Antifosfolipidový syndrom

Souhrn

Antifosfolipidové protilátky jsou nejčastější příčinou manifestace získané trombofilie. Jsou však také zodpovědné za široké spektrum ne-trombogenních manifestací, které mohou významně ovlivnit zdraví pacientů. Autoři shrnují patofyziologii přítomnosti antifosfolipidových protilátek, jejich možnou klinickou manifestaci, laboratorní diagnostiku a léčbu včetně možností budoucího nasměřování. U této choroby je zapotřebí zdůraznit potřebu multidisciplinárního přístupu.

Klíčová slova

antifosfolipidové

protilátky * klinická manifestace * diagnostika * léčba Summary

Bulikova, A., Kissová, J., Smejkal, P., Chlupová, G., Zavřelová, J., Penka M. Antiphospholipid syndrome
Antiphospholipid antibodies are a cause of the most frequent acquired thrombophilic manifestation. But they are also responsible for wide spectrum nonthrombotic manifestations, which could seriously influence patients’ well being. The authors summarised pathophysiology of antiphospholipid antibodies presence, their possible clinical manifestation, laboratory diagnose and treatment possibilities including future directions. The necessity of multi-disciplinary approach has to be stressed in this condition.

Key words

antiphospholipid

antibodies * clinical manifestation * diagnosis * treatment

Antifosfolipidový syndrom (antiphospholipid syndrome; APS) je definován současným výskytem trombózy a/nebo přesně definované reprodukční ztráty (podrobně Tab. 1) za současné detekce antifosfolipidových protilátek (antiphospholipid antibodies; APA).(1) Jde o poměrně častou příčinu těchto zdravotních obtíží; například ve velkých studiích, které zjišťovaly účinnost a bezpečnost léčby novými antitrombotiky (tj. dabigatran a rivaroxaban) z důvodů akutního venózního tromboembolismu (VTE), je odhadováno zastoupení pacientů s APA na 10 %.(2) Účinek APA na organismus jejich nositele je však mnohem širší a nevyzpytatelně různý. Od náhodného průkazu antifosfolipidových protilátek u jinak zcela zdravých jedinců, přes pestrou klinickou manifestaci v důsledku okluze v žilním či tepenném řečišti až po změny mikrocirkulace, přes širokou paletu klinických manifestací, které jsou způsobeny pravděpodobně ovlivněním cílové buňky bez jakékoli úlohy cévního uzávěru, až po řadu projevů spojených s ovlivněním normálního průběhu gestace může vliv APA zasáhnout prakticky každý orgán, tkáň či systém lidského organismu. Nositel APA pak v důsledku svých potíží a/nebo laboratorních nálezů navštěvuje lékaře nejrůznějších specializací – počínaje lékařem praktickým přes internisty, intenzivisty, revmatology, kardiology, nefrology, gynekology, neurology, dermatology až k imunologům a hematologům, kteří se podílí i na laboratorní diagnostice těchto stavů. Z tohoto důvodu je pravděpodobné, že se každý lékař, bez ohledu na svou specializaci, může setkat s pacientem, který je nositelem APA a/nebo má APS. Proto je nezbytné, aby měl taktéž základní informace o tom, jak APA do organismu zasahují, jaká jsou základní úskalí diagnostiky, profylaxe a léčby nemocných s APA/APS.

Patofyziologie působení antifosfolipidových protilátek na organismus

Antifosfolipidové protilátky jsou autoprotilátky, které jsou sice nazývány antifosfolipidové, ale ve skutečnosti jde o imunoglobuliny, které jsou namířeny proti makromolekulárním látkám vázaným na negativně nabité, většinou fosfolipidové povrchy. Jejich cílové epitopy jsou struktury, které mají vztah ke krevnímu srážení; nejčastěji jde o beta2-glykoprotein I, protrombin či annexin V, ale uplatnit se může řada dalších látek. APA působí dvěma základními mechanismy. Buď mohou ovlivňovat kinetiku reakcí, které jsou závislé na fosfolipidech (zde často ovlivnění systému proteinu C), nebo mohou ovlivňovat funkční nastavení buněk či částic (zejména monocyty, neutrofily, endotelie, trombocyty, neurony, buňky placenty a fibroblasty). Případně v přítomnosti APA může docházet k ovlivnění systému komplementu, k zábraně přirozené antitrombotické funkce annexinu V a/nebo je inhibováno běžné nastavení odbourávání koagula – fibrinolýza. Všechny tyto procesy jsou ve svém konečném důsledku spojeny s pro-trombotickým, pro-ateromatózním a/nebo pro-zánětlivým působením,(3) které je zodpovědné za nejrůznější klinické projevy. V současné době je z velké části objasněna podstata vazby APA-cílový antigen na postižené buňky, stejně jako aktivace dalších signálních drah a metabolických cest, zejména nukleolárního faktoru kappa B, p38-mitogen-aktivované proteinové kinázy, faktoru 6 asociovaného s receptorem pro tumor nekrotizující faktor, resp. i myeloidní diferenciační protein 88; ovlivnění všech těchto subcelulárních změn je v současné době zvažováno v definování nových terapeutických přístupů.(3, 4) Každopádně se ukazuje, že jistá přítomnost antifosfolipidových protilátek, resp. protilátek namířených proti beta2-glykoproteinu I, je fyziologická a má za úkol zajistit ochranu této makromolekuly pro její normální funkce v cirkulaci, a to až poté, co v důsledku dalšího vlivu (tzv. „second hit“) dochází k vazbě beta2-glykoproteinu I na anionické, nejčastěji fosfolipidové struktury. To je provázeno změnou struktury cílové molekuly a taktéž tím, že původně „ochranné“ protilátky se stávají patogenními.(5)

