Antifosfolipidový syndrom

Patogeneze, klinické projevy, diagnostika a léčba

Souhrn

Antifosfolipidový syndrom je definován jako klinické projevy hyperkoagulačního stavu (trombóza cév a/nebo komplikace gravidity) spojené s přítomností antifosfolipidových protilátek. Nejčastější klinickou manifestací je hluboká žilní trombóza na dolních končetinách, druhým nejčastějším projevem je ischemická cévní mozková příhoda.

V důsledku tromboembolismu velkých cév a/nebo trombotické mikroangiopatie však může dojít k postižení různých orgánů a systémů, a tedy k pestré symptomatologii. Laboratorní diagnostika je založena na opakovaném průkazu antifosfolipidových protilátek. Používají se jednak testy imunoenzymatické (k průkazu tzv. antikardiolipinových protilátek a protilátek proti beta2-glykoproteinu I), jednak testy koagulační (k průkazu tzv. lupusového antikoagulancia).

Antifosfolipidový syndrom patří k trombofilním stavům s vysokým rizikem recidivy trombotické příhody. Po prodělané tromboembolické příhodě u nemocných s antifosfolipidovým syndromem je doporučována dlouhodobá (minimálně 12 měsíců) antikoagulační léčba s cílovým INR 2,0–3,0, s nutností uvážení časově neomezené, resp. doživotní léčby. U těhotných žen s antifosfolipidovým syndromem je jako prevence ztráty plodu doporučována kombinace nízké dávky kyseliny acetylsalicylové a profylaktické dávky nízkomolekulárního heparinu.

Summary

Hirmerová, J. Antiphospholipid syndrome. Pathogenesis, clinical manifestations, diagnostics and treatment

Antiphospholipid syndrome is defined as clinical manifestations of the hypercoagulable state (vascular thrombosis and/or complications of pregnancy) associated with presence of antiphospholipid antibodies. Most common clinical manifestation is deep vein thrombosis of the lower extremities; the second most common symptom is ischemic stroke. However, as a result of thromboembolism of large vessels and /or thrombotic microangiopathy, it may lead to impairment of various organs and systems, and therefore to varied symptomatology.

Laboratory diagnosis is based on repeated detection of antiphospholipid antibodies. Both immunoenzymatic (for the detection of so-called anticardiolipin antibodies and antibodies against beta2-glycoprotein I) and coagulation tests (for the detection of so-called lupus anticoagulant) are used. Antiphospholipid syndrome belongs to thrombophilic states with a high risk of thrombotic event recurrence.

After a thromboembolic event history in patients with antiphospholipid syndrome, long-term (minimum 12 months) anticoagulant therapy with target INR 2.0-3.0 is recommended, with the necessity to consider unlimited in time, respectively lifetime treatment. In pregnant women with antiphospholipid syndrome a combination of lowdose acetylsalicylic acid and a prophylactic dose of low-molecular heparin is recommended as a prevention of fetus loss.

Antifosfolipidový syndrom (APS), někdy též nazývaný syndrom Hughesův, představuje problematiku zasahující do mnoha lékařských oborů, klinických i laboratorních. Jeho etiopatogeneze dosud není uspokojivě vysvětlena, klinická symptomatologie je velmi různorodá, laboratorní diagnostika poměrně složitá a léčebné možnosti omezené. APS je závažným získaným trombofilním stavem, jedním z hlavních klinických projevů je cévní trombóza, proto patří problematika APS také do angiologie.

Definice, základní pojmy

APS je definován jako klinické projevy hyperkoagulačního stavu (trombóza cév a/nebo poruchy gravidity) spojené s přítomností antifosfolipidových protilátek (antiphospholipid antibodies – APA). APS může vzniknout samostatně nebo jako komplikace autoimunitního onemocnění – nejčastěji systémového lupus erythematodes (SLE).(1)

Fosfolipidy jsou biologicky velmi významná skupina složených lipidů, tvořících základní složku biologických membrán (základní strukturou biologické membrány je dvojvrstva, složená z fosfolipidů, cholesterolu a glykolipidů). Jedná se o polární lipidy, součástí jejich molekuly je zbytek kyseliny fosforečné. Nejdůležitějšími fosfolipidy jsou tzv. fosfatidáty.

