu enterobaktérií s produkcí ESBL je třeba zejména v případech nedostatečné klinické odezvy zvažovat i tuto možnou příčinu.
    Základní možnosti antibiotické léčby jsou uvedeny v Tab. 3, 4.

    Léčba uroinfekcí ve zvláštních situacích

    Komplikované uroinfekce
    U této heterogenní skupiny jsou vedle klinických a laboratorních nálezů neméně důležitým vodítkem bakteriologická vyšetření. Od těch by se měla především odvíjet cílená antibakteriální léčba, která by měla trvat podle typu a závažnosti infekce alespoň dva týdny, případně pokračovat 3-5 dní po vyřešení komplikujícího faktoru.(6)

    Nozokomiální uroinfekce
    Nejčastějšími původci nozokomiálních infekcí močového traktu jsou enterobaktérie, P. aeruginosa a enterokoky.(14) Patogenní význam mohou mít i kvasinky. Iniciální léčba je dána především frekvencí výskytu a fenotypy rezistence na oddělení. V dnešní době není výjimečný vysoký podíl multirezistentních enterobaktérií (Klebsiella spp., E. coli) s produkcí širokospektrých beta-laktamáz (ESBL, AmpC). Hrozbou blízké budoucnosti je rozšíření gramnegativních patogenů produkujících karbapenemázy, enzymy, které svým účinek znehodnocují poslední rezervní skupinu karbapenemů, antibiotik vhodných také pro léčbu komplikovaných nemocničních IMC vyvolaných bakteriálními kmeny s produkcí ESBL nebo AmpC. Při podezření na pseudomonádovou infekci je namístě podání kombinace dvou protipseudomonádových antibiotik s předpokládaným synergickým nebo aditivním účinkem, například beta-laktamy s aminoglykosidy.(14)

    Nozokomiální uroinfekce pacientů se zavedeným močovým katétrem
    Důležitým momentem pro zahájení antibakteriální léčby je odlišení kolonizace katétru od infekce. Při léčbě katétrových infekcí je třeba počítat s přítomností biofilmu, který výrazně ztěžuje možnost eradikace, je-li katétr ponechán. Principy léčby jsou shodné jako u nozokomiálních infekcí obecně.
    Přetrvávající kandidurie i po odstranění nebo výměně katétru může svědčit pro systémovou mykotickou infekci.(14) Léky volby pro léčbu kandidových infekcí jsou azolová antimykotika, a to především flukonazol, případně itrakonazol nebo vorikonazol v případě laboratorně potvrzené rezistence k flukonazolu. Ta je mnohdy vázána na některé druhy kvasinek (Candida glabrata, Candida krusei…) . V případě výskytu kandid s rezistencí k azolům nebo selhání léčby je možno volit amfotericin B, resp. jeho formy na lipidových nosičích. Další možností u těžkých forem spojených se systémovými projevy jsou echinokandiny (kaspofungin, micafungin, anidulafungin).

    Léčba uroinfekcí v dětském věku
    Principy léčby uroinfekcí v dětském věku jsou v jistých ohledech odlišné od dospělých. Krátkodobá (třídenní) aplikace antibiotik není považováno za dostatečnou a je preferováno 7-10denní podávání podle závažnosti a typu infekce.(12, 15) U novorozenců jsou kontraindikovány flourochinolony, rifampicin, ceftriaxon, tetracykliny a sulfonamidy. Fluorochinolony nejsou doporučovány ani u starších dětí kvůli potenciálním negativním účinkům na růstové chrupavky. Výjimkou jsou situace, kdy není k dispozici jiný prokazatelně účinný přípravek. Některé možnosti antibakteriální léčby uroinfekcí v dětském věku:(15)

    Parenterální léčba infekcí horních močových cest
    Novorozenci a kojenci mladší než 6 měsíců:
    1. ampicilin 100-200 mg/kg/den ve 4 dávkách i. v. nebo i. m. + gentamicin 5-7,5 mg/kg/den ve 2-3 dávkách i. v. nebo i. m
    2. ceftazidim 100 mg/kg/den ve 2 dávkách i. v. + gentamicin i. v. nebo i. m (léčba pseudomonádových infekcí)
    Starší děti:
    ampicilin/sulbaktam 100-200 mg/kg/den ve 3 dávkách i. v. nebo i. m. ± gentamicin 5-7,5 mg/kg/den jednou denně ceftazidim 100-50 mg/kg/den ve třech dávkách i. v. + gentamicinpiperacilin/tazobaktam 200-300 mg/kg/den ve 3 nebo 4 dávkách i. v.
    Perorální léčba cystitid v dětském věku:
    1. kotrimoxazol 6-10 mg trimetoprimu/kg/den ve 2 dávkách
    2. amoxicilin 50 mg/kg/den ve 3 dávkách
    3. amoxicilin/kyselina klavulanová 30 mg/kg/den ve 2 dávkách (novorozenci), 50 mg/kg/den ve 2-3 dávkách (starší děti)
    4. cefuroxim 20-30 mg/kg/den ve 2 dávkách
    5. nitrofurantoin 5-7 mg/kg/den ve 4 dávkách

