Antibiotika v graviditě

Souhrn

Infekční nemoci postihují také gravidní ženy, a proto i v graviditě musí být indikována antibiotická léčba. Gravidita je z hlediska jakékoli farmakoterapie unikátní situace, kdy lék působí současně na dva jedince – matku a plod, přičemž plod je v této dvojici zranitelnější. Teratogenní a toxické účinky antibiotik na plod jsou více či méně známy a podle nich jsou antibiotika tříděna do několika kategorií. Kategorizace podle bezpečnosti pomáhají lékařům při výběru konkrétních léků pro gravidní ženy.
Za bezpečná antibiotika jsou považovány peniciliny, cefalosporiny, makrolidy a linkosamidy, naopak tetracykliny jsou kontraindikovány. U ostatních antibiotik, pokud jsou indikována a nelze podat bezpečnější lék, rozhoduje poměr rizika a užitku. Kategorizace antibiotik v graviditě jsou v článku doplněny o vysvětlující informace a výsledky studií.

Klíčová slova

antibiotika * gravidita * teratogenita * toxicita * bezpečnost

Summary

Dzupova, O. Antibiotics in pregnancy
Since pregnant women are just as liable to suffer from infections as their non-pregnant counterparts, antibiotic therapy sometimes cannot be avoided during pregnancy. From the pharmacological point of view, pregnancy represents a unique situation, where the drug simultaneously affects two individuals – the mother and the foetus, and from these two, the foetus is the more vulnerable one. Teratogenic and toxic effects of antibiotics on the foetus are more or less known and according to those effects the antibiotics are classified into several categories. Drug classification systems help the specialists to choose the safest drugs for pregnant women. Penicillins, cephalosporins, macrolides and lincosamides are considered safe during pregnancy; tetracyclines are contraindicated. Other antibiotics can be used if no safer drug does exist and the expected benefit is higher than the known risk.
The article focuses on categorisation of antibiotics in pregnancy, along with explanatory information and results of studies.

Key words

antibiotics * pregnancy * teratogenicity * toxicity * safety

Gravidní ženy představují z pohledu jakékoliv farmakoterapie unikátní skupinu. Každý lékař předepisující lék gravidní ženě má na mysli dva zásadní úkoly: pomoci nemocné ženě a neublížit přitom plodu. Téměř všechny léky procházejí placentou a plod je exponován jejich účinku. Obavy z možných nežádoucích účinků jsou tedy zcela namístě. Nejobávanější jsou teratogenní účinky léků, avšak nelze opomenout ani účinky toxické. Další odlišností antibiotické léčby gravidních žen je změněná farmakokinetika léků.
Infekční choroby se gravidním ženám nevyhýbají. Některé infekce je postihují stejně často jako ostatní populaci, například infekce respirační, gastrointestinální nebo kožní, některé infekce jsou v graviditě častější – infekce močových cest, některé mají v graviditě zvláštní význam – klasické pohlavní infekce a kolonizace streptokoky skupiny B – a některé přímo souvisejí s graviditou – chorioamnionitida, tedy infekce plodové vody a obalů.(1, 2) Antibiotické léčbě se tedy v graviditě nelze vyhnout. Při výběru antibiotika se řídíme zásadami obecně platnými pro racionální antibiotickou léčbu a navíc musíme respektovat výše zmíněné hledisko bezpečnosti. Nadměrné obavy z nežádoucích účinků antibiotik mohou při léčbě infekcí u gravidních žen vést k následujícím chybám:
nepodání antibiotika s rizikem neléčené infekce, která může mít těžké až fatální důsledky pro gravidní ženu i samotný plod; * výběr nevhodného antibiotika, které je vnímáno jako bezpečné, ale není účinné na konkrétního původce infekce;
podávání nízké dávky antibiotika, která je rovněž vnímaná jako „bezpečnější“, avšak infekci nezvládne a navíc může uspíšit vznik mikrobiální rezistence.
Omezené množství informací o bezpečnosti antibiotik v graviditě činí volbu konkrétního léku ještě obtížnější.