Jejich prekurzorem je kyselina fosfatidová. Nejvýznamnějšími strukturními fosfatidáty, které tvoří základ lipidové dvojvrstvy biologických membrán, jsou fosfatidylcholin, fosfatidylserin a jeho dekarboxylační produkt fosfatidyletanolamin. Fosfolipidy obsažené v membráně krevních destiček mají nezastupitelnou úlohu v procesu koagulace.

Po aktivaci trombocytů se na jejich povrchu díky transmembránovému přesunu exprimují především negativní fosfolipidy. Ty pak poskytují katalytické povrchy a umožňují vznik účinných komplexů koagulačních faktorů. APA představují širokou a heterogenní skupinu imunoglobulinů třídy IgG a/nebo IgM, méně často IgA, zaměřených proti velkému množství fosfolipidů, proteinů vážících fosfolipidy či komplexů vážících fosfolipidy.(1, 3–4)

Bylo prokázáno, že hlavním antigenním cílem APA jsou plazmatické proteiny s afinitou pro fosfolipidy, tedy tzv. kofaktory. Jedná se zejména o beta2-glykoprotein I, případně další kofaktorové proteiny – protrombin, protein C, protein S, annexin V, komplementový faktor H, high-molecular weight kininogen, low-molecular weight kininogen, tkáňový aktivátor plazminogenu (tissue plasminogen activator), koagulační faktor XII aj.(5–6)

Lupus antikoagulans (LA) – z několika důvodů je tento termín nepřesný až zavádějící. LA není specifický, přímo detekovatelný analyt, ale zvláštní laboratorní fenomén,(7) kterým se vyznačují některé APA, resp. ty APA, které interferují in vitro s koagulačními testy, závislými na fosfolipidech. Dochází ke kompetici s koagulačními faktory o negativně nabité fosfolipidy, které fungují jako katalytický povrch pro koagulační reakce.

Výsledkem je prodloužení výsledných časů v příslušných koagulačních testech.(8–9) LA se tedy in vitro chová jako inhibitor koagulace, není však zaměřen proti specifickému koagulačnímu faktoru. Označení „antikoagulans“ je zavádějící i z klinického hlediska, může budit obavy z krvácivé diatézy, in vivo je však LA spojen naopak s tromboembolickými příhodami.

Rovněž přívlastek „lupusové“ antikoagulans není přesný, neboť LA není typický pouze pro lupus a naopak, ne všichni pacienti se SLE vykazují pozitivitu LA. Antikardiolipinové protilátky (ACA) – protilátky proti kardiolipinu (mitochondriální fosfolipid z hovězího srdce, typický zástupce negativně nabitých fosfolipidů). Většina komerčně dostupných ELISA testů k detekci APA používá jako antigen právě kardiolipin a stanovuje tedy vlastně protilátky antikardiolipinové.

Tyto protilátky však zkříženě reagují i s jinými fosfolipidy (fosfatidylserinem, fosfatidylcholinem, fosfatidylinositolem, fosfatidyletanolaminem, kyselinou fosfatidovou).(7) Beta2-glykoprotein I (beta2-GPI) je plazmatický protein (nazývaný dříve též apolipoprotein H) s ne zcela jasnou fyziologickou funkcí a s výraznou afinitou k negativně nabitým fosfolipidům (kardiolipin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol).(10)

Epidemiologie

Literární údaje o výskytu APA v obecné populaci či v selektovaných skupinách jsou dosti variabilní, což je nejspíše způsobeno nejednotností použité metodiky. APA jsou nalézány i u mladých zdravých jedinců s prevalencí 1–5 %. Stejně jako u jiných protilátek, jejich prevalence stoupá s věkem a při současné přítomnosti chronických onemocnění. Prevalence APA je mnohem vyšší u nemocných se SLE (30–70 %).(1, 10–11)