    Léčba uroinfekcí v graviditě
    Léčba ABU v těhotenství snižuje riziko pyelonefritidy a dalších komplikací.(2) Antibakteriální léčba by měla být v každém případě kauzální v délce 7 dnů, což platí i pro symptomatické infekce.(16)
    Léky vhodnými pro léčbu akutní pyelonefritidy jsou aminopeniciliny s inhibitory, cefalosporiny II. a III. generace, případně aminoglykosidy (v kombinaci s výše jmenovanými antibiotiky).
    Fluorochinolony, tetracykliny, trimetoprim jsou kontraindikovány hlavně v prvním trimestru, sulfonamidy pak především v posledním trimestru. (12)

    Úloha fluorochinolonů v léčbě infekcí močových cest

    Chinolonová chemoterapeutika se používají v léčbě močových infekcí od 60. let minulého století. Historicky prvním, v terapeutické praxi hojně v minulosti využívaným přípravkem byla kyselina nalidixová, označovaná také jako močové antiseptikum. V průběhu posledních 30 let byly do klinického používání zaváděny deriváty vesměs se systémovým účinkem, souhrnně nazývané z důvodu fluorizace původní základní molekuly jako fluorochinolony. Současné užívané přípravky lze charakterizovat jako baktericidní chemoterapeutika se širokým antimikrobním spektrem, vysokou biologickou dostupností perorálních forem, dlouhým biologickým poločasem a dobrou snášenlivostí. Pro výhodné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti a celkově nízký počet nežádoucích účinků u dospělých patří fluorochinolony k oblíbeným přípravkům, podávaným k léčbě infekcí nejrůznějšího druhu.
    Vysoká spotřeba fluorochinolonů v nemocničním prostředí i v komunitě však byla následována rychlým vzestupem a šířením rezistence mikrobů. Chinolony patří k vůbec nejrizikovějším skupinám antimikrobních léčiv, protože rezistence k nim vzniká velmi rychle, u některých původců infekcí už v průběhu dlouhodobé léčby, a je povětšinou zkřížená mezi všemi zástupci. Proto fluorochinolony ztrácejí své postavení účinného léku pro úvodní léčbu většiny infekcí. V ČR se rezistence k ciprofloxacinu u invazívních kmenů Escherichia coli zvýšila v průběhu pěti let z 8 % v roce 2001 na 20 % v průběhu roku 2005 (viz EARSS, http://www.szu.cz/cem/). Ještě rychlejší vzestup frekvence rezistence byl pozorován u druhů Klebsiella pneumoniae a Pseudomonas aeruginosa, kde po počáteční dobré účinnosti je v současné době k fluorochinolonům rezistentní třetina, respektive polovina invazívních kmenů. K fluorochinolonům jsou v ČR rezistentní také téměř všechny kmeny MRSA (meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus). Další znehodnocení fluorochinolonů rezistencí lze odvrátit pouze zpřesněním jejich indikací.

    Klasifikace chinolonů
    Chinolony mohou být řazeny do skupin (generací), obvykle podle spektra účinku a farmakologických vlastností. S výjimkou chinolonů 1. generace se všichni ostatní zástupci označují jako fluorochinolony podle připojení atomu fluoru k základní molekule. Většina přípravků je dostupná v perorální i parenterální aplikační formě.
    1. generace zahrnuje dnes již většinou překonané přípravky pro léčbu infekcí močových cest vyvolaných E. coli a dalšími gramnegativními střevními tyčkami. Patří sem kyselina nalidixová a kyselina oxolinová.
    2. generace má vyšší aktivitu na mikroby než 1. generace, širší antimikrobní spektrum a spolehlivou systémovou distribuci (výjimkou je norfloxacin ). K hlavním zástupcům patří ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, pefloxacin, a některé další v ČR neregistrované přípravky (např. enoxacin, fleroxacin, lomefloxacin, rufloxacin).
    3. generace vykazuje rozšíření spektra na Streptococcus pneumoniae (a některé další grampozitivní koky), některé přípravky mají zlepšené farmakologické vlastnosti. Do této skupiny patří léky neregistrované v ČR (gatifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, tosufloxacin).
    4. generace se vyznačuje zesílenou aktivitou proti grampozitivním kokům a některým anaerobům. Do této generace patří moxifloxacin a další přípravky, které však nejsou v ČR registrovány.(17) Zařazení přípravků do generací se podle různých pramenů může lišit.