Zdroje informací, kategorizace antibiotik z hlediska bezpečnosti v graviditě

Z etických důvodů nelze u gravidních žen provádět kontrolované prospektivní klinické studie s podáváním antibiotik. Informace o jejich účincích byly čerpány jednak ze studií na zvířatech, dále z retrospektivních studií cíleně vyhledávaných skupin žen léčených v graviditě nebo z jednotlivých kazuistik. Na základě získaných informací vznikly kategorizace antibiotik podle bezpečnosti v graviditě, aby usnadnily lékařům indikaci antibiotické léčby u gravidních žen. Švédská kategorizace byla zavedena jako první v roce 1978 a dělí antibiotika do čtyř kategorií A-D, kategorii B dále na tři podskupiny (Tab. 1).(3) Nejznámější je zřejmě americká kategorizace vydaná FDA (Food and Drug Administration) v roce 1979, používající pět kategorií A-D a X (Tab. 2).(4) Definice kategorií ve švédském a americkém systému se dost liší, čemuž odpovídá i rozdílné zařazení jednotlivých antibiotik. Australská instituce ADEC (Australian Drug Evaluation Committee) vydala poprvé v roce 1993 vlastní kategorizaci, která dělí léky do pěti kategorií A-D a X a kategorii B na tři podskupiny, a v podstatě tak spojuje dvě starší výše popsané kategorizace.(5) Evropské země používají zatím vlastní kategorizace inspirované některou ze tří nejznámějších výše popsaných. V České republice v současné době není doporučena jedna konkrétní kategorizace a je možné řídit se některou z popsaných zahraničních.
V dalším textu bude zařazení antibiotika do kategorie doplněno o vysvětlující informace, které mohou při volbě konkrétního léku pomoci.

Rozdělení antibiotik z hlediska negativních účinků na plod

Negativní účinky antibiotika na plod mohou být buď teratogenní, způsobující poruchu vývoje tkání nebo orgánů plodu, která projeví poškozením struktury nebo funkce, nebo toxické, poškozující tkáně plodu v důsledku vystupňovaného účinku léku při nezralosti tkání plodu nebo chybění účinné eliminace léku. Přestup léku placentou je určován více faktory, především molekulovou hmotností a stupněm vazby na albumin.
Rizika poškození plodu jsou v různých obdobích gravidity různá. V období blastogeneze, tj. do 14. dne po početí, se nežádoucí vliv léku může projevit buď úplným zánikem blastocysty, nebo jsou porušené buňky nahrazeny novými a blastocysta se dál vyvíjí normálně. V období organogeneze, do 90. dne, může lék způsobit orgánové vady. Od 4. měsíce intrauterinního vývoje je již malá pravděpodobnost vzniku malformací, mohou však vznikat poruchy funkce orgánů.
Z hlediska negativních účinků na vyvíjející se plod můžeme antibiotika rozdělit do následujících čtyř skupin.

