Antihistaminika v léčbě alergií

Antihistaminika patří mezi nejčastěji užívané léky na celém světě. H1-antihistaminika blokují působení histaminu při alergii a jsou proto doporučována jako lék první volby u většiny alergických onemocnění. V tomto článku je stručně uveden přehled jejich účinku, klinická farmakologie, jejich postavení v léčbě alergických chorob a nepříznivé účinky této terapie. Hlavní pozornost je zaměřena na antagonisty H1-receptorů II. generace.

Klíčová slova

antihistaminika * alergie * léčba

Summary

Antihistamines in the treatment of allergy Antihistamines are among the most frequently used medications in the world. H1-antihistamines block the effect of histamine in allergy and are, therefore recommended as the first line treatment in most allergic diseases. In this article, the basis for their action, their clinical pharmacology, their role in the treatment of allergic disorders and their adverse effects are briefly reviewed. The main attention is focused to the second generation of the H1-receptor antagonists.

Key words

Klíčová slova

antihistamines * allergy * treatment

Antihistaminika jsou v terapii alergických onemocnění u dětí i dospělých používána již téměř 70 let. Do klinické praxe byla zavedena ve 40. letech 20. století. Tehdy byl histamin znám jako hlavní (a také jediný) mediátor časné fáze alergické reakce. Postupně s rozvojem vědeckého poznání se prohlubovaly znalosti o jeho působení. Dnes o histaminu víme, že má účinky vazoaktivní a spazmogenní, že působí jako neurotransmiter (podílí se na regulaci kardiovaskulární mikrocirkulace) a že je také důležitým prostředníkem různých dějů v oblasti gastrointestinálního traktu a centrálního nervového systému. Hraje důležitou roli imunoregulační: ovlivňuje T-lymfocyty, tlumí tvorbu interferonu INF-gama a interleukinu IL-12, zvyšuje sekreci prozánětlivých cytokinů (interleukin IL-5) a chemokinů (RANTES).

V histaminem aktivovaných makrofázích a i v ostatních imunokompetentních buňkách dochází ke zvýšené tvorbě leukotrienů. Ty významnou měrou podporují tvorbu a uvolňování dalších mediátorů alergického zánětu. Tak vzniká situace, kdy mediátory zánětu se navzájem jak v časné, tak v pozdní fázi alergické reakce ve svých účincích potencují. Dříve byla antihistaminika používána především jako léčba kauzální, protože se myslelo, že pouze brání vazbě histaminu na jeho receptory ve tkáních a tímto mechanismem tlumí alergické projevy. S novým pohledem na podstatu alergických dějů v organismu se mění i naše znalosti o mechanismu účinku těchto léků. Zůstávají však nadále mezi léky velmi často ordinovanými jak pro zvládnutí akutních alergických stavů, tak za účelem jejich profylaxe.(1, 2, 3)

Histaminové receptory

Při alergické reakci se histamin jako preformovaný mediátor uvolňuje z žírných buněk a bazofilů. K tomu dochází na podkladě alergenového přemostění molekul IgE, umístěných v membráně výše uvedených buněk. Aby byl histamin účinný, musí se navázat na jemu příslušné receptory. Histaminové receptory (nynější H1-receptory) byly poprvé popsány v r. 1966. Dnes je známo, že se tyto receptory nacházejí nejen na povrchu buněk hladké svaloviny dýchacích cest, gastrointestinálního traktu a endotelu cév, ale také na dendritických buňkách, neutrofilech, eozinofilech a monocytech, na Ta B-lymfocytech, hepatocytech, chondrocytech a buňkách CNS.

V průběhu dalších let se zjistilo, že existují i receptory H2, H3 a H4. Receptory H2 (objeveny v r. 1972) jsou přítomny na buňkách žaludeční sliznice a myokardu, uteru i v CNS. H3-receptory (1983) byly prokázány především v centrálním nervovém systému, ale také v dýchacích cestách a zažívacím traktu. A nakonec v r. 2000 byla zjištěna i existence receptorů H4. Jsou především v kostní dřeni (ale i na periferních leukocytech), v plicích, játrech, ve střevě, v thymu, ve slezině a v tonzilách.(1, 4, 5) Přehled distribuce histaminových receptorů v organismu je uveden v Tab.