    Rezistence k fluorochinolonům
    Získaná rezistence k chinolonům je nejčastěji způsobena mutací genů řídících replikaci a segregaci chromosomální DNA, méně často aktivním efluxem chinolonů z bakteriální buňky. Druhy baktérií, jejichž divoké populace jsou inhibovány hodnotami MIC v blízkosti hraniční koncentrace pro daný chinolon (např. stafylokoky nebo nefermentující gramnegativní tyčky), se stanou rezistentními již v důsledku jedné mutace, zatímco vznik rezistence u druhů inhibovaných velmi nízkými koncentracemi (např. E. coli, nebo salmonely) vyžaduje mutace další.
    Subinhibiční koncentrace fluorochinolonů, které jsou vytvářeny v důsledku podání nízkých dávek nebo nedostatečné systémové distribuce některých starších přípravků, selektují rezistentní buňky z původně citlivé populace baktérií.

    Využití fluorochinolonů v léčbě a prevenci močových infekcí
    Z výše uvedeného vyplývá, že fluorochinolony je třeba vnímat jako rezervní přípravky, indikované jen v situacích, kdy jsou jiná antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná pro léčbu z důvodu toxicity či nežádoucích účinků. To se týká léčby všech druhů močových infekcí. Pokud jsou zvoleny pro terapii z výše uvedených důvodů, měla by být vždy ověřena jejich účinnost pro konkrétního původce infekce. Pro terapii IMC je vhodná podle výše uvedené klasifikace pouze II. generace, konkrétně ciprofloxacin a ofloxacin. Norfloxacin není vzhledem k omezené tkáňové distribuci optimální volbou pro léčbu pyelonefritid a komplikovaných IMC. Moxifloxacin není přípravkem vhodným pro léčbu močových infekcí. Důvodem je skutečnost, že jeho aktivita na gramnegativní baktérie nedosahuje účinnosti druhé generace, navíc není účinný na Pseudomonas aeruginosa. Navíc není u tohoto přípravku záruka dostatečných močových koncentrací. Je třeba opakovaně upozornit na to, že snížená citlivost k základním chinolonům I. generace (kyselina nalidixová nebo oxolinová) již představuje, tak jak je výše uvedeno, riziko rychlého vývoje vyšší hladiny rezistence i pro původně in vitro k druhé generaci citlivé kmeny. Z těchto důvodů je doporučeno, aby bakteriologické laboratoře testovaly zástupce I. generace, i když se v léčbě již nepoužívají, ale slouží jako citlivé indikátory možného vzniku klinicky významné rezistence při použití vyšších generací.
    Pro dlouhodobou profylaxi IMC se fluorochinolony nehodí právě z důvodu rizika selekce rezistence. To platí zejména pro norfoxacin z důvodu jeho selektivního účinku navozeného subinhibičními koncentracemi.(17)

    Závěr

    Racionální antimikrobiální léčba infekcí močových cest představuje rozsáhlou problematiku vyžadující komplexní přístup vycházející z mezioborové spolupráce. Znalost současných léčebných přístupů, které by měly kromě jiného reflektovat aktuální situaci citlivosti močových patogenů k antibiotikům, patří rovněž k základním podmínkám úspěšné léčby a prevence dalšího šíření rezistence. Způsob používání antibiotik v léčbě uroinfekcí je třeba chápat v celkovém kontextu národní antibiotické politiky a respektovat příslušná doporučení.

    Tab. 1 Perorální léčba akutní nekomplikované cystitidy u dospělých(4, 9)
    Přípravek Délka podávání (dny) Běžná denní dávka
    amoxicilina 3-5 500 mg každých 8 hodin
    amoxicilin/klavulanát 3-5 625 mg každých 8 hodin
    cefuroxim 3-5 500 mg každých 12 hodin
    kotrimoxazol 3 60 mg každých 12 hodin
    trimetoprim 3 100 mg každých 12 hodin
    nitrofurantoin 7 100 mg každých 6 hodin
    ciprofloxacinb 3 250-500 mg každých 12 hodin
    ofloxacinb 3 200 mg každých 12 hodin
    a – jen pro cílenou léčbu na základě potvrzené citlivosti in vitro
    b – rezervní léky vhodné pro stavy, kde nelze použít ostatní přípravky uvedené v tabulce

    Tab. 2 Antibiotika pro léčbu uretritidy vyvolané
    Chlamydia trachomatis(12, 13)
    Přípravek Dávka
    doxycyklin 100 mg po 12 hodinách po dobu 7 dnů
    azitromycin 1 g jednorázově
    ofloxacina 400 mg po 12 hodinách po dobu 7 dnů
    aalternativní volba

