Antikoagulancia v léčbě hluboké žilní trombózy

Souhrn

Hluboká žilní trombóza je častým onemocněním se závažnou prognózou (riziko smrtící či invalidizující plicní embolie či vývoj posttrombotického syndromu). Dominantním léčebným opatřením v léčbě i v profylaxi hluboké žilní trombózy je antikoagulační terapie. Vedle warfarinu, heparinu a léčiv od něj odvozených, které užíváme v prevenci a v léčbě řadu let, se dostávají do popředí nová perorální antikoagulancia, označovaná zkratkou NOAC (New Oral AntiCoagulants). Jejich zavedení do praxe vede ke zlepšení a zjednodušení dosavadní péče. Zlepšení je reprezentováno zvýšením účinnosti či bezpečnosti a zjednodušení tkví zejména v možnosti perorální aplikace a v bezpečné léčbě bez nutnosti monitorování efektu.
V indikaci profylaxe TEN u ortopedických výkonů na velkých kloubech jsou schváleny k užití přímé inhibitory faktoru Xa (fXa) – rivaroxaban či apixaban a přímý inhibitor trombinu – dabigatran. V porovnání s nízkomolekulárním heparinem (enoxaparinem) jsou přímé inhibitory fXa významně účinnější při srovnatelné bezpečnosti, dabigatran pak je stejně účinný i bezpečný jako enoxaparin.
Pro léčbu akutní žilní trombózy (a stabilní plicní embolie) je schválen ke klinickému užití zatím pouze rivaroxaban. V porovnání s dosud zavedenou léčbou kombinací enoxaparinu a antivitamínem K byla ve studii EINSTEIN DVT doložena nejméně stejná účinnost léčby rivaroxabanem při srovnatelném riziku krvácení. V recentně zveřejněné studii AMPLIFY s dalším přímým inhibitorem fXa apixabanem byla také dokumentována non-inferiorita v poklesu výskytu příhod ve srovnání s enoxaparinem a warfarinem. Podobně jako u rivaroxabanu byl zaznamenán trend ke snížení trombotických příhod. Důležitým výsledkem však je významný pokles velkých krvácivých příhod o dvě třetiny. Poslední z trojice NOAC, dabigatran, má rovněž doložen účinek v této indikaci. Výsledky studie RE-COVER je doložena non-inferiorita dabigatranu, tentokrát proti warfarinu, přičemž v akutní fázi flebotrombózy byly obě větve léčeny LMWH. Výskyt trombembolických i krvácivých příhod byl srovnatelný. Apixaban ani dabigatran nemají v současné době v této indikaci zatím schváleno užití.
V prevenci rekurence hluboké žilní trombózy po ukončení standardní délky 6-12 měsíců antikoagulační léčby je účinná i bezpečná léčba celou trojicí NOAC. V porovnání s placebem vedla prolongace k poklesu trombembolických příhod na pětinu, riziko krvácení se nezvýšilo.

Klíčová slova

léčba trombembolické nemoci * hluboká žilní trombóza * nízkomolekulární hepariny * dabigatran etexilát * rivaroxaban * apixaban