Mnoho infekčních onemocnění může být spojeno s elevací APA a v některých případech i s klinickými manifestacemi APS. Rovněž maligní onemocnění či některé léky (fenothiaziny, chinidin, prokainamid, fenytoin, hydralazin) mohou indukovat produkci APA.(9–10, 13)

Údaje o výskytu APA u nemocných s žilním tromboembolismem kolísají mezi 5,2–30 %, u nemocných s první ischemickou cévní mozkovou příhodou (CMP) kolem 10 % a u mladých pacientů s prvním infarktem myokardu (IM) mezi 5–10 %.(12–13)

Etiopatogeneze

APS je příkladem patologické autoimunity, kdy z ne zcela jasných příčin se autoprotilátky (za běžných okolností plnící fyziologické imunoregulační funkce) stanou patogenními. U APS může být tato dysregulace podmíněna např. oxidačním stresem a endoteliálním poškozením. Jak uvedeno výše, APA se in vitro často chovají jako inhibitorkoagulace, ale in vivo paradoxně vykazují silnou asociaci s trombotickými příhodami.

Patogenetická role APA ve vývoji trombózy však dosud nebyla uspokojivě vysvětlena.(10) APA jsou velmi heterogenní. Fosfolipidy mají mnoho úloh v hemostatickém systému a v četných biologických procesech. V patogenezi trombotických projevů v rámci APS se nejspíše podílí více mechanismů, vedoucích k výslednému prokoagulačnímu a prozánětlivému účinku.

Důležitou roli hraje tvorba komplexů APA/beta2-GPI – viz Obr. Po navázání beta2-GPI na fosfolipidový povrch dochází k jeho konformační změně a odhalení kryptického antigenního neoepitopu, následné vazbě autoprotilátky a dimerizaci molekuly beta2-GPI. Výsledný trimolekulární komplex (dimer beta2-GPI a autoprotilátka), vázaný na fosfolipidový povrch, pak může mít různé interakce s hemostatickými reakcemi a s buněčnými receptory.

Obr. – Tvorba komplexů APA/beta2-GPI a jejich vazba na fosfolipidový povrch. Vytvořený trimolekulární komplex má vysokou afinitu k fosfolipidovému povrchu, touto vazbou zabraňuje navázání koagulačních faktorů na stejný povrch; tím dochází k inhibici koagulace, tedy k fenoménu „lupus antikoagulans“(5) – s povolením autorů.

Z mechanismů inhibičních účinků na antikoagulační reakce se uvádí: – interference se systémem proteinu C (zábrana aktivace proteinu C či inhibice funkce aktivovaného proteinu C či proteinu S), – inhibice aktivity antitrombinu, – disrupce ochranné vrstvy, tvořené annexinem V (annexin V je endogenní antikoagulační protein, tvořící ochrannou vrstvu na placentě či cévním endotelu).

Hlavními cílovými buňkami APA jsou endoteliální buňky, monocyty a trombocyty. Dochází pravděpodobně k vazbě komplexu APA/ beta2-GPI na receptor či receptory na povrchu těchto buněk, následně k intracelulární signalizaci a indukci celé řady dějů, např.: – zvýšená exprese adhezních molekul a prozánětlivých cytokinů (ICAM-1, VCAM-1, P-selektin, E-selektin, IL-6, IL-8), – inhibice uvolňování prostacyklinu endoteliálními buňkami, – porucha fibrinolýzy, pravděpodobně jako projev dysfunkce endotelu, – zvýšená adheze leukocytů k endotelu, – down-regulace exprese trombomodulinu, – zvýšená exprese tkáňového faktoru monocyty a endoteliemi, – aktivace trombocytů se zvýšenou produkcí tromboxanu A2.