1. Antibiotika bez známých kontraindikací v graviditě (kategorie B podle FDA)
Skupina zahrnuje peniciliny, cefalosporiny (v obou skupinách včetně přípravků kombinovaných s inhibitory betalaktamáz), karbapenemy, makrolidy (kromě klaritromycinu) a klindamycin. Penicilinová antibiotika jsou bezpochyby nejčastěji v graviditě předepisovaná antiinfektiva. Jejich bezpečnost je dána jejich selektivním účinkem na syntézu stěny bakteriálních buněk a ověřená desítkami let používání v praxi. Jediné „nebezpečí“ tedy spočívá v potenciálních alergických reakcích a následcích střevní dysmikrobie, stejně jako u ostatní populace.
Cefalosporiny působí rovněž selektivně na syntézu stěny baktérií. V michiganské retrospektivní studii žen léčených cefalosporiny v 1. trimestru gravidity autoři popsali výskyt vrozených malformací v následujících četnostech: po podávání cefalexinu 4,9 % z 3613 žen, cefakloru 5,7 % z 1325 žen, cefadroxilu 3,7 % z 722 žen, cefuroximu 2,1 % z 143 žen a ceftriaxonu 6,7 % z 60 žen. Některé četnosti převyšovaly očekávané riziko malformací 3 % v běžné populaci, avšak nebyl pozorován žádný typický vzorec v typu malformací a nebyl tak potvrzen teratogenní vliv cefalosporinů.(6) Czeizel et al. ve studii z let 1980-1996 zjistil, že cefalosporin (převážně cefalexin) užívalo v graviditě 1,35 % z celkem 22 865 matek dětí narozených s malformacemi a 1,15 % z celkem 38 151 matek dětí bez malformací, což rovněž potvrzuje bezpečnost cefalosporinů.(7) O bezpečnosti karbapenemů v graviditě u lidí je velmi málo informací, protože byly použity jen při závažných a obvykle až poporodních infekcích. Studie u zvířat neprokázala teratogenitu. Imipenem-cilastatin je v FDA kategorií C, protože u makaků (ne u jiných laboratorních zvířat) byla při jeho podávání zjištěna vyšší incidence spontánních potratů.(8) Makrolidy jsou v graviditě rovněž často podávané antimikrobní léky. U dětí matek léčených v časné graviditě erytromycinem byl zjištěn vyšší výskyt vrozených srdečních vad a pylorické stenózy.(9) Další studie však tuto souvislost nepotvrdily u erytromycinu ani ostatních makrolidů, a to ani u těchto, ani u jiných malformací.(10-11) Z linkosamidů byl u gravidních žen studován jen klindamycin, protože je v klinické praxi používán častěji než linkomycin. Bezpečnost klindamycinu ve všech obdobích gravidity se opírá o výsledky několika retrospektivních studií. V největší michiganské studii dětí 647 matek léčených klindamycinem v prvním trimestru nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu malformací proti očekávanému výskytu (4,8 % vs. 4,3 %).(6) Popsané třídy antibiotik mají dohromady široké spektrum antimikrobního účinku a poskytují dostatečnou možnost výběru léčby pro většinu infekcí v graviditě. Jejich další výhodou je velká terapeutická šíře a téměř nulová toxicita. Možnost volby se pochopitelně zužuje u pacientek alergických na peniciliny a/nebo cefalosporiny.

2. Antibiotika relativně kontraindikovaná v graviditě (FDA kategorie B, C)
Do této skupiny patří všechna antibiotika nezařazená do ostatních tří skupin. O jejich použití v graviditě máme k dispozici buď málo informací, nebo jsou výsledky retrospektivních studií gravidních žen nejednoznačné, případně výsledky zvířecích studií prokázaly teratogenní nebo toxické vlivy na plod, avšak pozorování u lidí je nepotvrdily.
U aminoglykosidů (C) nebyly zjištěny teratogenní účinky, riziko nefrotoxicity není proti jiné populaci zvýšené a názory na ototoxicitu nejsou jednotné, vyšší výskyt poruch sluchu po podání streptomycinu a kanamycinu byl zjištěn jen v některých
studiích.(6) O bezpečnosti vankomycinu v graviditě je málo informací a není jednotně zařazen do FDA kategorie, různé zdroje jej klasifikují jako B nebo C. Sporadické případy a studie deseti žen léčených v graviditě nepotvrdily ani teratogenní, ani ototoxické nebo nefrotoxické účinky vankomycinu.(12) Zvířecí studie rovněž nepotvrdily teratogenní účinky. „Red man“ syndrom po rychlé intravenózní infúzi vankomycinu může způsobit kontrakce dělohy a předčasný porod.(13) Klaritromycin jako jediný makrolid patří do FDA kategorie C, protože o jeho bezpečnosti stále panují určité pochybnosti. Einarsonová a spolupracovníci u dětí 122 žen léčených v časné graviditě klaritromycinem v porovnání s kontrolní skupinou zjistili stejnou frekvenci malformací (2,3 vs. 1,4 %), ale vyšší frekvenci spontánních potratů (14 vs. 7 %) a tyto nálezy byly v dalších studiích s většími počty žen potvrzeny.(14) V dánské studii nalezli výskyt spontánních potratů u 10 % žen a rovněž nezvýšené riziko malformací.(15) Recentní multicentrická studie v Izraeli a čtyřech evropských zemích včetně České republiky neprokázala rozdíl ani v celkovém výskytu malformací, ani ve výskytu kardiovaskulárních anomálií.(16) Ve zvířecích studiích při podávání klaritromycinu v dávce čtyřnásobně vyšší, než je obvyklá léčebná dávka u lidí, byly zjištěny pouze u některého typu potkanů kardiovaskulární anomálie a rozštěpy patra, u jiných potkanů a králíků se nevyskytovaly.
Rifampicin je klasifikován do FDA kategorie C, protože u zvířat byly prokázány teratogenní účinky při podávání dávek 15krát vyšších, než je léčebná dávka u lidí. V metaanalýze studií léčených žen se teratogenní účinky nikdy nepotvrdily, a to ani při podávání v prvním trimestru; výskyt malformací byl 3,3 % a spontánních potratů 1,7 %.(17) Fluorochinolony (C) jsou v graviditě kontraindikovány pro toxický vliv na vývoj kloubní chrupavky prokázaný ve zvířecích studiích. Podávání vysokých dávek mláďatům nebo gravidním samicím vedlo k dysplazii kloubní chrupavky nosných kloubů, s rozdílnou citlivostí různých druhů zvířat.(18, 19) Tento nález byl extrapolován do humánní medicíny a vedl k zákazu podávání fluorochinolonů gravidním ženám a dětem. Retrospektivní studie žen léčených fluorochinolony v graviditě včetně podávání v 1. trimestru nezjistily ani dysplastické změny kloubních chrupavek, ani vyšší výskyt fetálních malformací;( 19-22) pouze Wogeliusová et al. v dánské studii upozornila na mírně zvýšený výskyt malformací kostí.(23) O použití linezolidu (C) u gravidních žen nejsou informace. Zvířecí studie sice neprokázaly teratogenitu, ale zjistily toxický vliv na embryo a plod.(13) O kolistinu (C) je rovněž málo informací. Vzhledem k významné nefrotoxicitě a neurotoxicitě jej lze podat jen při nemožnosti zvolit méně toxické léky, například při léčbě rezistentních pseudomonádových infekcí. Ve zvířecích studiích byly zjištěny častější anomálie nohou plodů.