Summary

Karetova, D., Bultas, J. Anticoagulants in treatment of deep vein thrombosis
Deep vein thrombosis (DVT) is a common disease with a serious prognosis (the risk of death or crippling pulmonary embolism or development of post-thrombotic syndrome). In etiopathogenesis of the thrombotic condition in cases of phlebothrombosis, acquired or innate hyper-coagulation conditions, damage to the blood vessel walls and venous stasis all play a role. Which means that the logical choice of treatment for both therapeutic and prophylactic purposes is anticoagulation therapy. Apart from warfarin, heparin and drugs derived from those, which have been used in prophylaxis and treatment for many years, new oral anticoagulants (NOAC) are coming to the forefront. Their introduction into practice leads to improvement and simplification of the treatment. Improvement meaning increased efficacy and safety and simplification meaning the possibility of oral application, without the necessity of constantly monitoring the effects.
For indications of prophylaxis of thromboembolism during orthopaedic surgeries on major joints, direct Xa factor inhibitors (fXa) have been approved – rivaroxaban or apixaban – and one direct thrombin inhibitor – dabigatran. In comparison to low molecular weight heparin (enoxaparin), the direct fXa inhibitors are far more efficient with comparable safety, while dabigatran is safe and efficient comparably to enoxaparin. For treatment of acute venous thrombosis (and stable pulmonary embolism), rivaroxaban has been approved for clinical use. In comparison to the currently established treatment with LMWH (enoxaparin) in the acute phase and antivitamin K treatment for prolonged therapy, the EINSTEIN DVT study showed an at least comparable efficacy of the treatment (with a trend to reduce adverse thromboembolic events), with a comparable risk of haemorrhage. A recently published AMPLIFY study, using another direct fXa inhibitor, again documented non-inferiority in reducing the number of adverse events in comparison to enoxaparin and warfarin. Similarly to rivaroxaban, a trend was marked towards reducing the number of thrombotic events. An important result is the reduction of major hemorrhagic events by one third. The last from the three NOACs, dabigatran, also has proven effects in this indication. Results of the RE-COVER study show the non-inferiority of dabigatran, this time as compared to warfarin, while in the acute phase of phlebothrombosis, both branches of the study were treated with LMWH. The occurrence of thromboembolic and haemorrhaging events was comparable. Neither apixaban nor dabigatran are currently approved for this indication, rivaroxaban is, as of now, the only orally administered preparation approved for use in the initial phase of the therapy. It is thus probable that rivaroxaban will replace the currently most widespread therapeutic modality of LMWH with a later transfer to warfarin.
For prevention of recurrence of DVT after the standard 6-12 months of anticoagulation therapy, all three NOACs offer a safe and efficient treatment. In comparison to placebo, adverse thromboembolic were reduced to one fifth, the risk of haemorrhage remained unchanged. The use of rivaroxaban for this indication has already been approved, the other two preparations are currently undergoing the registration procedures.

Key words treatment of thromboembolic

disease * deep vein thrombosis * low molecular weight heparin * dabigatran etexilate * rivaroxaban * apixaban

Hluboká žilní trombóza (HŽT) a akutní plicní embolie (PE) jsou dvě základní manifestace žilního trombembolismu -trombembolické nemoci (TEN). Trombózu hlubokého žilního řečiště můžeme členit dle kalibru postižené vény na distální (bércovou) nebo proximální (popliteální, femorální či ilickou). Proximální trombóza má klinicky větší význam, protože je častějším zdrojem embolů a pojí se s vážnými chorobami (nádorové procesy, srdeční nebo respirační selhání). Oproti tomu distální trombóza, častější u rizik dočasných (fixace končetiny po úrazu, cestování apod.), je méně klinicky významná, protože nebývá tak častým zdrojem embolizace a celkově má nižší mortalitu. Mnohem častější formou končetinové trombózy je postižení dolní končetiny oproti horní (1-4 % všech žilních trombóz).
Cílem léčby flebotrombózy je zabránění vývoje, progrese a recidivy trombu a obnovení průtoku žilním systémem (Tab. 1). Klíčovou léčebnou strategií je antitrombotická, zejména však antikoagulační léčba.
V posledních 20 letech se staly základem profylaxe a léčby trombembolické nemoci nízkomolekulární hepariny (Low Molecular Weight Heparins – LMWH) a pentasacharid fondaparinux. Nově přicházejí dvě perspektivní skupiny léčiv – přímé perorálně účinné inhibitory faktoru Xa (fXa) čili xabany a přímé perorálně účinné inhibitory trombinu čili gatrany. Použití posledně jmenovaných nových antikoagulancií má oporu v posledních doporučeních z loňského roku, tzv. ACCP Guidelines (Deváté doporučení pro antitrombotickou prevenci a léčbu trombotických stavů, vydanou American College of Chest Physicians).(1) Jejich užití v jednotlivých klinických situacích je uvedeno v Tab. 2.
Léčit flebotrombózu můžeme tzv. konzervativně (antikoagulancii a režimovými opatřeními) nebo intervenčně (lokální trombolýzou aplikovanou katétrem či endovaskulární či chirurgickou trombektomií). Reziduální trombotické postižení působící stenózu pánevní žíly můžeme ošetřit pomocí perkutánní balónkové angioplastiky (zpravidla s implantací stentu), plicní embolii lze v některých stavech odvrátit inzercí kaválního filtru.