V patogenezi experimentálního APS je považována za nezbytný intermediární děj aktivace komplementu vlivem APA. Produkce aktivátorů trombocytů a endoteliálních buněk (C3a, C5a a C5b-9 MAC – membrane attack complex) dále přispívá k prokoagulačnímu stavu. Právě lokální aktivace komplementu může být klíčovým finálním mechanismem trombózy spojené s APS.(7, 9–10, 14–19) V patogenezi patologických stavů v těhotenství se uplatňují nejspíše též trombotické komplikace (trombóza či infarkt placenty), ale i přímý efekt APA na buňky trofoblastu.(10)

Klasifikační kritéria

Mezinárodní klasifikační kritéria APS byla poprvé stanovena na 8. mezinárodním sympóziu o antifosfolipidových protilátkách v Sapporu.(20) Podle tohoto konsenzu je diagnóza APS založena na přítomnosti alespoň jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria. Klinickým kritériem může být trombóza (žilní, arteriální či trombóza malých cév) nebo poruchy gravidity (spontánní aborty, úmrtí plodu, předčasný porod).

Jako laboratorní kritérium byla stanovena opakovaná přítomnost APA, resp. ACA, v izotypu IgG či IgM, zjištěné ve střední či vysoké koncentraci, nebo LA prokázané doporučeným laboratorním algoritmem.(21) V roce 2006 byla publikována poslední revize těchto kritérií, v návaznosti na 11. mezinárodní kongres o antifosfolipidových protilátkách v Sydney. Provedené úpravy vycházely z nových poznatků získaných ze základního výzkumu i ze studií zabývajících se laboratorními a klinickými projevy APS.(22) Revidovaná klasifikační kritéria jsou uvedena v Tab. 1.

Tab. 1 – Diagnostická kritéria antifosfolipidového syndromu (APS) – revidovaná(22)

Oproti původním kritériím bylo provedeno několik změn a upřesnění:

* V původních kritériích nebyl stanoven žádný limit, týkající se časové souvislosti klinické příhody a laboratorního nálezu. Revidovaná kritéria připouštějí časovou souvislost 12 týdnů až 5 let. Je-li zjištěna pozitivita APA v kratším či delším odstupu od klinické manifestace, nelze daný stav hodnotit jako antifosfolipidový syndrom.
* Povrchová tromboflebitida není začleněna do klinických kritérií. ? Pacienti s trombózou a APS by měli být stratifikováni podle toho, zda u nich je či není přítomen další, aditivní rizikový faktor žilní či arteriální trombózy (tj. věk nad 55 let u mužů a nad 65 let u žen; další klasické kardiovaskulární rizikové faktory; vrozená trombofilie; orální kontraceptiva; nefrotický syndrom; malignita; imobilizace; operace).
* Opět je zdůrazněna nutnost opakovaného průkazu APA, avšak časový interval mezi jejich opakovanou pozitivitou byl stanoven místo původních 6 týdnů na 12 týdnů.
* Byla přesněji kvantifikována střední či vysoká koncentrace ACA (tj. nad 40 GPL či MPL či nad 99. percentil) – viz Tab. 1. („GPL unit“ odpovídá 1 µg/ml pro izotyp IgG a „MPL unit“ 1 µg/ml pro izotyp IgM).
* Důležitou změnou je také začlenění protilátek proti beta2-GPI (anti-beta2-GPI).
* Dále se doporučuje klasifikovat pacienty podle toho, mají-li prokázánu pozitivitu jen jednoho z uvedených testů (tj. ACA, LA, anti-beta2-GPI) nebo pozitivitu více z těchto testů v různých kombinacích – jsou uvedeny následující kategorie:
I – zjištěno více než 1 laboratorní kritérium (v libovolných kombinacích),
IIa – izolovaná přítomnost LA,
IIb – izolovaná přítomnost ACA,
IIc – izolovaná přítomnost anti-beta2-GPI.

Toto rozlišení má význam z hlediska stratifikace trombotického rizika – kombinovaná pozitivita více antifosfolipidových protilátek má totiž vyšší asociaci s trombotickými příhodami.(23) ? Dosud bylo obvyklé rozlišovat APS na primární – samostatný – a sekundární – vzniklý jako komplikace autoimunitního onemocnění, nejčastěji SLE. V nových doporučeních je navrženo upustit od tohoto rozlišení.