3. Antibiotika kontraindikovaná v určitém období gravidity (FDA kategorie B, C)
První trimestr gravidity, kdy probíhá organogeneze, je nejcitlivější období pro možné teratogenní účinky farmak. Neměly by se podávat nitroimidazoly (ornidazol, metronidazol (B)) a pyrimidiny (trimetoprim (C)).
Názory na rizikovost metronidazolu jsou kontroverzní. Karcinogenní účinky prokázané u potkanů nebyly u lidí nikdy zjištěny. Existují sice zprávy o ojedinělých případech vrozených malformací po podávání metronidazolu v graviditě, ale velké retrospektivní studie tuto souvislost neprokázaly.(24) V michiganské studii dětí matek léčených kombinací trimetoprimsulfametoxazol v 1. trimestru byl zjištěn vyšší výskyt kardiovaskulárních defektů.(25) Léčba inhibitory dihydrofolátreduktázy, mezi něž trimetoprim patří, vedla k vyššímu výskytu nejen kardiovaskulárních defektů, ale také rozštěpů patra a defektů močového systému.(26) Toto riziko bylo možné eliminovat předkoncepční substitucí kyseliny listové.
Ve třetím trimestru a především krátce před porodem jsou kontraindikovány chloramfenikol a sulfonamidy. Chloramfenikol (C) zůstane po porodu v organismu novorozence ve významném množství, které nezralé eliminační mechanismy nedokážou rychle vyloučit, a může tak způsobit intoxikaci novorozence pod obrazem tzv. gray baby syndromu. Sulfonamidy (B) v důsledku kompetice s bilirubinem o vazbu na albumin mohou zhoršit novorozeneckou hyperbilirubinémii a usnadnit tak rozvoj jádrového ikteru. U novorozence s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy by sulfonamidy mohly vyvolat akutní hemolytickou anémii.(27)