Klinická manifestace přítomnosti antifosfolipidových protilátek

Již bylo zmíněno, že antifosfolipidové protilátky se mohou vyskytovat u zcela zdravých jedinců (Tab. 2). Frekvence takovéhoto nálezu podobně jako u jiných autoprotilátek narůstá s věkem a je patrná i jistá závislost na rase; u Afroameričanů je záchyt mnohem častější než např. u kavkazské populace. Tuto skutečnost je třeba mít na mysli při hledání kauzální souvislosti s trombózou a je nutno předpokládat, že zejména u starších jedinců se může na vzniklé cévní okluzi uplatnit řada dalších mechanismů.
Spektrum možných klinických projevů shrnuje Tab. 3.(6, 7) Nejčastější manifestací je v čase diagnózy hluboká žilní trombóza, která se objevuje u 29-55 % nositelů antifosfolipidových protilátek.(8) Charakteristické je, že jde nejčastěji o trombózu neprovokovanou, relativně častý je výskyt v atypických lokalizacích – Buddův-Chiariho syndrom, portální trombóza, jugulární trombóza či postižení mozkových splavů. Trombózy v tepenném řečišti se nejčastěji manifestují jako ischemická cévní mozková příhoda či tranzitorní ischemická ataka; přehled nejčastějších klinických manifestací přináší Tab. 4.(7, 9-10) Nicméně v oblasti CNS je spektrum možných projevů mnohem širší. Mezi příznaky patří například kognitivní dysfunkce a tyto potíže mohou být jedinou klinickou manifestací. Bylo popsáno zhoršení výkonnosti, verbálního učení a paměti. Tyto klinické projevy nemusí být spojeny s žádným nálezem na nukleární magnetické rezonanci (NMR) mozku, a proto se předpokládá přímý efekt antifosfolipidových protilátek na funkci neuronu. Jsou taktéž různé informace o vztahu epilepsie a antifosfolipidových protilátek. Nicméně pokusy na zvířatech prokazují přímou vazbu APA v mozku a jejich schopnost snižovat obsah chloridů v neuronech cestou ovlivnění receptorů kyseliny gama-aminobutyrové; tento inhibiční mechanismus vede k přímému reverzibilnímu snížení prahové pohotovosti ke křečovým stavům. Taktéž chorea se může vyskytnout u nemocných, kteří jsou nositeli APA. Vzhledem k časté manifestaci v graviditě, puerperiu či při hormonální kontracepci se předpokládá role estrogenu při rozvoji klinických příznaků. Za použití pozitronové emisní tomografie byl u těchto nemocných prokázán přechodný zvýšený metabolismus v kontralaterálním bazálním gangliu, a proto se zde předpokládá spíše excitační vliv protilátek než dříve předpokládaná porucha prokrvení. Do spektra neurologické manifestace patří i transverzální myelopatie; u části z nich se předpokládá cévní postižení, u jiných negativní NMR nález a úspěšnost imunosupresivní a nikoli antitrombotické léčby předpokládá spíše přímý vliv autoprotilátek či zánětlivé vlivy. Přítomnost APA může být spojena s projevy, které napodobují obraz roztroušené sklerózy. Přehled neurologických manifestací přináší Tab. 5.(11)
Za jistých okolností se může přítomnost APA manifestovat ne trombotickou, ale naopak krvácivou diatézou. Jedním z důvodů je trombocytopenie. Ta provází 20-40 % nositelů APA, nicméně závažnější pokles počtu krevních destiček a krvácivé projevy jsou spíše vzácností. Typická trombocytopenie u APS je lehká s počtem krevních destiček okolo 100x 109/l. Nutno podotknout, že jakýkoli i závažný pokles trombocytů pacienta „neochrání“ před rozvojem možné trombotické diatézy, takže jsou pak typické případy klinické manifestace ve formě trombo-hemoragického syndromu.(12) Jiným důvodem pro vznik krvácení je hypoprotrombinémie, která je navozená přítomností lupus antikoagulant (LA). V tomto případě se protilátka váže obvykle na nefunkční místo protrombinu, takže nedochází k ovlivnění vlastní funkce protrombinu či trombinu. Dochází však ke vzniku hypoprotrombinémie v důsledku vzniku komplexů antifosfolipidová protilátka-protrombin, které jsou odstraňovány z cirkulace. Hladina protrombinu může v tomto případě dosáhnout hodnot, kdy mohou nastávat jednak provokované (často silná menstruace, krvácení po drobných úrazech či operačních výkonech), ale i spontánní krvácivé projevy. Na toto riziko snadno upozorní výskyt patologie v protrombinovém času, který je v důsledku vysokého obsahu fosfolipidů v použité reagencii nečastěji v normálních hodnotách, pokud se neuplatní zvýšená clearence komplexů APA + protrombin. Svou roli zde však hraje i typ použitého tromboplastinu v laboratorní diagnostice. Některé typy používaných reagencí (zejména rekombinantní či s obsahem rekombinantního tkáňového faktoru) jsou vůči přítomnosti LA citlivé a testy jsou pak prodlouženy i tehdy, když k poklesu protrombinu nedochází. Třetím důvodem je současný vznik specifického inhibitoru – nejčastěji protilátky proti faktoru VIII – a inhibitoru nespecifického, tedy lupus antikoagulant. Tyto situace jsou popisovány opakovaně a je nutné na ně pomyslet v rámci diferenciální diagnostiky.(13) Jiným důvodem krvácivých projevů je možná funkční porucha trombocytů v důsledku navázání APA na cílové receptory destiček a/nebo vlastní antitrombotická léčba.