Tým odborníků se shodl, že není rozdílu v klinických důsledcích těchto dvou kategorií a že vzájemná souvislost APS a SLE není dosud uspokojivě vysvětlena. Proto považuje za vhodnější uvádět místo termínu „sekundární APS“ údaj o koexistenci SLE či jiného onemocnění s APS.(22)

Klinický obraz

Nejčastější klinickou manifestací je hluboká žilní trombóza na dolních končetinách, druhým nejčastějším projevem je ischemická CMP. V důsledku tromboembolismu velkých cév a/nebo mikroangiopatie však může dojít k postižení různých orgánů a systémů, a tedy k pestré symptomatologii(1, 24–25) – viz Tab. 2.

Tab. 2 – Možné klinické manifestace APS

Některé klinické příznaky provázejí APS poměrně často (lze je pozorovat u více než 10 % pacientů s APS), avšak nezískaly váhu klasifikačních kritérií. Patří sem např. trombocytopenie, livedo reticularis, abnormality srdečních chlopní či hemolytická anémie.(11) Vzácně se vyvíjejí mnohočetné uzávěry cévního řečiště v průběhu dnů či týdnů s následným multiorgánovým selháním.

Tato nejzávažnější forma se nazývá katastrofický APS (Ashersonův syndrom). Jedná se o vzácnou komplikaci (dochází k ní u méně než 1% nemocných s APS), často však vyústí v život ohrožující stav.(10) Převládající příčinou morbidity a mortality u APS jsou však hluboká žilní trombóza a CMP. APS patří k trombofilním stavům, u nichž je prokázáno vysoké riziko recidivy trombotických příhod.

Recidiva obvykle postihuje stejné cévní řečiště, ve kterém k první příhodě.(26) Riziko recidivy trombózy u nemocných s APS je udáváno v rozmezí 22–69 %.(27–31) Zvláště vynechání warfarinu je spojeno se zvýšeným rizikem trombózy a dokonce smrti, a to zejména v prvních 6 měsících po vynechání.(1)

Laboratorní diagnostika APS a její úskalí

Jak uvedeno výše, APA jsou velmi heterogenní, jsou zaměřeny proti různým antigenním cílům a jen některé z nich vykazují LA aktivitu. V rámci laboratorní diagnostiky je tedy nutno provést jak imunoenzymatické testy – enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) na stanovení ACA a anti-beta2-GPI, tak testy koagulační k průkazu LA.

Laboratorní diagnostika APS naráží na mnohá úskalí a i přes značné úsilí není dosud dobře standardizována. Je zjišťována významná interlaboratorní variabilita při stanovování APA.(32) Existuje řada nedořešených otázek a problémů, které jsou předmětem odborných debat.

Např. právě rozšíření diagnostických kritérií o anti-beta2-GPI je poměrně kontroverzním tématem. Mnohé studie sice dokazují, že protilátky anti-beta2-GPI jsou nezávislým rizikovým faktorem trombózy i komplikací gravidity,(5–6, 22) přesto někteří autoři nepovažují důkazy pro rutinní testování anti-beta2-GPI za dostatečně přesvědčivé;(33) jiní naopak navrhují vynechat z diagnostických kritérií ACA a testovat pouze anti-beta2-GPI.(34–35)

Ještě kontroverznější je otázka vyšetřování protilátek zaměřených proti jiným fosfolipidům než kardiolipinu (tj. protilátek proti fosfatidylserinu, fosfatidylglycerolu, fosfatidylinositolu, fosfatidyletanolaminu, kyselině fosfatidové) či proti jiným kofaktorům než beta2-GPI (protilátky proti protrombinu, případně proti komplexu fosfatidylserin-protrombin).

Tyto protilátky nebyly začleněny do diagnostických kritérií a názory na jejich význam se liší.(36–44) LA je považováno za nejvýznamnější laboratorní prediktor trombotických komplikací.(45) Jeho laboratorní diagnostika je však poměrně pracná a složitá. Je nutno dodržovat postup schválený v r. 1995 standardizačním výborem Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu.(21) I tato doporučení jsou v současné době podrobována dosti rozsáhlé revizi.(23)