4. Antibiotika kontraindikovaná po celé trvání gravidity
Tetracykliny (D) působí jako inhibitory proteosyntézy a chelatizační činidla omezující dostupnost kalciových a magnéziových iontů pro metabolické děje. Výsledky studií jsou velice nejednoznačné. Ve zvířecích studiích dávky nad dvojnásobek lidské dávky způsobily u králíků sníženou váhu a vyšší procento úmrtí plodů, dávky 17krát vyšší způsobily anomálie kostí u myší, ale žádné změny u potkanů a opic. Jedna humánní studie zjistila zvýšený výskyt defektů nervové trubice, rozštěpů patra a těžkých kardiovaskulárních defektů při podávání v 2. měsíci gravidity.(28) Další studie však tyto nálezy nepotvrdily. V michiganské studii bylo léčeno 1004 žen tetracyklinem, 1795 doxycyklinem a 181 minocyklinem a nebyl zjištěn vyšší výskyt malformací.(6) Podávání tetracyklinů od 20.týdne gravidity může způsobit žlutohnědé zbarvení a pravděpodobně i hypoplazii skloviny a zvýšenou kazivost zubů první dentice. Po doxycyklinu tyto změny nebyly pozorovány. V 2. trimestru pravděpodobně může dojít ke zpomalení růstu kostí. S ohledem na podobné spektrum účinku lze v graviditě tetracyklinová antibiotika většinou nahradit bezpečnými makrolidy.

Negativní účinky antibiotika na gravidní ženu

Gravidita sama neovlivňuje pohotovost k výskytu nežádoucích účinků. Výjimkami jsou klasické tetracykliny, které v dávce vyšší než 1 g/den intravenózně při snížené funkci ledvin mohou vyvolat akutní jaterní dystrofii a selhání, a erytromycinestolát, jehož podávání ve 2. trimestru gravidity častěji způsobuje intrahepatální cholestázu. Tato rizika dnes prakticky nehrozí, protože tetracykliny jsou kontraindikovány z důvodu ochrany plodu a erytromycinestolát byl nahrazen erytromycinsukcinátem, po němž se tento vedlejší účinek nevyskytuje. Navíc erytromycin ve formě pro systémové užití již není v ČR registrován.

Změny farmakokinetiky v graviditě

Následkem fyziologických změn v organismu gravidní ženy se mění farmakokinetika řady léků a na tyto změny je třeba myslet při volbě dávkování. Objem plazmy se v graviditě zvyšuje až o 50 %, celkový objem krve o 25-30 % a objem celkové tělesné vody o 20-30 %. Současně relativně klesá hladina albuminu. Zrychluje se eliminace antibiotika, protože je zvýšen průtok krve ledvinami až o 40 % a glomerulární filtrace o 50 %. Tyto změny postupně narůstají a dosahují maxima přibližně v 34. týdnu gravidity. (27) Při léčbě antibiotiky, která se distribuují především v extracelulárním prostoru a jsou vylučována převážně ledvinami (penicilinová antibiotika a většina cefalosporinů), je třeba zkrátit interval podávání nebo zvýšit dávku (zhruba o 30-50 % kolem 34. týdne gravidity), aby bylo dosaženo stejně účinné hladiny.

Závěr

Antibiotická léčba v graviditě má být indikována velmi uvážlivě, přitom však nemůže být gravidní ženě odepřena. Zbytečné obavy z rizika vedoucí k nepodání nebo poddávkování antibiotika mohou mít pro matku i plod mnohem závažnější následky. Při výběru konkrétního léku je třeba volit léky, jejichž bezpečnost je prověřena desítkami let používání v praxi, tedy peniciliny, cefalosporiny, makrolidy a linkosamidy, a vyhnout se antibiotikům jasně kontraindikovaným, ale také lékům novým a dosud málo prověřeným. U ostatních antibiotik je nutno pečlivě porovnat očekávaný užitek a potenciální riziko plynoucí z léčby. Jsou-li indikována, není možné podat bezpečnější lék a převažuje očekávaný benefit, mají být k léčbě použita. Antibiotikum musí být podáváno v adekvátní dávce, přizpůsobené změnám farmakokinetiky v graviditě a funkci ledvin, v adekvátní formě, s dohledem na dostatečnou hydrataci gravidní ženy a jen po nezbytnou dobu. Dodržováním těchto zásad lze minimalizovat možné nežádoucí účinky antibiotické léčby na gravidní ženu a její dítě.