Laboratorní diagnostika

Průkaz antifosfolipidových protilátek se opírá o vyšetření tzv. lupus antikoagulant, tedy nespecifického inhibitoru krevního srážení závislého na fosfolipidech, a/nebo diagnostiku sérologickou, tedy průkaz protilátek proti kardiolipinu či proti beta2-glykoproteinu I. Přesto, že je experty vyvíjena snaha o standardizaci těchto testů, je v této oblasti celá řada úskalí.
Doporučení na stanovení lupus antikoagulant bylo v nedávné době revidováno.(14) Podobně jako u jiných laboratorních nálezů se zdá být nejdůležitějším nastavení vlastních „cut-off“ v posouzení pozitivních a negativních nálezů. Pengo et al. navrhují nastavení „cut-off“ pro všechny typy testů, tj. screening, směsné studie i testy konfirmační, na základě stanovení 99. percentilu hodnot zdravých dárců krve (nejméně 40 osob pod 50 let věku) za provedení diagnostiky využívající lokálně zavedenou praxi (reagencie, přístroje). Pro screening je doporučováno užití nejméně dvou testů, z nichž jeden by měl být test s jedem Russelovy zmije (dilute Russell Viper Venom Time – dR-VVT), druhý buď na bázi aktivovaného parciálního tromboplastinového testu (aPTT), či času protrombinového, oba však se sníženým obsahem fosfolipidů. Při jejich prodloužení potvrdí směsné studie přítomnost inhibitoru, konfirmace fosfolipidové závislosti je pak zajištěna použitím vysoké koncentrace fosfolipidů, neutralizací destičkovými fosfolipidy či použitím reagencie, která je na přítomnosti LA nezávislá.(13) Výsledky laboratorního testování by měly být ověřeny i zařazením známého pozitivního a negativního vzorku ke každé testované šarži a laboratoře, které provádí diagnostiku LA, by se měly účastnit externích kontrol kvality.
Testování přítomnosti LA by mělo být vyhrazeno pro nemocné, kteří mají vysokou pravděpodobnost přítomnosti APS, nebo ty, kteří mají nejasné prodloužení aPTT. Vhodnost testování by měla být odstupňována podle klinického obrazu: tj. nízká u nemocných s venózním či tepenným tromboembolismem ve vyšším věku, střední u náhodně zjištěného prodloužení aPTT bez klinické symptomatologie, u žen s opakovanými reprodukčními ztrátami, a tromboembolismu u mladých nemocných; případně vysoká u neprovokovaných a nevysvětlených tepenných trombóz v mladém věku (pod 50 let), trombóz na neobvyklých místech, v případě pozdních reprodukčních ztrát a u každé trombózy či těhotenských komplikací u pacientů s autoimunitními chorobami. Rutinní screening osob asymptomatických, resp. bez uvážení klinických situací tak, jak jsou výše popsány, je důrazně nedoporučován, neboť je zatížen zřejmým rizikem falešně pozitivních nálezů vzhledem k nízké specificitě používaných laboratorních metodik.(14) Všechny tyto skutečnosti je třeba navíc dát do souvislosti s mnohdy nezbytnou antitrombotickou léčbou, která může průkaz LA významným způsobem znesnadnit až znemožnit, resp. se skutečností, že by pozitivní nález měl být ověřen v časovém odstupu 12 a více týdnů (Tab. 1). Zde je naprosto nezbytná úzká spolupráce ošetřujícího lékaře s laboratoří, neboť doba od provedení odběru a typ a dávkování antitrombotické léčby jsou pro správné zpracování vzorku, výběr testů a interpretaci vzorků naprostou nezbytností.(15) V oblasti sérologické diagnostiky přineslo zavedení diagnostických schémat(1) jistý pokrok; byla zavedena detekce protilátek proti beta2-glykoproteinu I (antibeta2-GPI) jako standardní vyšetření a taktéž upřesněn způsob stanovení včetně nastavení „cut off“ limitů pro jednotlivé typy pozitivních nálezů.(4) Zejména poměrně vágní nastavení „středních nebo vyšších hladin“ ACLA z tzv. „Sapporo kritérií“ ustoupilo konkrétním hodnotám, byť bylo zavedeno dvojí možné vyhodnocení. Ale ani zde není problematika s definitivní platností vyřešena. Je k dispozici řada různých reagencií a málokterá laboratoř si vytváří vlastní kritéria pozitivního a negativního nálezu stanovením limitů, i když by to mělo být dle různých doporučení běžným standardem.(13) Detekce je prováděna nejčastěji standardními ELISA testy, resp. v některých případech modernější chemoluminiscencí.
Ještě více se v posledních letech diskutovalo o tom, jaké protilátky se mají vlastně sérologicky vyšetřovat a jaký to má přínos pro pacienta. Nejsou větší rozpaky o protilátkách proti beta2-glykoproteinu I; tyto jsou všeobecně akceptovány ve třídě IgG. Zcela jinak je diskutována problematika nálezu protilátek proti kardiolipinům (IgG i IgM) i proti beta2-glykoproteinu I ve třídě IgM. Přestože jejich pozitivita je akceptována jako kritérium APS, je vedena široká diskuse o tom, jaký mají význam pro klinickou manifestaci APS.(16) Protilátky proti kardiolipinu (ACLA) nejsou významným rizikem pro první manifestaci VTE, jsou však rizikem pro jeho rekurenci. Naopak ACLA třídy IgG jsou spojeny s časnými reprodukčními ztrátami, a to dokonce v titru, který nepřesahuje 40 GPL IU/ml. Proto je některými autory(17) doporučováno, aby byly „cut-off“ určovány odlišně pro klinickou manifestaci trombózy v porovnání s rozhraním pro komplikace gravidity.
Nejvýznamnější riziko pro klinickou manifestaci tromboembolismu i reprodukčních ztrát přináší tzv. „trojnásobná“ pozitivita; jde o současný průkaz LA a vysokých titrů ACLA třídy IgG a také protilátek anti-beta2-GPI ve třídě IgG. Tento laboratorní nález je spojen s neporovnatelně vyšším rizikem všech klinických projevů APS.
V současné době je hodně diskutováno o dalších laboratorních nálezech, které jsou různě významně spojeny s klinickou manifestací APS, a to přesto, že nejsou zahrnuty do diagnostických kritérií. Jde například o průkaz protilátek anti-beta2-GPI ve třídě IgA, které byly zjištěny s vyšší frekvencí u nemocných s ischemickou CMP a/nebo reprodukčních ztrát. Nebo o protilátky proti doméně I beta2-GPI, které jsou spojeny s fenoménem LA a vyšším rizikem VTE. Taktéž lze laboratorně vyšetřovat namíření antifosfolipidových protilátek proti annexinu V, jejichž patogenetický význam byl opakovně ověřen. Zdá se, že je taktéž významným průkaz protilátek proti komplexu fosfatidylserin/protrombin (aPS/PT). Tato sérologická diagnostika měla ambice nahradit komplikovaný průkaz lupus antikoagulant, neboť se zdálo, že jde o totožný jev. Recentní studie však uzavírají, že jak průkaz aPS/PT, tak průkaz LA jsou spojeny s nezávislým rizikem VTE.(18) Klinický význam všech těchto laboratorních nálezů a případné kauzální souvislosti si nepochybně vyžádají další analýzy a je možné, že povedou i ke změně současných diagnostických kritérií.