Konzervativní způsob léčby hluboké žilní trombózy

U většiny nemocných je i v případě proximální lokalizace trombózy volena konzervativní strategie, tj. antikoagulační léčba s režimovým opatřením. V praxi zpravidla účinně vedenou antikoagulační léčbou zabráníme dalšímu nárůstu trombu a minimalizujeme riziko embolizace. Ne vždy však dosáhneme kompletní disoluce trombu a rekanalizace žíly. Proto u mladších nemocných (tj. do 50 let věku), při postižení ilické žíly nad tříselným vazem, je ke zvážení trombolýza. Aplikace fibrinolytik je preferována u těch nemocných, kteří nemají kontraindikace trombolýzy, pro snížení rizika vzniku posttrombotického syndromu.
Ke „klasické konzervativní“ léčbě patří nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, zejména enoxaparin (Clexane), nadroparin (Fraxiparin) či bemiparin (Zibor) a pentasacharid fondaparinux (Arixtra). Od užívání nefrakcionovaného heparinu (UFH) je jednoznačný ústup, rovněž doporučené postupy jednoznačně preferují LMWH a fondaparinux. Poslední jmenovaný, přes relativně dobré výsledky klinických studií i indikaci léčby TEN, nebyl v České republice zaveden. Důvodem je nedostupnost terapeutické dávky 7,5 mg na trhu. V konzervativní léčbě akutní žilní trombózy i hemodynamicky stabilní plicní embolie tak v ČR dominují nízkomolekulární hepariny.
Modernější, výrazně jednodušší a stejně účinná či dokonce účinnější léčba spočívá v podávání NOAC. Konkrétně je v současné době v této indikaci schváleno užití rivaroxabanu (Xarelto).

Nízkomolekulární hepariny
Užití nízkomolekulárních heparinů v léčbě TEN, tedy flebotrombózy a plicní embolie, je nejrozšířenějším léčebným postupem. Aplikace enoxaparinu v jedné či ve dvou denních dávkách je pokládáno za zlatý standard a s touto léčbou je porovnáván účinek dalších antikoagulancií.
Při léčbě akutní flebotrombózy s či bez plicní embolie vyžadujeme velmi rychlý nástup účinku. Právě tato vlastnost je pro LMWH typická. Neoddiskutovatelnou předností LMWH je relativní spolehlivost léčby s nízkou inter- i intraindividuální variabilitou účinku farmakodynamických i farmakokineticadverse kých vlastností na podkladě farmakogenetických rozdílů či nízkého potenciálu k lékovým a potravinovým interakcím. Významná je pouze skutečnost, že eliminace je závislá na renálních funkcích. Nicméně pouze při renálním selhání, tj. při poklesu clearence kreatininu pod 30 ml/min, je nutno dávku LMWH redukovat na polovinu či prodloužit dávkovací interval na dvojnásobek. Další předností LMWH je bezpečnost užití v graviditě a v laktaci, přechod placentární bariérou či do mateřského mléka je minimální.
V porovnání s UFH je u LMWH výhodný spolehlivý efekt bez nutnosti monitorace, delší doba působení umožňující aplikaci v jedné či dvou denních dávkách, spolehlivá dostupnost při podkožním podání a významně nižší riziko obávané komplikace – heparinem indukované trombocytopenie. Nevýhodou je naopak neúplná neutralizace antikoagulačního účinku protaminem. V porovnání s warfarinem oceňujeme zejména rychlý nástup efektu, spolehlivost působení, minimální vliv farmakogenetických vlivů a lékových či potravinových interakcí na léčebnou odpověď. Společnou nevýhodou všech nepřímých inhibitorů trombinu i fXa je závislost antikoagulačního efektu na přítomnosti antitrombinu (AT). U nemocných s vrozenou či získanou deficiencí antitrombinu účinek selhává. Vrozená deficience je relativně vzácná v obecné populaci (pod 0,1 %), se získanou deficiencí antitrombinu se setkáváme u pacientů s TEN častěji, tj. v 1-5 %. Důvodem je konsumpce antitrombinu např. u sepse, při přítomnosti většího trombu či déletrvající léčbě heparinem. Nutnost vazby heparinů na antitrombin přináší další nevýhodu – nepřímé inhibitory trombinu se neváží na trombin již navázaný na fibrin v koagulu. Po uvolnění z vazby (např. po trombolýze či spontánním rozpuštění trombu) je trombin opět aktivní a objevuje se druhotný hyperkoagulační stav po odeznění účinku podaného antikoagulancia.
V praxi není běžně nutné sledování míry účinku LMWH. Pouze u gravidních žen, u nemocných v renální nedostatečnosti a případně také u velmi obézních nebo naopak astenických jedinců kontrolujeme efekt sledováním aktivity antiXa některou z komerčně dostupných souprav.
Léčebná perioda podávání heparinů v akutní fázi se nemění: minimálně podáváme pět dnů, zpravidla však 5-10 dnů, tj. do dosažení účinné hladiny současně podávaného warfarinu (INR > 2).
Krvácení je základním nežádoucím účinkem celé třídy antitrombotik. Frekvence výskytu je odvislá od řady faktorů (zejména od dávky léku, komorbidit, konkomitantní medikace, stupni renální dysfunkce a věku). Při krvácení či nutnosti např. chirurgické intervence je třeba docílit ukončení účinku. Protamin sulfát, který plně neutralizuje efekt UFH, částečně snižuje efekt i LMWH.
Hlavními non-hemoragickými nežádoucími účinky heparinu a v menší míře i LMWH je heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT). V případě podezření nebo dokonce potvrzení diagnózy HIT musí být heparin nahrazen jiným antikoagulanciem – fondaparinuxem či hirudiny. Vývoj osteoporózy, která se objevuje při dlouhodobé léčbě LMWH, při relativně krátkodobé léčbě TEN prakticky nepřichází v úvahu. Nízkomolekulární hepariny jsou organopreparáty vznikající frakcionací výchozí molekuly heparinu na kratší řetězce s molekulovou váhou pod 8000 Da. Vlastnosti jednotlivých farmaceutických přípravků se v řadě ukazatelů liší. Ty, které obsahují převážně kratší molekuly, mají preferenční efekt na inhibici fXa a minimální účinek na trombin. Z farmakokinetických vlastností mají větší biologickou dostupnost při podkožním podání, mají pomalejší renální eliminaci, a tedy i delší efekt, a jsou i lépe tolerovány – jsou méně antigenní, mají menší riziko HIT i nižší riziko osteoporózy. Nevýhodou je nižší odpověď na inaktivaci protaminem, tedy slabší efekt antidota. Rozdíly mezi jednotlivými LMWH jsou uvedeny v Tab. 3. Některé rozdíly mohou mít klinický význam (účinnost, délka působení, dávkování u renální insuficience, tolerance).
Podíváme-li se na farmakokinetické vlastnosti, výrazné rozdíly mezi přípravky nenajdeme, jediným klinicky významným rozdílem je délka účinku, zde se dělí o prvenství enoxaparin s bemiparinem a parnaparinem (Tab. 3). V indikaci profylaxe a léčby trombotických a trombembolických komplikací je tak u všech tří přípravků možná aplikace v jedné denní dávce.
Rozdíly ve farmakodynamickém účinku již byly diskutovány – jak enoxaparin, tak bemiparin – mají výraznější působení anti Xa, tedy teoreticky i spolehlivější účinek a větší bezpečnost léčby. Praktické potvrzení tohoto předpokladu však chybí.
Posledním kritériem porovnání je klinický efekt. V dané indikaci – tj. profylaxe a léčba TEN – nemáme srovnání typu „head to head“. Při nepřímém porovnání máme pouze více dostupných studií porovnávajících efekt jednotlivých LMWH proti placebu v indikaci profylaxe TEN v perioperačním období. I zde zásadní rozdíly nejsou, nicméně při podrobnější analýze je patrné, že při užití enoxaparinu klesl výskyt příhod o 3, při aplikaci ostatních LMWH pouze v průměru o polovinu. Pro indikaci léčby flebotrombózy je dat relativně málo, a tak ani síťovou analýzu efektu provést nelze.