Tab. 1 Švédská kategorizace léků v graviditě (Swedish catalogue of registered pharmaceutical specialties,
section „Pregnancy and breast-feeding“, 1978)
Kategorie Definice
A Léky dosud užívané velkým množstvím gravidních žen bez zjištěných poruch v reprodukci, klinická data nesvědčí pro riziko.
B Léky dosud užívané jen limitovaným množstvím gravidních žen bez zjištěných poruch v reprodukci, klinická data proto
nedostatečná, klasifikace podle výsledků zvířecích studií do podskupin B1, B2, B3.
B1 Studie reprodukční toxicity neprokázaly zvýšený výskyt poškození plodu nebo jiné nežádoucí účinky na reprodukční proces.
B2 Studie reprodukční toxicity jsou nedostatečné, ale dostupná data neukazují na zvýšený výskyt poškození plodu nebo jiné
nežádoucí účinky na reprodukční proces.
B3 Studie reprodukční toxicity prokázaly zvýšený výskyt poškození plodu nebo jiné nežádoucí účinky na reprodukční proces, avšak
význam pro člověka není znám.
C Léky, které svými farmakologickými účinky způsobily nebo by mohly způsobit poruchy reprodukčního procesu s rizikem pro plod,
aniž jsou přímo teratogenní.
D Léky, které způsobily zvýšený výskyt malformací plodu nebo jiných trvalých poškození plodu u lidí nebo které na základě studií
reprodukční toxicity u zvířat by je mohly způsobit; léky primárně teratogenní.

Tab. 2 Kategorizace léků v graviditě a zařazení některých antibiotik podle US Food and Drug Administration (1979)
Kategorie Definice Antimikrobní léky
A kontrolované studie u žen neprokázaly riziko pro plod –
B kontrolované studie u žen nebyly provedeny, aminopeniciliny, oxacilin, cefalosporiny, klindamycin,
reprodukční studie u zvířat neprokázaly riziko pro plod erytromycin, azitromycin, metronidazol, nitrofurantoin,
sulfonamidy, vankomycin
C kontrolované studie u žen nebyly provedeny, amikacin, gentamicin, chloramfenikol, ciprofloxacin,
reprodukční studie u zvířat prokázaly riziko pro plod, klaritromycin, flukonazol, imipenem, trimetoprim,
lze podávat, pokud potenciální užitek převažuje aciklovir
nad rizikem
D riziko poškození lidského plodu bylo potvrzeno, tetracykliny, tobramycin
ale lze podávat, pokud potenciální užitek převažuje
nad rizikem
X studie u zvířat nebo lidí potvrdily riziko pro plod,
riziko jasně převažuje nad užitkem