Použití antihistaminik v klinické praxi

K léčbě alergických projevů se používají především H1-antihistaminika, i když v některých případech (např. při chronické kopřivce či terapii anafylaktické reakce) kombinace antagonistů H1 a H2-receptorů je výhodná a působí synergicky. Po chemické stránce se jedná o alkylaminy, etanolaminy, etylendiaminy, fenothiaziny, piperaziny, piperidiny a další. Klinický účinek antagonistů H1-receptorů se projevuje tím, že potlačují histaminem navozenou vazodilataci, zvýšenou kapilární permeabilitu, konstrikci hladkých svalů, zvýšenou glandulární sekreci a svědění.

Některé z nich však mají také prokázán účinek protizánětlivý a imunomodulační.(5, 6, 7) Jako lék první volby jsou antihistaminika indikována (společně s adrenalinem) v terapii anafylaktických reakcí včetně šoku. Nejčastější medicínské využití je však při léčbě i prevenci alergické sezónní i celoroční rýmy (intermitentní nebo perzistující), dále při alergické konjunktivitidě, kopřivce, angioedému a alergickém exantému. Jako doplněk jiné léčby jsou účinná při atopickém nebo i kontaktním ekzému, alergickém astmatu, sinusitidě, migréně.

Možné je jejich užití v prevenci vzniku reakcí při alergenové imunoterapii u příliš vnímavých jedinců a – jak už bylo řečeno výše – i k prevenci rozvoje alergických symptomů či opakovaných respiračních infekcí u dětí.(7, 8) Nejčastějším vedlejším nežádoucím účinkem antihistaminik I. generace je sedace, někdy ale paradoxně i nespavost a známky stimulace CNS. Mohou působit suchost v ústech, zahuštění hlenů, obtíže s močením, impotenci, zpomalení střevní motility a zácpu. Potencují působení alkoholu, hypnotik, barbiturátů, analgetik, anxiolytik a neuroleptik.

U většiny antihistaminik II. generace tyto účinky chybějí. U astemizolu (Hismanal) a terfenadinu (Lotanax) byla popsána ventrikulární arytmie s prodloužením intervalu QT na EKG. Toto riziko bylo větší při současné systémové léčbě některými makrolidy, diuretiky a antimykotiky. Proto se tyto léky už nepoužívají. Vzácně byly pozorovány projevy hypersenzitivity a poruchy krevní, u některých jedinců i zvýšená chuť k jídlu. Dnes se v terapii alergóz užívají stále častěji antihistaminika II. generace.(1, 5, 9) V následujícím výčtu je krátce pojednáno především o těch, která jsou u nás k dispozici. Větší pozornost je z pochopitelných důvodů věnována moderním lékům nesedativním.

Antihistaminika I. generace

Vývojově starší antihistaminika, dnes označovaná jako léky I. generace, mají kromě svého účinku antihistaminového i účinek sedativní (souvisí to se snadným průnikem hematoencefalickou bariérou), antiemetický a anticholinergní, některá i antiserotoninový a antibradykinový. Působí kompetitivní inhibici vazby histaminu na jeho receptory. Protože se však z této vazby poměrně rychle uvolňují, je zapotřebí dávkování několikrát denně. Sedativní účinek nemusí být vždy jejich nevýhodou, využívá se např. ke zklidnění pacientů s těžšími formami pruritu při atopickém ekzému nebo dalších alergických projevech kožních. Z této skupiny léků se u nás používá především bisuleptin, ciproheptadin, dimetinden, klemastin a prometazin.( 2, 3, 5)

Bisuleptin (Dithiaden) existuje ve formě tablet a injekcí. Pro svoje významné sedativní účinky jej nemají užívat řidiči a lidé vyžadující při svých činnostech zvýšenou pozornost. Je vhodný jako premedikace před některými lékařskými výkony, pokud se předpokládá větší riziko vzniku alergické reakce (např. užití radiokontrastních látek u alergiků), bývá i součástí obsahu protišokových balíčků. Ciproheptadin (Peritol) má kromě účinků antihistaminových i účinky anticholinergní a antiserotoninové, proto je také někdy kromě terapie alergické či vazomotorické rýmy a alergických dermatitid užíván k léčbě i profylaxi migrény. Někdy je efektní i při anorexii. Existuje ve formě sirupu a tablet.