Pentasacharidy – fondaparinux
Zmíněnou alternativou LMWH, nejen v případě navozené trombocytopenie typu HIT, je syntetický pentasacharid -fondaparinux, který je nepřímým inhibitorem faktoru Xa. Terapeutická dávka v indikaci léčby HŽT je 7,5 mg jedenkrát denně subkutánně, v indikaci profylaxe podáváme 2,5 mg denně. Obdobně jako LMWH je také fondaparinux kontraindikován u pacientů s těžkou renální insuficiencí (kreatininová clearance nižší 30 ml/min). V případě krvácení po fondaparinuxu není řešením protamin sulfát. Zabránění extenzívního krvácení dosáhneme podáním plazmy nebo lépe rekombinantního faktoru VIIa nebo komplexem koagulačních faktorů (např. FEIBA). Léčbu však podáme až po vyčerpání lokálních mechanických prostředků stavění krvácení. K monitorování účinku (v situacích obdobných jako u LMWH) je vhodné stanovení aktivity anti Xa.
Při srovnání vlastností fondaparinuxu s LMWH, konkrétně s enoxaparinem, je hlavním rozdílem ve farmakokinetických vlastnostech výrazně delší eliminační poločas, který se pohybuje kolem 20 hodin. Pokles účinku při vynechání dávky proto není tak dramatický.
V indikaci léčby HŽT byl efekt fondaparinuxu srovnáván s účinkem enoxaparinu, účinnost i bezpečnost byly srovnatelné. Jak již bylo uvedeno, v ČR není v této indikaci fondaparinux užíván pro nedostupnost léčebné dávky.
Zajímavé je přímé srovnání („head to head“) fondaparinuxu s enoxaparinem v profylaxi TEN u ortopedických výkonů, tj. u nejrizikovější populace. Souhlasné výsledky řady studií dokumentují výraznější efekt pentasacharidu proti standardu (enoxaparinu). V průměru bylo dosaženo významného poklesu příhod o 55 % (Obr. 1). Výskyt krvácivých komplikací byl přitom srovnatelný. V indikaci profylaxe je fondaparinux dostupný, nicméně užíván je v ČR jen vzácně.