Řešení nemocných s přítomnými antifosfolipidovými protilátkami

Při náhodném průkazu antifosfolipidové protilátky u jinak zdravých jedinců je riziko cévní trombotické manifestace relativně malé, a proto rutinní antitrombotická profylaxe není doporučována.(13, 19, 20) Nejčastěji doporučovanou strategií je přísně individuální přístup s tím, že jsou u nemocného posouzena všechna další rizika, a to jak trombotická, tak i sklon ke krvácení. Rizika, která by měla být brána v úvahu, jsou dána již mezinárodním konsenzem(1) a jsou shrnuta v Tab. 6. U situací, v nichž se dále zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (operace, imobilizace), je obvykle volena dočasná profylaxe nízkomolekulárními hepariny, zatímco v případě dalších rizikových faktorů tepenné trombózy (diabetes mellitus, hypertenze, hypercholesterolémie, kouření) je volena léčba protidestičková.
Důležitou roli v rozhodování o případné primární profylaxi hraje i spektrum zjištěných protilátek. Jde-li o výše zmíněnou „trojnásobnou“ pozitivitu, pak tito nemocní profitují z aktivního terapeutického přístupu. Před zahájením primární profylaxe je však důležité zmapovat i event. sklon ke krvácení, který by mohl zavedení antitrombotik komplikovat. Léčba akutní tromboembolické manifestace ať již v žilním či tepenném řečišti, či v mikrocirkulaci se u APS v ničem neodlišuje a ani odlišovat nemůže od takovýchto příhod, které vznikají u nemocných bez antifosfolipidových protilátek. Trombotická okluze může být prvním klinickým příznakem antifosfolipidového syndromu ještě v době, kdy o přítomnosti, resp. trvalé přítomnosti APA u nemocného není nic známo. Nicméně ani za okolností, kdy cévní uzávěr vzniká u pacienta s dříve zjištěnou přítomností APA, nebývá řešení většinou nijak modifikováno. Výjimkou mohou být situace, kdy prodloužení aPTT v důsledku přítomnosti lupus antikoagulant a/nebo přítomná trombocytopenie mohou některé standardní postupy dočasně odložit či pozměnit.
Sekundární profylaxe tromboembolické nemoci (TEN) v žilním řečišti je nejčastěji zajišťována antikoagulační léčbou perorálními preparáty dikumarolového typu podobně, jako je tomu u řady dalších tromboembolických manifestací venózního typu TEN. Současná doporučení pro první TEN manifestaci v žilním řečišti indikují kumariny konvenčně dávkované s cílovým INR 2,0-3,0. To ovšem neznamená, že tato léčba není u pacientů s APS spojena s dalšími možnými komplikacemi, ke kterým patří zejména vyšší rekurence trombózy i při zavedené účinné medikaci, častější recidivy po ukončení antikoagulační léčby a možné komplikace v monitorování protrombinového času INR.(19) Je doporučeno stanovení základní hodnoty protrombinového času včetně INR před zavedením antikoagulační léčby.(13) Je-li v laboratoři vstupní hodnota normální, lze INR použít k dalšímu monitorování. Je-li patologická, pak je nutné užít alternativní monitorování např. stanovením FX amidolyticky,(13) a/nebo zvážit jinou tromboplastinovou reagencii s menší citlivostí k přítomnosti LA.(19) I s ohledem na skutečnost, že u APS vznikají většinou neprovokovaně, podobně vzhledem k relativně vysoké rekurenci po vysazení antikoagulace, je vždy nutno zvažovat v pravidelných intervalech přínos versus riziko dlouhodobé antikoagulační terapie.(19) Sekundární profylaxe retrombózy v tepenném řečišti řeší zejména stavy po klinické manifestaci v CNS, zejména případy ischemické cévní mozkové příhody a/nebo tranzitorní ischemické ataky. V řešení tohoto problému není mezi autory jednota, jako alternativa je doporučována jak léčba protidestičková, tak i perorální antikoagulancia, případně i vysokodávkovaná s cílovým INR 3-4. U pacientů s kardiální tepennou trombózou by však měl být postup analogický, jaký je používán u jiných případů akutní koronární příhody bez ohledu na to, zda jsou APA přítomny či nikoli.
Selhání antitrombotické léčby může u nemocných s antifosfolipidovými protilátkami nastat i za okolností, kdy je léčba vedena řádně a nastavena v léčebném rozmezí. Nicméně řešení takovýchto situací spíše vyplývá z osobních zkušeností ošetřujícího lékaře a jen výjimečně lze v literatuře najít jasný návod, jak postupovat.(20) Každopádně je pro pacienta extrémně důležité, aby bylo zmonitorováno, zda selhání terapie nebylo zapříčiněno léčbou, byť jen dočasně nedostatečnou. Jestliže k retrombóze došlo za okolností účinně nastavené antitrombotické medikace (cílové INR, není aspirinová rezistence, není rezistence na klopidogrel atd.), pak se nabízí prakticky jen tři další léčebné modality; vysokodávkovaná perorální antikoagulace s cílovým INR 3,0-4,0, standardně dávkovaná antikoagulace s INR 2,0-3,0 v kombinaci s protidestičkovou léčbou, případně dlouhodobé podávání nízkomolekulárního heparinu.