Dimetinden (Fenistil) ve formě kapek je typickým antihistaminikem se sedativními účinky. Toho se např. využívá při terapii různých svědivých dermatóz. Po perorálním podání nastupuje rychle jeho účinnost, lék je dobře tolerován. Další indikací léčby je alergická rýma. U retardovaných tabletových forem je díky postupnému uvolňování léku sedativní účinek dimetindenu potlačen. K lokální aplikaci ve formě gelu nebo v emulzi se doporučuje ke zmírnění pruritu při kožních dermatózách, urtikáriích, spálení sluncem, drobných popáleninách, event. i dalších kožních projevech, charakterizovaných svěděním.

Klemastin (Tavegyl) má jenom mírné sedativní účinky, u nás je k dispozici pouze ve formě tablet. Po perorálním podání je velmi dobře tolerován, působí rychle a prolongovaně. Zabírá dobře při alergických projevech kožních a na horních dýchacích cestách. Prometazin (Prothazin) je lék s výrazným sedativním a antiemetickým působením, nástup jeho účinku po podání je relativně rychlý a poměrně dlouhý. Je distribuován ve formě injekcí, tablet a sirupu. Indikace je obdobná jako u ostatních antihistaminik I. generace.

Antihistaminika II. generace

Antihistaminika II. generace se od léků I. generace odlišují, a to především mechanismem svého působení a farmakologickými vlastnostmi. Jedná se o selektivní H1-antagonisty s prodlouženou dobou působení. Mají poměrně rychle nastupující a déle trvající účinek terapeutický a minimum účinků nežádoucích. Špatně pronikají hematoencefalickou bariérou, nezpůsobují sedaci, jejich antialergické působení je komplexnější. Inhibují syntézu a uvolnění mediátorů z žírných buněk a bazofilů. Tlumí produkci prostaglandinů a leukotrienů, omezují migraci eozinofilů i jejich chemotaxi. Potlačují expresi adhezívních molekul na povrchu buněk.

Tímto komplexním působením vedou k útlumu alergického zánětu a někdy i k prevenci vzniku některých respiračních bakteriálních a virových infekcí. U dětí s alergickou genetickou predispozicí snižují riziko vzniku alergického onemocnění. V našem státě je z této skupiny léků předepisován cetirizin a levocetirizin, loratadin a desloratadin. Předpokládá se, že brzy bude uveden na trh i fexofenadin a rupatadin. Z lokálně aplikovaných přípravků sem řadíme také azelastin, levokabastin.(3, 5, 6, 9) Cetirizin (Zyrtec, Zodac, Alerid, Letizen, Reactine, Analergin) patří mezi u nás mezi nejvíce užívaná antihistaminika. Ve formě kapek, sirupu nebo tablet je účinným lékem ve všech výše uvedených indikacích.

Je metabolitem hydroxyzinu. Po perorálním podání se rychle vstřebává ze zažívacího traktu a do 1 hodiny dosáhne vrcholové koncentrace v plazmě. Vylučuje se převážně močí. Nemocní s poruchami ledvinových funkcí jej proto musí dostávat v patřičně redukované dávce. Pacienti se sníženou hepatální funkcí však mohou dostávat lék bez omezení. U malých dětí je jeho absorpce pomalejší než u dospělých a eliminace naopak rychlejší, proto je lepší jeho podávání 2krát denně a v relativně vyšších dávkách. Je prokázáno i jeho protizánětlivé působení ve smyslu ovlivnění pozdní fáze alergického zánětu. Používá se k léčbě alergické rýmy, konjunktivitidy a kožních alergických projevů provázených svěděním a vyrážkou.

Existují i studie o jeho profylaktickém účinku ve smyslu útlumu rizika rozvoje astmatu u dětí s atopickým ekzémem.(1, 8, 10) Levocetirizin (Xyzal) je aktivní enanciomér cetirizinu. Jeho afinita k H1-receptoru je dvakrát vyšší než u cetirizinu. Je někdy spolu s desloratadinem a fexofenadinem nesprávně řazen mezi antihistaminika III. generace. Správnější je však mluvit o skupině antihistaminik s imunomodulačním účinkem. Ten se projevuje např. ovlivněním exprese adhezívních molekul, blokádou indukce nukleárního faktoru NF-k-B a dalšími vlivy na průběh alergického zánětu.