Antivitamíny K – warfarin
Antivitamíny K inhibují funkci vitamín K reduktázy. Tento enzym je nutný k regeneraci (redukci katalytického centra) oxidovaného vitamínu K. Tak se upraví hladina jeho účinné formy a vitamín K může sloužit jako kofaktor aktivace řady proteáz. Konkrétně se jedná o karboxylaci kyseliny glutamové na ?-karboxyglutamovou, tato aminokyselina je kriticky důležitá pro vazbu vápníku a správnou funkci enzymu. Ionty kalcia potřebují jako kofaktor nejen proteázy typu koagulačních faktorů, ale také antikoagulační proteiny C a S či enzymy účastnící se např. kostního metabolismu. Léčba antivitamíny K tak zasahuje do celé řady fyziologických funkcí. Důležité je, že antivitamíny K inhibují také kontrolní mechanismus koagulační kaskády – antikoagulačně působící komplex proteinu C a S. Vzhledem k tomu, že tyto proteiny mají kratší plazmatický poločas než kolagulační faktory, je nejprve navozen prokoagulační stav, a teprve po snížení hladiny vitamín K-dependentních koagulačních faktorů (protrombinu a faktorů VII, IX a X) je inhibována vlastní koagulace. Iniciace léčby warfarinem by proto vždy měla probíhat pod clonou jiného antikoagulancia, např. LMWH. Antivitamíny K, v našich podmínkách warfarin, byly po mnoho desetiletí jedinými dostupnými perorálními antikoagulancii. Nespornou výhodou warfarinu je dlouhý účinek s malým dopadem vynechání jedné dávky na antikoagulační efekt, dlouhodobé zkušenosti kliniků s vedením léčby a nízké přímé finanční náklady na léčivo. To, spolu s mnoha klinickými studiemi prověřujícími účinek v řadě indikací, udrželo warfarin při životě až do dnešní doby. V současné době je warfarinem v ČR léčeno více než 100 tisíc nemocných.
Nicméně léčba warfarinem je velmi problematická. V pozadí za kolísáním účinku je velká interindividuální variabilita efektu na podkladě genetické výbavy – především je to rozdílná citlivost cílového enzymu vitamín K reduktázy na inhibici warfarinem či variabilní aktivita izoenzymu CYP2C9, který biodegraduje vlastní warfarin. Oba polymorfismy se uplatňují v terapeutické odpovědi k warfarinu, výsledkem je zvýšená senzitivita či naopak rezistence k vitamínu K. Obdobně se na nestandardní odpovědi podílí i velká intraindividuální variabilita efektu. Výsledný antikoagulační účinek warfarinu je ovlivněn řadou lékových a potravinových interakcí. Z lékových interakcí nutno uvést zejména současné podávání inhibitorů či aktivátorů metabolismu warfarinu (např. nesteroidních antirevmatik, amiodaronu, azolových antimykotik, fluvastatinu, sulfametoxidinu i trimetoprimu aj., resp. dexametazonu, fenobarbitalu a řady antikonvulzív). Hlavní potravinovou interakcí je vitamín K v potravě. Kolísá-li obsah vitamínu K, kolísá též antikoagulační efekt.
Dalšími nevýhodami jsou pomalý nástup i odeznívání účinku a přechodný prokoagulační stav v úvodu léčby (daný rychlejším poklesem hladiny antikoagulačních proteinů C a S v době, kdy ještě není ovlivněna hladina faktorů koagulačních). Posledním důvodem, proč je warfarin černou můrou lékařů, je plejáda nežádoucích účinků. Vedle již zmíněných trombotických komplikací v prvních 48 hodinách po nasazení antivitamínu K je to zejména riziko krvácení, objevující se jak při terapeutické hladině, stoupající však neúměrně při předávkování, indukce kumarinové nekrózy (naštěstí vzácné) či alergické projevy, svědění kůže nebo např. vypadávání vlasů.
V léčbě flebotrombózy je warfarin široce užíván jak v prolongaci antikoagulační léčby po iniciální fázi léčby (zpravidla LMWH), tak i k profylaxi recidivy flebotrombózy po odeznění subakutní fáze léčby.