(19, 20) U nemocných bez prodělané trombózy, ale s opakovanou reprodukční ztrátou v časné graviditě či jednotlivou ztrátou v pozdějších fázích těhotenství – tedy tam, kde jsou naplněna kritéria APS – je nejčastěji doporučován přístup nízkodávkovaná kyselina acetylsalicylová a nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin – LMWH) v profylaktickém dávkování, případně v dávkování intermediálním, tj. do dávek 100 UI/kg/ den v jednodenním podání. Tato léčba je doporučena již prekoncepčně, případně bezprostředně po zjištění gravidity. Každopádně by mělo být opět zváženo spektrum pozitivity antifosfolipidových protilátek se zvláštním zřetelem na tzv. „trojnásobnou“ pozitivitu, dále riziko ukončení gravidity císařským řezem (separátně plánovaným a urgentním), věk rodičky nad 35 let, pozitivní rodinnou anamnézu, která vzbuzuje podezření na vrozenou trombofilii či její předchozí průkaz, obezitu, imobilitu, těžkou preeklampsii a ukončení vícečetné gravidity. V těchto případech je vždy zapotřebí přemýšlet nad prodloužením profylaxe TEN na dobu šestinedělí.(13, 19, 20) V případech gravidity nemocných, které prodělaly TEN manifestaci, ať již je jejich porodnická anamnéza jakákoli, je nutno přihlédnou ke zvýšenému riziku rekurence trombózy v těhotenství. Pacientky, které mají zavedenou antikoagulační léčbu warfarinem, musí být převedeny z důvodu rizika teratogenity mezi 6. a 12. týdnem gestace na LMWH. Možné dávkování léčby LMWH se pohybuje mezi plnou antitrombotickou léčbou LMWH, tj. 200 IU/kg/den ve dvou podáních á 12 hodin včetně sledování anti-Xa aktivity, přes dávky LMWH, které se pohybují v 75 % dávek léčebných adjustovaných dle hmotnosti, až po dávky intermediární (dalteparin 5000 IU s. c. á 12 hodin či enoxaparin 40 mg s. c. á 12 hodin). Tato léčba je přerušena 24 hodin před plánovanou indukcí porodu a znovu podána, jak je to jen možné.(20) V současné době jsou k dispozici nová perorální antitrombotika, která nevyžadují na rozdíl od warfarinu rutinní monitorování. Patří mezi ně přímý inhibitor trombinu – dabigatran (Pradaxa) či přímé inhibitory aktivovaného faktoru X – rivaroxaban (Xarelto) a apixaban (Eliquis). Mezi pacienty s klinicky manifestní tromboembolickou příhodou se předpokládá, že asi desetina má APS, a tudíž je pravděpodobné, že se nemocní s touto chorobou účastnili klinických hodnocení, která dokladovala jejich účinnost a bezpečnost. Nicméně klinické studie k porovnání účinnosti nových perorálních antitrombotik speciálně u nemocných s APS dosud neproběhly.(2) Tyto léky by pro pacienty s APA mohly být přínosné nejen tím, že přináší odlišný typ antitrombotického působení, ale i tím, že sledování nastavení warfarinu u těchto nemocných může být komplikované.
Vedle protitrombotické profylaxe a léčby mohou u nemocných s APA či APS hrát roli i jiné léčebné přístupy.(4) Například statiny mají mnohočetný vliv na procesy krevního srážení. Snižují expresi buněčných adhezívních molekul na monocytech a ovlivňují interakci leukocytů a endoteliálních buněk, na endoteliích snižují expresi zánětlivých cytokinů, navyšují profibrinolytickou aktivitu a snižují vliv tkáňového faktoru různým způsobem včetně situací, kdy je tato navýšena přítomností APA. Doposud jsou však jen malé zkušenosti u nemocných s APS, nicméně současné podávání statinů s antitrombotickou léčbou u vybraných nemocných s APS a s rekurentní trombózou by mělo být zváženo. U nemocných se systémovým lupus erythematodes jsou řadu let používána antimalarika pro jejich protizánětlivé a imunomodulační účinky. Nicméně u hydroxychorochinu je znám i jeho efekt na krevní destičky, kde tato léčba napravuje změny navozené přítomností APA, stejně tak jako vede ke snížení vazby komplexů antifosfolipidová protilátka + beta2-glykoprotein I na fosfolipidové povrchy, a tak ochraňuje celistvost antitrombotického štítu tvořeného annexinem A5. Přestože není dostatek dat k tomu, aby byl hydroxychlorochin doporučen jako jediná antitrombotická léčba, zdá se na základě dostupných informací účelné jeho přidání v případech, kdy běžné přístupy selhávají. Vzhledem k roli vitamínu D na imunitní systém je jeho suplementace vhodná u řady autoimunitních procesů včetně APS. U závažných případů APS, zejména těch, které jsou spojeny s netrombogenními projevy (trombocytopenie, autoimunitní hemolytická anémie, postižení srdečních chlopní, chronické kožní ulcerace, s APA spojená nefropatie anebo kognitivní dysfunkce) se zkouší rituximab, chimérická monoklonální protilátka anti-CD20.
Na laboratorní úrovni a/nebo na animálních modelech je v současnosti zkoumána řada dalších nových přístupů, které by mohly do budoucna příznivě ovlivnit morbiditu či mortalitu nemocných s APS. Patří sem například inhibice tkáňového faktoru, který je u nemocných s APA zvýšeně exprimován, inhibice zvýšené aktivace nukleárního faktoru kappaB či p38 mitogen-aktivované proteinové kinázy, případně postupy, které mají blokovat vazbu beta2-glykoproteinu I a/nebo proti němu namířených protilátek na cílové buňky. Intenzívně se studuje taktéž možnost inhibice komplementu, jemuž se přičítá významná role v indukci časných reprodukčních ztrát. Antagonistické peptidy proti receptoru C5a složky komplementu C5aR-AP nebo také PMX-53 jsou nyní v klinických studiích zkoušeny v léčbě revmatoidní artritidy a psoriázy a dobře tolerovány. K dalším možným strukturám, které by mohly být léčebnými cíli do budoucna, patří např. receptory na cílových buňkách či inhibice tumor nekrotizujícího faktoru. Nicméně využití těchto nových metod v humánní medicíně je v tuto chvíli prozatím nejasné.(4)