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura
1. BINDER, T. Antibiotická léčba v průběhu gravidity. Interní med, 2003, 10, s. 501504.
2. TEMMERMAN, M., VERSTRAELEN, H. Complications of pregnancy: Maternal perspectives. In COHEN, J., et al. Infectious diseases. 3rd ed, Edinburgh : Mosby, 2010, p. 557-563.
3. SANNERSTEDT, R., LUNDBORG, P., DANIELSSON, BR., et al. Drugs during pregnancy. Drug Safety, 1996, 14, p. 69-77.
4. HAY, P., PITTROF, R. Infections in pregnancy. In FINCH, RG., et al. Antibiotic and chemotherapy. 8th ed, Edinburgh : Churchill Livingstone, 2003, p. 772-784.
5. Therapeutic Goods Administration: Australian Drug Evaluation Committee. Prescribing medicines in pregnancy: an Australian categorisation of risk of drug use in pregnancy. 4th ed, Canberra : Department of Health and Ageing, 1999.
6. BRIGGS, GG., et al. Drugs in pregnancy and lactation. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 1994.
7. CZEIZEL, AE., ROCKENBAUER, M., SORENSEN, HT., et al. Use of cephalosporins during pregnancy and in the presence of congenital abnormalities: a population-based, case-control study. Am J Obstet Gynecol, 2001, 184, p. 1289-1296.
8. http://www.drugsafetysite.com/drugs/index/group/class/ANTI-INFECTIVES/
9. KALLEN, BA., OTTERBLAD OLAUSON, P., DANIELSSON, BR. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol, 2005, 20, p. 209-214.
10. LOUIK, C., MITCHELL, AA. Prenatal prescription of macrolide antibiotics and infantile hypertrophic pyloric stenosis. Obstet Gynecol, 2003, 101, p. 816-817.
11. LIN, KJ., MITCHELL, AA., YAU, WP. Safety of macrolides during pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2013, 208, p. e1-e8.
12. REYES, MP., OSTREA, EM., CABINIAN, AE., et al. Vancomycin during pregnancy: does it cause hearing loss or nephrotoxicity in the infant? Am J Obstet Gynecol, 1989, 161, p. 977-981.
13. SÁ DEL FIOL, F., GERENUTTI, M., GROPPO, FC. Antibiotics and pregnancy. Pharmazie, 2005, 60, p. 483-493.
14. EINARSON, A., PHILIPS, E., MAWJE, F., et al. A prospective controlled study of clarithromycin in pregnancy. Am J Perinatol, 1998, 15, p. 523-525.
15. ANDERSEN, J. T., PETERSEN, M., JIMENEZ-SOLEM, J., et al. Clarithromycin in early pregnancy and the risk of miscarriage and malformation: A register based nationwide cohort study. PLoS One, 2013, 8, doi: 10.1371/journal.pone.0053327.
16. BAR-OZ, B., WEBER-SCHOENDORFER, C., BERLIN, M., et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to the new macrolides in the first trimester. Drug Safety, 2012, 35, p. 589-598.
17. NAHUM, GG., UHL, K., KENNEDY, DL. Antibiotic use in pregnancy and lactation: What is and is not known about teratogenic and toxic risks. Obstet and Gynecol, 2006, 107, p. 1120-1138.
18. ALGHASHAM, AA., NAHATA, MC. Clinical use of fluoroquinolones in children. Ann Pharmacother, 2000, 34, p. 347-358.
19. WILSON, APR., GRÜNEBERG, RN. Ciprofloxacin: 10 years of clinical experience. Oxford, Maxim Medical, 1997, p. 63-65.
20. BERKOVITCH, M., PASTUSZAK, A., GAZARIAN, M., et al. Safety of the new quinolones in pregnancy. Obstet Gynecol, 1994, 84, p. 535-538.
21. LOEBSTEIN, R., ADDIS, A., HO, E., et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicentre prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42, p. 1336-1339.
22. LARSEN, H., NIELSEN, GL., SCHONHEYDER, HC., et al. Birth outcome following maternal use of fluoroquinolones. Int J Antimicrob Agents, 2001, 18, p. 259-262.
23. WOGELIUS, P., NORGAARD, M., GISLUM, M., et al. Further analysis of the risk of adverse birth outcome after maternal use of fluroquinolones. Int J Antimicrob Agents, 2005, 26, p. 323-326.
24. DIAV-CITRIN, O., SHECHTMAN, S., GOTTEINER, T., et al. Pregnancy outcome after gestational exposure to metronidazole: a prospective controlled cohort study. Teratology, 2001, 63, p. 186-192.
25. SIVOJELEZOVA, A., EINARSON, A., SHUHAIBER, S., et al. Trimethoprim-sulfonamide combination therapy in early pregnancy. Can Fam Physician, 2003, 49, 1085-1086.
26. HERNANDEZ-DIAZ, S., WERLER, MM., WALKER, AM., et al. Folic acid antagonists during pregnancy and the risks for birth defects. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1608-1614.
27. VACEK, V. Antibiotika v těhotenství. In VACEK, V., HEJZLAR, M. Chemoterapie infekčních nemocí v klinické praxi. Praha : Avicenum, 1988, s. 69-72.
28. CZEIZEL, AE., ROCKENBAUER, M. A population-based case-control teratologic study of oral oxytetracycline treatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2000, 88, p. 27-33.

O autorovi| MUDr. Olga Džupová, Ph. D. Univerzita Karlova, 3. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Klinika infekčních nemocí e-mail: olga.dzupova@lf3.cuni.cz

1)
R
Ohodnoťte tento článek!