U nás existuje ve formě tablet a sirupu, podává se většinou jednou denně, nedochází k interakci s potravou, metabolismus není ovlivněn ketokonazolem, erytromycinem a dalšími léky. Lék se vylučuje ledvinami. Eliminační poločas trvá kolem 8 hodin, u nemocných s renální insuficiencí je prodloužen, proto vyžaduje úpravu dávkování.(5, 11) Také loratadin (Claritin, Flonidan) je jedním z nejvíce předepisovaných antihistaminik II. generace. Je k dispozici v tabletách nebo sirupu, event. existuje i v tabletové variantě v kombinaci s pseudoefedrinem (Clarinase). Nástup účinku po perorálním podání se dostaví do 30 minut, vrcholu plazmatické koncentrace je dosaženo za 1 hodinu a léčebný efekt přetrvává 24 hodin.

Hlavním metabolitem je deskarboetoxyloratadin. Je vylučován stolicí a močí. Ani po podání šestnáctinásobné léčebné dávky nepůsobí sedaci. Je zcela bezpečným lékem pro řidiče, děti ve škole či osoby fyzicky a duševně pracující. U nemocných s jaterním selháním je nutno jeho dávku redukovat. Bylo prokázáno, že inhibuje uvolňování mediátorů alergické reakce, brání syntéze prostaglandinů a leukotrienů a tlumí expresi adhezívních molekul. Je indikován při léčbě alergické rýmy, konjunktivitidy, urtikárie a dalších kožních alergických onemocnění.(2, 12) Aktivním metabolitem loratadinu je desloratadin (Aerius), vyráběný ve formě roztoku a tablet.

Jeho farmakokinetické vlastnosti se nemění v závislosti na příjmu potravy. Působení přetrvává po celých 24 hodin, proto se podává jednou denně. Metabolizuje se na 3-hydroxydesloratadin, vylučuje se stolicí a močí. Průměrný eliminační poločas je 27 hodin. Nemá interakci s cytochromem P450, proto jeho metabolismus není ovlivněn ketokonazolem, erytromycinem apod. Jeho imunomodulační účinek se projevuje tím, že navozuje útlum produkce leukotrienu LTC4 a některých dalších cytokinů a chemokinů (interleukiny IL-4, IL-13), inhibuje expresi adhezívních molekul (ICAM-1) a HLA-DR antigenů na povrchu epitelových buněk nosní sliznice. Výhodné je i jeho působení na potlačení nosní obstrukce.(13, 14)

Fexofenadin je aktivním metabolitem terfenadinu a na rozdíl od něj nemá jeho některé vedlejší nežádoucí účinky (kardiotoxicita). Jako Allegra nebo Telfast ve formě tablet si získává stále lepší pozice na světovém farmaceutickém trhu. Vrcholu plazmatické koncentrace dosahuje za 2 až 3 hodiny. Pouze z 5 procent je metabolizován v játrech, vylučován především stolicí a močí. Podává se 2krát denně.(6, 9, 15) Rupatadin je nový, selektivní, nesedativní a dlouhodobě účinný blokátor H1-receptorů, který se běžně podává v dávce 10 mg jednou denně.

Není fyziologickým antagonistou, ale díky svému vlivu na specifické receptory má antihistaminový účinek a také tlumí produkci destičky aktivujícího faktoru (PAF – platelet activating factor). Je indikován k léčbě dětí nad 12 let věku, adolescentů a dospělých s intermitentní i perzistující alergickou rýmou a s chronickou idiopatickou kopřivkou. V léčbě těchto onemocnění je nejméně tak účinný jako cetirizin, loratadin a desloratadin. Jeho velmi dobrý bezpečnostní profil je prokázán mnoha různými studiemi.