    Tab. 3 Léčebné možnosti akutní pyelonefritidy –
    perorální léčba (10-14 dní)(12, 13)
    Přípravek Běžná denní dávka
    amoxicilin/kyselina klavulanová 1000 mg po 8 hodinách
    ciprofloxacin 500 mg po 12 hodinách
    kotrimoxazol 960 mg po 12 hodinách

    Tab. 4 Léčebné možnosti akutní pyelonefritidy – parenterální léčba
    14-21 dní včetně perorální léčby(12, 13)
    Přípravek Běžná denní dávka
    amoxicilin/kyselina 1,2 g po 8 hodinách;
    klavulanová ± gentamicina 240 mg jednou denně i. v.
    cefotaxim ± gentamicina 1-2 g po 8 hodinách;
    240 mg jednou denně i. v.
    kotrimoxazol 960 mg po 8 hodinách i. v.
    ciprofloxacin 400 mg po 12 hodinách i. v.
    a Podávání gentamicinu by nemělo přesáhnout 7, maximálně 10 dní.

     

Podpořeno MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura
1. MATOUŠKOVÁ, J. Terapie infekcí močových cest. Remedia, 2005, 15, s. 373-376.
2. BARTONÍČKOVÁ, K., BÉBROVÁ, E., BENEŠ, J., a kol. Doporučený postup pro antibiotickou léčbu komunitních infekcí ledvin a močových cest v primární péči. http: www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty
3. ŽEMLIČKOVÁ, H. Problémy antibiotické rezistence a zásady léčby komunitních infekcí, situace v ČR. Med Praxi, 2012, 9, s. 329-332.
4. NABER, KG. Treatment options for acute uncomplitated cystitis in adults. J Antimicrob Chemother, 2000,46(Suppl. 1), p. 23-27.
5. FRIMODT-MOLLER, N. Correlation between pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters and efficacy for antibiotics in the treatment of urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents, 2002,19, p. 546-553.
6. GANTZ, MN., et al. Urinary tract. In GANTZ, MN., BROWN, RB., BERK, SL., ESPOSITO, AL., GLECKMAN, RA. Manual of clinical problems in infectious disease. 4th ed, Lippincott Williams and Wilkins, 1999, p. 102, 111.
7. JACK, D., KAYE D. Urinary tract infections. In MANDELL, GL., BENNETT, JE., DOLIN, R. Principles and practise of infectious diseases. 5th ed, Churchill Livingstone, 2000, p. 786.
8. Members of UTI Working Group. EAU Guidelines for the Management of Urinary and Male Genital Tract Infections. Eur Urol, 2001, 40, p. 576-588.
9. HOOTON, TM. Clinical practice. Uncomplicated urinary tract infection. N Engl J Med, 2012, 15, 366, p. 1028-1037.
10. HEJZLAR, M. Peniciliny. In HEJZLAR. M. Antibiotika v praxi. 2. vyd., Praha : Galén, 1995, s. 19-11.
11. LIVERMORE, DM. Beta-lactamase in laboratory and clinical practise. Clin Microbiol Rev, 1995, 8, p. 557-584.
12. REESE, RE., BETTS, RF.,GUMUSTOP, B. Urinary Tract Infections. In REESE, RE., BETTS, RF., GUMUSTOP, B. Handbook of antibiotics. 3th ed, Lippincott Williams and Wilkins, 2000, p. 89-100.
13. GRABE, M., BJERKLUND JOHANSEN, TE., BOTTO, H., et al. Members of the EAU Guidelines Office. EAU Guidelines on Urological Infections. 27th EAU Annual Congress, Paris 2012.
14. KOLÁŘ, M. Antibiotická léčba nozokomiálních infekcí. 1. vyd., Praha : Triton, 2000, s. 101-106.
15. GAL, P., REED, MD. Medications. In BEHRMAN, RE.,KLIEGMAN, RM., JENSON, HB. Textbook of Pediatrics. 16th ed, 2000, W. B Saunders Company, p. 2289-2297.
16. MACLEAN, AB. Urinary tract infection in pregnancy. Int J Antimicrob Agents, 2001 17, p. 273-277.
17. NYČ, O., URBÁŠKOVÁ, P., MAREŠOVÁ, a kol. Konsensus používání antibiotik, Chinolony III. http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty.

O autorovi| MUDr. Otakar Nyč, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Ústav lékařské mikrobiologie e-mail: otakar.nyc@fnmotol.cz

1)
R
Ohodnoťte tento článek!