Doporučený postup sestává z několika kroků:
1. Tzv. screeningové testy slouží k průkazu prodloužení koagulačního času v některém fosfolipid-dependentním koagulačním testu. Doporučuje se provést alespoň 2 různé testy – aktivovaný parciální tromboplastinový test (aPTT) a „dilute Russell´s viper venom time“ (dRVVT).
2. Následují tzv. „směsné testy“ („mixing studies“), v nichž je pacientova plazma smíchána s normální plazmou, a přesto zůstane koagulační čas prodloužený, nedojde tedy k tzv. „korekci“ (průkaz inhibice).
3. Ke zkrácení prodlouženého koagulačního času čili tzv. „korekci“ dojde až po přidání nadbytku fosfolipidů. V tomto kroku je tedy potvrzena závislost na fosfolipidech, jedná se o tzv. konfirmační testy.
4. Přídatným kritériem je vyloučení jiné koagulopatie, např. specifického inhibitoru proti některému koagulačnímu faktoru, jsou-li výsledky předchozích testů nejednoznačné.(1, 21, 32) Diagnostika LA je značně ztížena, je-li pacient na antikoagulační léčbě. Je možno buď provést určitou modifikaci laboratorního postupu, nebo vyšetření odložit až do doby po vynechání warfarinu; žádná z těchto možností však není optimální.(22–23, 46–47) Diskutována je též vhodnost „kvantifikace“ LA – rozlišení mezi „silným“ a „slabým“ LA by mohlo být užitečné pro stratifikaci rizika pacientů.(23, 32)

Léčba

Léčebná a preventivní opatření lze rozdělit jednak na oblast trombotických projevů, jednak komplikací gravidity. Při zvažování antitrombotické strategie je nutné zvážit poměr individuálního trombotického rizika oproti prospěchu a rizikům antitrombotické léčby. Individuální riziko je dáno laboratorním profilem, předchozí trombotickou anamnézou a typem prodělané trombózy.(48)

Z laboratorních nálezů je s nejvyšším rizikem trombózy spojen průkaz LA, zejména je-li kombinován s vysokými hladinami ACA nebo anti-beta2-GPI. Udává se také, že významnější asociaci s rizikem trombózy mají protilátky v izotypu IgG než IgM.(3, 45, 49) Nejnižší riziko mají jedinci asymptomatičtí (tj. s průkazem APA, ale s negativní anamnézou trombózy) a jedinci bez současné autoimunitní choroby. Naopak vysoké riziko trombózy je dokumentováno u pacientů se současným APS a SLE a rovněž u žen s komplikacemi gravidity.

Primární tromboprofylaxe u asymptomatických jedinců s prokázanými APA

Bylo provedeno několik studií s aspirinem v primární tromboprofylaxi u takovýchto jedinců, s nejednoznačnými výsledky. Souhrnně lze říci, že u pacientů s nízkým titrem APA a bez signifikantních konkomitantních onemocnění není podávání aspirinu doporučeno. Výjimku z tohoto doporučení tvoří rizikovější skupiny – ti s perzistující pozitivitou protilátek (a to zejména LA); ženy s APA a komplikacemi gravidity; pacienti se SLE a APA.

Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u těchto jedinců a na základě důkazů z retrospektivních studií lze v těchto případech aspirin v primární tromboprofylaxi doporučit.(50–52) U pacientů se SLE a APA může navíc poskytnout aditivní tromboprofylaxi také hydroxychlorochin.(53)

Navíc je u jedinců s pozitivními APA důrazně doporučena eliminace dalších rizikových trombotických a kardiovaskulárních faktorů: zanechání kouření; neužívání přípravků s obsahem estrogenů; optimální kontrola diabetes mellitus, hyperlipidémie a hypertenze. V situacích s vysokým rizikem tromboembolických komplikací (pooperační období, dlouhodobá imobilizace apod.) je vhodná tromboprofylaxe (nejlépe nízkomolekulárním heparinem – LMWH – low molecular weight heparin).