Závěr

Antifosfolipidové protilátky mohou působit na řadu orgánů či tkání a vést k širokému spektru klinických manifestací. Z toho vyplývá potřeba znalostí o možném působení těchto autoprotilátek v různých oborech medicíny, v orientaci v problematice diagnostiky antifosfolipidových protilátek včetně možných úskalí a zejména v potřebě multidisciplinárního přístupu u nemocných, u kterých je podezření na klinickou manifestaci APS či se přijde na přítomnost APA náhodně. Vzhledem k tomu, že tento typ autoprotilátek může provázet řada autoimunitních, nádorových, infekčních či polékových vlivů, je zapotřebí i dlouhodobého sledování těchto pacientů i z pohledu vzniku či nevhodného ovlivnění základního procesu. Proto péče o nemocné s APS vyžadují komplexní přístup a multioborovou spolupráci, jež se opírá o znalosti klinické manifestace, náležitou laboratorní diagnostiku a zabezpečení systematického dlouhodobého monitorování.

Tab. 1 Revidovaná kritéria antifosfolipidového syndromu(1)
Klinická kritéria
trombóza jedna či více klinických manifestací arteriální nebo venózní trombózy, případně trombózy malé cévy v kterékoli tkáni či
orgánu; je prokázána objektivními validovanými kritérii, v případě histopatologického průkazu bez známek zánětu v cévní
stěně
porucha těhotenství a) jedno či více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního plodu v nebo po 10. týdnu těhotenství s potvrzením normální
morfologie plodu ultrasonograficky či přímým vyšetřením;
b) jedno či více předčasných narození morfologicky normálního novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie
či těžké preeklampsie podle standardní definice nebo při prokázaných známkách placentární insuficience;
c) tři a více nevysvětlitelných následných spontánních potratů před 10. týdnem těhotenství po vyloučení anatomických či
hormonálních abnormit matky a po vyloučení chromosomálních abnormit rodičů
Laboratorní kritéria
LA je prokázán v plazmě dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů; je detekován podle doporučení
Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu
ACLA je prokázán v séru či plazmě, IgG či IgM izotopu, ve středním a vysokém titru (tj. > 40 GPL či MPL, nebo > 99. percentil),
je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu 12 a více týdnů, je měřen standardizovaným typem ELISA metody
s obsahem beta2-glykoproteinu I v cílovém antigenu
antibeta2-GP I je prokázán v séru či plazmě, IgG či IgM izotopu (titr > 99. percentil), je prokázán dva- a vícekrát v časovém odstupu
12 a více týdnů standardizovaným typem ELISA podle doporučeného postupu
LA – lupus antikoagulant, ACLA – antikardiolipinové protilátky, antibeta2-GP I – protilátky proti beta2-glykoproteinu I, GPL – fosfolipidové jednotky ve třídě IgG, MPL – fosfolipidové
jednotky ve třídě IgM
Pro diagnózu APS je nutné splnění nejméně jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria, časový odstup mezi klinickou manifestací a průkazem protilátek je nejvýše pět let.