Nová perorálně dostupná antikoagulancia (NOAC )
Vzhledem k problematičnosti léčby warfarinem se zcela pochopitelně hledají nové antikoagulační přístupy i pro léčbu žilní trombózy. Novinkou v posledním roce je registrace rivaroxabanu k léčbě flebotrombózy (a hemodynamicky stabilní plicní embolizace), který byl registrován pro terapeutické užití koncem roku 2012. Na základě výsledků studií RE-COVER bude velmi pravděpodobně registrován i dabigatran, dle výsledků studie AMPLIFY i apixaban. V běhu je rovněž studie HOKUSAI VTE s edoxabanem. Řada dalších přímých inhibitorů fXa -xabanů – je ve fázi klinického hodnocení, zmiňme jen betrixaban či otamixaban, navíc řada molekul nese pouze kódové označení Nejnovější antikoagulancia se blíží ideálu tím, že mají výhodu perorální aplikace a spolehlivý účinek bez nutnosti monitorace. Nízká variabilita efektu je nesmírně důležitá u léků s úzkým terapeutickým oknem. Antikoagulancia mezi tyto léky bezesporu patří. Farmakodynamická odpověď je u všech xabanů i gatranů stabilní a není ovlivněna ani lékovými interakcemi, ani farmakogenetickými vlivy. Ač jsou farmakokinetické vlastnosti NOAC relativně málo závislé na vnějších vlivech, určitý vliv zde existuje. Dabigatran, rivaroxaban i apixaban jsou substráty efluxní pumpy – glykoproteinu P – a jsou degradovány izoenzymem CYP3A4. Na úrovni obou systémů se setkáváme s lékovými interakcemi. Exprese obou systémů je regulována stejným pregnanovým receptorem, a tak jsou oba systémy zpravidla inhibovány a indukovány stejnými molekulami (léčivy či potravou).
Silné inhibitory P-gp a CYP3A4, jako jsou azolová antimykotika (zejm. ketokonazol) a antiretrovirotika (zejm. ritonavir), zvyšují jak dosažitelnost, tak zpomalují eliminaci a inaktivaci. Expozice xabanům je zvýšena na dvoj- až trojnásobek. Tyto léky jsou proto kontraindikované. Podobně lze očekávat zvýšení expozice xabanům po současném podání středně silných inhibitorů ze skupiny makrolidových antibiotik (klaritromycinu a erytromycinu), verapamilu, diltiazemu, amiodaronu či flavonoidů grepové šťávy – zvýšení expozice je však výrazně menší, řádově 30-60 %. Pokud působí jen jeden faktor zvyšující koncentraci, pak se klinicky interakce neprojeví. Při souběhu faktorů, např. při současném snížení renálních funkcí či u seniorů, je již zvýšení koncentrace klinicky významné. Dabigatran má expozici závislou na stejných systémech, proto i lékové interakce jsou stejné.
Silné induktory P-gp a CYP3A4 (některá antiepileptika a antikonvulzíva – fenobarbital, fenytoin, karbamazepin či antibiotikum rifampicin nebo třezalka tečkovaná) naopak snižují expozici asi na polovinu, není sice doporučována úprava dávky, nicméně jejich podávání se vyhýbáme, hrozí selhání antikoagulačního účinku.
Porovnáme-li nová antikoagulancia navzájem, pak nezjistíme zásadní rozdíly v rychlosti nástupu efektu, délce účinku či v interakčním potenciálu. Významným rozdílem je způsob eliminace – u dabigatranu dominuje renální eliminace, u rivaroxabanu a apixabanu je vyrovnaná renální i hepatální exkrece. Renální selhání proto ovlivňuje efekt dabigatranu daleko výrazněji. V klinickém efektu, zaměříme-li se na prevenci TEN v rámci operací velkých kloubů, najdeme významný rozdíl mezi efektem obou xabanů vůči dabigatranu. Nemáme sice přímé srovnání, ale při nepřímém porovnání účinku proti enoxaparinu jsou jak rivaroxaban, tak apixaban výrazně účinnější, s enoxaparinem je dabigatran srovnatelný. Naopak při porovnání efektu dlouhodobé profylaxi rekurence flebotrombózy a plicní embolizace jsou si všechna nová antikoagulancia v porovnání s placebem rovna. V léčbě flebotrombózy má rivaroxaban doklad o non-inferioritě proti iniciální léčbě enoxaparinem s prolongací léčby warfarinem. Dabigatran obdobně není horší než léčba warfarinem (oba léky podány až po iniciálním období léčby LMWH). Zcela recentně byly zveřejněny výsledky studie AMPLIFY u nemocných s flebotrombózou porovnávající efekt apixabanu s enoxaparinem.(2) Opět doložena non-inferiorita léčby apixabanem, na rozdíl od předešlých dvou NOAC však byla pozorována výrazně vyšší bezpečnost. Výsledky obdobné studie u nemocných s flebotrombózou, porovnávající efekt edoxabanu, nejsou zatím k dispozici.
Dalším klinicky významným rozdílem jsou odlišnosti v možnosti použití NOAC. Přehled schválených indikací (červenec 2013) u jednotlivých gatranů a xabanů je podán v Tab. 4. Schválení použití apixabanu a dabigatranu v léčbě akutní fáze a profylaxi rekurence TEN se očekává.