Poznatky získané z dosud provedených studií zatím neumožňují vytvoření jednoznačných, důkazy podložených doporučení pro užití aspirinu či jiných léků u asymptomatických jedinců s APA. K tomu by bylo třeba více prospektivních randomizovaných, placebem kontrolovaných studií. Taková studie by však musela být velmi rozsáhlá, aby přinesla statisticky hodnotitelné závěry (bylo odhadnuto, že srovnávané skupiny by musely čítat po 30 000 pacientech).(48)

Sekundární tromboprofylaxe u APS

Iniciální terapie trombotické příhody probíhá samozřejmě podle zvyklostí, bez ohledu na přítomnost APA. U akutní žilní tromboembolie je tedy zahájena iniciální antikoagulační léčba heparinem či LMWH, v indikovaných případech i léčba trombolytická. Monitorace účinku heparinu je problematická vzhledem k prodloužení APTT v přítomnosti LA (lze eventuálně použít test anti-Xa aktivity s cílovou hladinou 0,3–0,7 IU/ml), při léčbě LMWH není ve většině případů monitorace účinku nutná.(54)

Sekundární prevenci je vzhledem k vysokému riziku recidivy nutno zajistit dlouhodobou antikoagulační léčbou. Vhodná intenzita antikoagulační léčby byla a stále je předmětem odborných debat. Úvodní doporučení vycházela z retrospektivních studií, v nichž byla intenzívnější antikoagulační léčba významně účinnější v predošlo venci tromboembolických příhod než léčba standardní intenzity, zároveň však byla intenzívnější léčba zatížena vyšším výskytem krvácivých komplikací.(11)

Poté byla ve dvou randomizovaných, dvojitě slepých studiích porovnávána účinnost antikoagulační léčby standardní a vyšší intenzity (tj. cílové INR 2,0–3,0 versus 3,0–4,0) a nebyl prokázán rozdíl v klinickém výsledku.(55–56) Obě studie však měly určité limitace (např. nedostatečnou velikost souborů a poměrně nízké zastoupení nemocných s arteriálními trombózami).

Jiná randomizovaná studie (APASS) porovnávala účinnost aspirinu a nízkodávkovaného warfarinu v prevenci recidivy CMP u pacientů s APA. Opět nebyl prokázán rozdíl v účinnosti obou těchto postupů v sekundární prevenci.(57) I této studii lze vytknout určité nedostatky (např. testování APA bylo provedeno jen 1krát, což neodpovídá platným kritériím APS).

K nejčastěji citovaným doporučením antitrombotické léčby patří doporučení ACCP (American College of Chest Physicians). Jedná se o všeobecně uznávaná, důkazy podložená doporučení. V posledním vydání těchto doporučení (z r. 2008) je uvedeno, že v sekundární prevenci u nemocných s APS a s žilním tromboembolismem je ve většině případů vhodné volit cílové INR 2,5 a trvání léčby minimálně 12 měsíců, avšak je nutno uvážit časově neomezenou, resp. doživotní léčbu – podle závažnosti trombózy, přítomnosti dalších rizikových faktorů a možnosti krvácivých komplikací.(54)

Ucelený a reálný pohled na problematiku sekundární prevence přinesl systematický přehled, hodnotící výsledky celkem 16 studií.( 26) Zahrnoval sice nejen randomizované kontrolované studie, ale i retrospektivní a prospektivní kohortové studie a analýzy podskupin. Takto široký výběr byl proveden s cílem zastoupení různorodého spektra pacientů s APS.

Tento systematický přehled přinesl několik zajímavých závěrů: – pacienti s jen jednou protilátkou APA (tedy typ II podle nových kritérií) mají nízké riziko recidivy trombózy, pokud jsou na antikoagulační léčbě; – antikoagulační léčba standardní intenzity (INR 2,0–3,0) je účinná v prevenci recidiv žilních trombóz, u nemocných s arteriální trombózou či recidivujícími trombotickými příhodami je účinnější léčba intenzívnější (INR 3,0–4,0); – u pacientů s APS na orální antikoagulační léčbě je riziko krvácení 2–3 % za rok; – recidiva trombózy u APS je častější a je spojena s vyšší mortalitou než krvácivé komplikace v souvislosti s warfarinem.(26)

Opět tedy platí, že antikoagulační léčba musí být přizpůsobena individuálnímu trombotickému a krvácivému riziku. Pacienti s první žilní trombózou by měli být léčeni dlouhodobě či trvale warfarinem s cílovým INR 2,0–3,0. U nemocných s APS a arteriální trombózou či recidivujícími příhodami je indikována dlouhodobá léčba o vysoké intenzitě (cílové INR nad 3). Pokud je pozitivita APA testů zjištěna jen jednorázově, musí být provedeno opakované testování (viz klasifikační kritéria).