Tab. 2 Frekvence průkazu antifosfolipidových protilátek u jinak zdravých jedinců
Studie, rok Počet pacientů Skupina LA (%) ACLA (%)
Lockwood, 1989 737 gravidní ženy 2,7 2,2
Shi, 1990 499 dárci krve 3,6 5,6
Infante-Rivard, 1991 993 gravidní ženy 3,8 1,5
Patkinson, 1993 933 gravidní ženy 1,2 1,0
Buliková, 1997 335 dárci krve 0,6 1,19

Tab. 3 Spektrum klinických manifestací spojených s trvalou přítomností antifosfolipidových protilátek
(tj. opakovaný průkaz v průběhu 12 a více týdnů)
asymptomatická pozitivita protilátek
antifosfolipidový syndrom s cévními projevy
žilní tromboembolismus
tepenná trombóza
okluze v mikrocirkulaci, postižení je možné v jakémkoli orgánu – parenchymatózní, smyslové, kůže, endokrinní žlázy patří k nejčastějším
projevy v průběhu gravidity
opakované časné reprodukční ztráty
pozdní reprodukční ztráty
podle některých studií častější výskyt preeklampsie/eklampsie, HELLP syndromu, intrauterinní růstové retardace
projevy antifosfolipidových protilátek nezahrnuté do diagnostických kritérií
s APA asociovaná trombocytopenie (tj. méně než 100x 109/l trombocytů zjištěné opakovaně v časovém odstupu 12 týdnů)
s APA asociovaná choroba srdečních chlopní detekovaná echokardiografií, charakterizovaná postižením mitrální a/nebo aortální
chlopně regurgitací a/nebo stenózou s průkazem ztluštění chlopně > 3 mm a lokalizací v proximální nebo střední části, případně
s nepravidelnými nodulacemi na síňové straně mitrální chlopně a na vaskulární straně aortální chlopně
s APA asociované livedo reticularis, resp. livero racemosa
s APA asociované postižení ledvin charakteru trombotické mikroangiopatie zahrnující aterioly a glomerulární kapiláry a/nebo fibrózní
intimální hyperplazie s tromby s nebo bez rekanalizace, případně fibrózní a/nebo fibrocelulární okluze artérií a arteriol; možná je i fokální
kortikální atrofie tubulární tyreoidizace; průkaz je založen na histologickém nálezu při renální biopsii, v klinickém obraze je nejčastějším
nálezem proteinurie a hypertenze;
s APA asociovaná plicní hypertenze (zde vyloučit stavy po proběhlé plicní embolii);
s APA asociovaná avaskulární kostní nekróza
katastrofický antifosfolipidový syndrom (definitivní kritéria při trvalé pozitivitě)
postižení tří orgánů, systémů či tkání
vývoj klinické manifestace současně v intervalu jednoho týdne a méně
histopatologické ověření okluze malé cévy nejméně v jednom orgánu/tkáni
většinou projevy okluze v mikrocirkulaci, trombóza velkých cév okolo 1/5 nemocných, postižení ledvin 70 %, postižení plic 66 %;
ARDS 34 %, postižení mozku 60 % (včetně akutní encefalopatie, křečí, iCMP), kardiální postižení 52 % (monitorovat troponin, nezávislý
prediktor mortality), postižení kůže 47 %, hematologické nálezy: AIHA 32 %, trombocytopenie 63 %, DIC 21 %, průkaz schistocytů 12 %
další možné jednotky
séronegativní antifosfolipidový syndrom
rychle probíhající antifosfolipidový syndrom
antifosfolipidový syndrom s trombotickou mikroangiopatií
antifosfolipidový syndrom s trombotickou mikroangiopatií
systémový antifosfolipidový syndrom
HELLP – syndrom spojený s hemolýzou, zvýšením jaterních enzymů a poklesem trombocytů (hemolysis, elevated liver enzyme, low platelet), ARDS – syndrom respirační tísně dospělých
(adult respiratory distress syndrome), ICMP – ischemická cévní mozková příhoda, AIHA – autoimunitní hemolytická anémie, DIC – diseminovaná intravaskulární koagulace

Tab. 4 Přehled nejčastějších trombotických manifestací APS
Piedmontská Euro-fosfolipidový Buliková
studie projekt FN Brno
počet pacientů 217 1000 124
z toho mužů (%) 25,3 18 35,7
průměr věku 43 43 50
hluboká žilní trombóza (%) 31,3 31,7 30,6
plicní embolie (%) 12,0 9,0 9,7
ischemická CMP (%) 24,4 13,1 10,5
akutní infarkt myokardu (%) 4,6 2,8 7,3

Tab. 5 Neurologické projevy přítomnosti antifosfolipidových protilátek
jasný vliv trombózy a ischémie možný vliv trombózy či imunitního
působení a/nebo přímý vliv na neuron?
ischemická cévní mozková příhoda křeče
tranzientní ischemická ataka porucha kognitivních funkcí
amaurosis fugax psychické poruchy
tranzientní parestézie migréna
trombóza žilního splavu choroba napodobující roztroušenou sklerózu
ischémie v oblasti oka Guillian-Barrého syndrom
akutní ischemická encefalopatie chorea
atrofie optického nervu
demence