Užitím rupatadinu se rozšiřuje spektrum perorálních medikamentů, určených k léčbě alergických chorob, včetně alergické rýmy a chronické idiopatické kopřivky.(3, 16) Azelastin (Allergodil) existuje ve formě nosního spreje a očních kapek (tablety nejsou u nás k dispozici). Při intranazálním a konjunktiválním podání účinkuje během minut a působí více než 10 hodin. Pro své působení nejen na histamin, ale i jiné mediátory alergické reakce, se používá v lokální aplikaci do nosu při alergické i vazomotorické rýmě a vkapáváním do spojivek při alergické konjunktivitidě.(17)

Levocabastin (Livostin) je lokální a velmi účinné antihistaminikum s rychlým nástupem účinku a dlouhým působením. Léčebný efekt nastupuje již za 5 minut a přetrvává minimálně po dobu 16 hodin. Je k dispozici jako nosní sprej a oční kapky. U lehkých forem alergických rinitid či konjunktivitid postačuje jako monoterapie, při silnějších projevech alergie se aplikuje v kombinaci s jinými farmaky.(18)

Závěr

Antihistaminika – a především léky II. generace – jsou důležitou skupinou farmak, užívaných k terapii alergických onemocnění. Toto místo zaujímají především pro své široké antialergické působení jak ve smyslu antihistaminovém, tak i obecně protizánětlivém, imunomodulačním. Spolu s dalšími farmaky, s alergenovou imunoterapií a eliminačními opatřeními dotvářejí soubor komplexních opatření u alergických chorob.

Doc. MUDr. Vít Petrů, CSc. Nemocnice Na Homolce, Praha, Centrum alergologie a klinické imunologiee-mail: vit.petru@homolka.cz


Literatura

1. HOWARD, PH. The choice of an H1-antihistamine for the 21st century. Clin Exp All Rev, 2002, 2, p. 18-25.

2. PRUŽINEC, P. Alergia a antihistaminiká. Bratislava : Bonus, 2005, 158 s.

3. SIMONS, FER. H1-Antihistamines: More relevant than ever in treatment of allergic disorders. J Allergy Clin Immunol, 2003, Suppl. 112, 4, p. S42-S52.

4. AKDIS, A., BLASER, K. Histamine in the immune regulation of allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol, 2003, 112, 1, p. 15-22.

5. ŠPIČÁK, V., PANZNER, P., et al. Alergologie. Praha : Galén, 2004, 384 s.

6. CANONICA, WG. Antihistamines-antiinflamatory activity. In Proceedings from symposium. Rhinitis: From laboratory research to primary care. World Allergy Forum, 1999, p. 7-28.

7. BUSQUET, J., KALTHAEV, N., CRUZ, AA., et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update. Allergy, 2008, suppl 86, p. 8-160.

8. KÖNIG, W., KÖNIG, B. The impact of cetirizine on microbial and viral infections. Clin Exp Allergy, 1997, 27, Suppl. 2, s. 33-37.

9. DOLEŽEL, T. Aktuality – Nová nesedativní antihistaminika. Remedia, 1997, 3, s. 180-183.

10. KÖNIG, W., KÖNIG, B. The impact of cetirizine on microbial and viral infections. Clin Exp Allergy, 1997, 27, Suppl. 2, p. 33-37.

11. BACHERT, C., BUSQUET, J., CANONICA, GW., et al. Levocetirizine improves quality-of-life and reduced cost in long term treatment of persistent allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol, 2004, 114, p. 838-844.

12. BUSQUET, J. Antiallergic properties of loratadine. A review. Adv Therap, 1995, 12, p. 283-298.

13. SEBEROVÁ, E. Desloratadin – charakteristika a postavení mezi antihistaminiky. Farmakoterapie, 2008, 1, s. 47-53.

14. HORAK, F., STÜBNER, P., et al. Comparison of the fects of desloratadine 5-mg daily and placebo on nasal airflow and seasonal allergic rhinitis symptoms induced by grass pollen exposure. Allergy, 2003, 58, 6, p. 481-485.

15. BERNSTEIN, D., SCHOENWETTER, W., NATHAN, R. Fexofenadine: a new nonsedating antihistamine is effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis. JACI, 1996, 97, p. 97-101.

16. PETRŮ, V. Rupatadin. Farmakoterapie, 2008, 1, s. 59-63.

17. PRUŽINEC, P. Allergodil – nosový sprej v terapii alergickej rinitídy. Klin Imunol Alergol, 1999, 1, s. 24-25.

18. HRUBIŠKO, M., KOVÁLIKOVÁ, V. Levokabastín (Livostin) – nový prístup k liečbe alergickej rinokonjunktivitídy. Klin Imunol Alergol, 1996, 2, s. 23-26.

Ohodnoťte tento článek!