Inhibitory faktoru Xa – xabany
Faktor Xa je společným uzlem „vnitřní“ i „vnější“ cesty koagulační kaskády. Umožňuje konverzi protrombinu na trombin. Na rozdíl od trombinu není faktor Xa zapojen do antitrombotického systému směřujícího k aktivaci proteinu C a S, ani neovlivňuje aktivaci trombocytů.
Přímé inhibitory fXa, na rozdíl od nepřímých, nevyžadují ke svému působení „zprostředkovatelskou“ molekulu antitrombinu a díky výrazně menší molekule mohou inhibovat faktor Xa již zavzatý do protrombinázového komplexu či vázaný na fibrinová vlákna. Výhodou xabanů je spolehlivost účinku bez nutnosti monitorování efektu a zejména možnost perorální aplikace. Vzhledem k délce poločasu a režimu podání jedenkrát nebo dvakrát denně je nutno pacientům zdůraznit význam pravidelného denního užívání (zejména v režimu podávání 1krát denně!).
Velmi aktuální je otázka možnosti ukončení efektu antikoagulancia, životně důležitá je u krvácivých příhod. Specifické antidotum pro xabany dostupné zatím není, nicméně ve studiích 2. fáze hodnocení je testován modifikovaný lidský analog faktoru Xa, pod kódem PRT064445. Zatím lze řešit krvácení nespecifickými zákroky, včetně chirurgických a endoskopických. Při větším rozsahu je možno podat koncentráty koagulačních faktorů. Na rozdíl od dabigatranu nejsou xabany dialyzovatelné.
V případě plánovaného chirurgického nebo intervenčního zákroku bychom měli vysadit xaban (rivaroxaban, stejně i apixaban) alespoň 24 h před výkonem. U seniorů, při současné léčbě středně silnými inhibitory oxidázy CYP3A4 a pumpy glykoproteinu P (verapamil, amiodaron aj.) či při renální nedostatečnosti, bychom měli ukončit léčbu 2-3 dny před zákrokem.
Na rozdíl od léčby antivitamíny není nutno aktivitu xabanů během léčby monitorovat. V klinické praxi se však mohou objevit situace, kdy je užitečné mít informaci o aktuální účinnosti medikace, typicky například před urgentním operačním zákrokem. V průběhu léčby xabany dochází k prodloužení řady hemokoagulačních testů odrážejících aktivitu fXa – protrombinového času i aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPPT). Bohužel ovlivnění těchto testů v terapeutických dávkách není úměrné antikoagulační aktivitě. Uvedené testy nejsou tedy k určení antikoagulační aktivity vhodné. V klinických studiích v rámci III. fáze hodnocení byla používána metodika založená na heparinové chromogenní analýze komerčně dostupným setem Rotachrom assay. Test doložil uspokojivou citlivost s přijatelnou variabilitou.(3) Vždy je nutno kalibrovat pro testování daného léčiva (rivaroxabanu, apixabanu či LMWH).
V EU jsou v této skupině již schváleny ke klinickému užití dva „xabany“ – rivaroxaban (Xarelto) a apixaban (Eliquis), v Asii naopak je užíván edoxaban.