Tab. 6 Přídatné rizikové faktory pro klinickou manifestaci APS dle mezinárodního konsenzu
věk muži > 55 let, ženy > 65 let
rizikové faktory kardiovaskulární hypertenze
diabetes mellitus
zvýšení LDL- nebo snížení HDL-cholesterolu
kouření cigaret
rodinná anamnéza předčasného výskytu
kardiovaskulárního onemocnění
body mass index
mikroalbuminurie
průkaz glomerulární filtrace < 60 ml/min
vrozené trombofilie zejména Leidenská mutace FV
získané rizikové faktory trombózy hormonální kontraceptiva
nefrotický syndrom
maligní onemocnění
imobilizace
operace

**

Střet zájmů: hlavní autorka přednesla honorovanou přednášku na téma „Antifosfolipidový syndrom“ pro výukovou akci firmy Werfen Czech s.r.o.

Literatura
1. MIYAKIS, S., LOCKSHIN, MD., ATSUMI, T., et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 295-306.
2. COHEN, H., MACHIN, SI. Antithrombotic treatment failures in antiphospholipid syndrome: the new anticoagulants? Lupus, 2010, 19, p. 486-491.
3. MERONI, PL. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. An additional example of the mosaic of autoimmunity. J Autoimmunity, 2008, 30, p. 99-103.
4. PIERANGELI, SS., ERKAN, D. Antiphospholipid syndrome treatment beyond anticoagulation: are we there yet? Lupus, 2010, 19, p. 475-485.
5. GIANNAKOPOULOS, B., KRILIS, SA. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. NEJM, 2013, 368, p. 1033-1044.
6. ERKAN, D., LOCKSHIN, MD. Antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol, 2006, 18, p. 242-248 .
7. CERVERA, R. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunological manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheumat, 2002, 46, p. 1019-1927.
8. LEVINE, JS., BRANCH, DW., RAUCH, J., et al. The antiphospholipid syndrome. NEJM, 2002, 346, p. 752-763.
9. BERTERO, MT., BAZZAN, M., GARGINOLA, R., at al. Antiphospholipid syndrome in northwest Italy (APS Piedmont Cohort): demographic feature, risk factors, clinical and laboratory profile. Lupus, 2012, 21, p. 806-809.
10. BULIKOVÁ, A., HARUŠTIAKOVÁ D., ZAVŘELOVÁ J., et al. Long-term follow-up in patients with positive antiphospholipid antibodies – single centre experience. J Thromb Haemost, 2009, Suppl. 2, PP-MO-259 .
11. MUSCAL, E., BREY, RL. Antiphospholipid syndrome and the brain in pediatric and adult patients. Lupus, 2010, 19, p. 406-411.
12. BULIKOVÁ, A. Trombocytopenie u pacientů s průkazem antifosfolipidových protilátek nevo s antifosfolipidovým syndromem. Vnitř Lék, 2010, 56(Suppl. 1), s. 81-90.
13. KEELING, D., MACKIE, I., MOORE, GW., et al. Guidelines on investigation and management of antiphospholipid syndrome. BJH, 2012, 157, p. 47-58.
14. PENGO, V., TRIPODI, A., REBER, G., et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. J Thromb Haemost, 2009, 7, p. 1737-1740.
15. BULIKOVÁ, A. Antifosfolipidové protilátky a antifosfolipidový syndrom. In MALÝ, J., KESSLER, P., GUMULEC, J., et al. Trendy v profylaxi žilní tromboembolické nemoci. Mladá fronta a. s., Praha, 2010:, s. 147-168.
16. BULIKOVÁ, A. Antiphospholid syndrome: Changing knowledge during the time – the „four P“ pattern. In BULIKOVÁ, A. (Ed.), Antiphospholipid syndrome. Intech, Rieka, 2012, p. 3-10.
17. RUFFATI, A., OLIVIERI S., TONELLO M., et al. Influence of different IgG anticardiolipin antibody cutoff values on antiphospholipid syndrome classification. J Throm Haemost, 2008, 6, p. 1693-1696 .
18. BERTOLACCINI, ML., SCIASCIA, S., MURRU, V., et al. Prevalence of antibodies to protrombin in solid phase (aPT) and to phosphoatidylserine-prothrombin complex (aPS/PT) in patients with and without lupus anticoagulant. Thromb Haemost, 2013, 109, p. 207-213.
19. BULIKOVÁ, A., SMEJKAL, P., KISSOVÁ, J., CHLUPOVÁ, G., ŠLECHTOVÁ, M. Profylaxe a léčba antifosfolipidového syndromu – současné možnosti, úskalí a perspektivy do budoucna. Vnitř Lék, 2012, 58 (7a8), CD 110-CD122 .
20. GIANNAKOPOULOS, B., KRILIS, SA. How I treat the antiphospholipid syndrome. Blood, 2009, 114, p. 2020-2030.

O autorovi| 1, 2MUDr. Alena Buliková, Ph. D., 1, 2MUDr. Jarmila Kissová, 1, 2MUDr. Petr Smejkal, Ph. D., 1MUDr. Gabriela Chlupová, 1RNDr. Jiřina Zavřelová, 1, 2prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc. 1Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické hematologie 2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta e-mail: abulik@fnbrno.cz

1)
R
Ohodnoťte tento článek!