Pokud je druhý výsledek negativní, jednalo se tedy o přechodnou pozitivitu a nemocní mají být léčeni standardním způsobem (tj. warfarin s cílovým INR 2,0–3,0 pro žilní trombózu a aspirin v nízké dávce pro CMP). Otazné je také trvání léčby u nemocných s APS a trombózou vzniklou v souvislosti s přechodným rizikovým faktorem. U této skupiny pacientů lze zřejmě volit jen omezené trvání antikoagulační léčby (ačkoli pro tento postup není dostatek důkazů).

V rámci sekundární tromboprofylaxe přichází v úvahu i kombinace warfarinu s nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové, a to jednak u arteriálních trombóz, jednak dochází-li k recidivujícím trombózám i přes dobře kontrolovanou antikoagulační léčbu.(25) Podobně jako u primární tromboprofylaxe rovněž platí důrazná doporučení pro minimalizaci cévních a trombotických rizikových faktorů.Uvedená doporučení musí být samozřejmě přizpůsobena klinickému kontextu a přehodnocována ve světle nejnovějších vědeckých poznatků.(48)

Léčebný postup u komplikací gravidity v rámci APS

U těhotných žen s APS je jako prevence ztráty plody doporučována kombinace nízké dávky ASA a profylaktické dávky LMWH během gravidity, tromboprofylaxe by měla pokračovat v šestinedělí. Warfarin je v graviditě kontraindikován, avšak lze jej použít během šestinedělí.

Nebyl prokázán efekt dalších léčebných postupů (intravenózní imunoglobuliny – ty však mohou být použity např. při současně přítomné autoimunitní trombocytopenii; kortikoidy – ty mohou být podávány při koexistenci APS se SLE).(48)

Katastrofický APS

Tato vzácná, avšak nejzávažnější forma APS je charakterizována mnohočetnými simultánními cévními uzávěry s následným multiorgánovým selháním. Syndrom je definován postižením alespoň tří různých systémů či orgánů během dnů či týdnů s histologickým průkazem mnohotných uzávěrů velkých či malých cév.

Spíše než k postižení velkých žil či tepen však dochází k obrazu akutní trombotické mikroangiopatie. Nejčastěji postiženým orgánem bývají ledviny, následují plíce, centrální nervový systém, srdce a kůže. Asi u 25 % pacientů dochází k vývoji diseminované intravaskulární koagulace (DIK).(1) Katastrofický APS vyžaduje včasné stanovení diagnózy a agresivní léčebný přístup – antitrombotickou léčbu, kortikosteroidy, cyklofosfamid, intravenózní imunoglobulin a plazmaferézu. Mortalita zůstává přesto vysoká – až 50 %.(58)

Budoucí směry vývoje

Problematika APS skýtá stále mnoho podnětů k základnímu i klinickému výzkumu. V oblasti laboratorní diagnostiky je nutno zlepšit standardizaci již používaných metod a nadále rozvíjet metody nové, umožňující nejen spolehlivou diagnostiku APS, ale i stratifikaci rizika klinických komplikací. Účinnost různých léčebných postupů u APS musí být dále ověřována ve velkých multicentrických randomizovaných klinických studiích.

Výhledově se naskýtá i možnost užití jednak nově vyvinutých antitrombotických léků, jednak i dalších léčebných postupů, jejichž účinnost byla zatím popsána v experimentálních modelech APS či na omezeném počtu případů (statiny, hydroxychlorochin, inhibice komplementu, rituximab).(48, 59) K vývoji cílené léčby je však třeba důkladnější poznání patogenetických mechanismů APS.


O autorovi: MUDr. Jana Hirmerová,
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, II. interní klinika

e-mail: hirmerova@fnplzen.cz

Antifosfolipidový syndrom
Ohodnoťte tento článek!