Rivaroxaban

Předností rivaroxabanu je velká selektivita, prediktabilní efekt, spolehlivý účinek při perorální aplikaci a dlouhé působení (plazmatický t1/2 je v mladém a středním věku 5-9 h, u seniorů 11-13 h), což umožňuje aplikaci jedenkrát či dvakrát denně. Po perorálním podání má rivaroxaban vysokou biologickou dostupnost (> 80 %), potrava mírně zvyšuje jeho absorpci. Eliminace aktivní mateřské substance je zajištěna cestou renální (1/3 dávky), zbytek (2/3 dávky) po biotransformaci kombinovaně ledvinami a žlučí. Prodloužená doba eliminace je pozorována u nemocných v pokročilé renální insuficienci, rivaroxaban by proto neměl být podáván při renální clearence pod 15 ml/min, opatrnosti je třeba u těžších hepatopatií.
V indikaci profylaxe TEN u nemocných podstupujících výkon na kolenním či kyčelním kloubu byl prověřován efekt v rámci programu RECORD vůči léčbě enoxaparinem. Byla doložena větší účinnost rivaroxabanu – venózní trombembolické příhody či mortalita významně poklesly, více než o polovinu (Obr. 2). Výskyt velkých krvácivých příhod nebyl sice statisticky rozdílný, nicméně trend k nárůstu je patrný.
Série studií III. fáze – EINSTEIN – prověřila noninferioritu rivaroxabanu oproti enoxaparinu v léčbě flebotrombóz a plicní embolie. Rivaroxaban byl podáván v sestupném dávkovacím schématu: první tři týdny od stanovení diagnózy 15 mg 2x denně, pak 20 mg 1x denně – po dobu 3, 6 nebo 12 měsíců (EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE). Rivaroxaban byl v těchto studiích stavěn jako prvotní a jediné antikoagulans od začátku léčby, nicméně přípravné posouzení vhodnosti nemocného k zařazení do studie umožňovalo maximálně 48 h před randomizací podání některév ho z heparinů nebo fondaparinuxu.(3) Studie léčby akutní žilní trombózy zahrnula 3449 nemocných. Rivaroxaban z pohledu účinku potvrdil non-inferioritu vůči enoxaparinu při sledování základního parametru účinnosti – rekurence příhod (souhrn žilní trombózy, fatální nebo nefatální plicní embolie). Pokles příhod o třetinu (rekurence ve 2,1 % vs. 3,0 %, HR 0,68; CI 0,44-1,04; p < 0,001 pro non-inferioritu) při léčbě rivaroxabanem nedosáhl významu pro doložení superiority (Obr. 3). Výskyt klinicky významného krvácení se nelišil (HR = 0,97; CI 0,76-1,22; p = 0,77 pro inferioritu) v obou skupinách (Obr. 4).
Také ve studii léčby plicní embolie (EINSTEIN PE) se prokázala non-inferiorita rivaroxabanu proti standardní medikaci, přičemž bylo významně méně velkých krvácení u rivaroxabanu.(4) V další fázi studie pokračovalo 602 nemocných na rivaroxabanu a 594 na placebu – superiorita rivaroxabanu oproti placebu byla sledována po dokončení 6- nebo 12měsíčního cyklu léčby (EINSTEIN EXT), kdy nemocný již nemusel být jednoznačně léčen antikoagulancii. Jako primární ukazatel byla posuzována rekurence trombózy – účinnost rivaroxabanu byla jednoznačná (1,3 % vs. 7,1 %), tj. došlo k 82% snížení rizika vzniku rekurentní příhody. Četnost relevantních „non-major“ krvácení byla 5,4 % oproti 1,2 % při podávání placeba, celkově k významným krvácením došlo u 6 % léčených rivaroxabanem a 1,2 % při placebu, p < 0,001). Na základě podskupinových analýz dat ze studií EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE bylo doloženo, že efekt podání rivaroxabanu je nezávislý na věku, hmotnosti nemocných, pohlaví, clearance kreatininu nebo přítomnosti nádoru. Obdobný nález byl pak zjištěn v podskupině tzv. „fragilních“ nemocných (ve věku nad 75 let či s hmotností pod 50 kg).
Na základě studií EINSTEIN se léčba perorálním rivaroxabanem od okamžiku stanovení diagnózy žilní trombózy nebo hemodynamicky stabilní plicní embolie stala možností léčby. Dávkovací režim v prvních třech týdnech je vyšší (2x 15 mg denně), oproti následnému několikaměsíčnímu (1x 20 mg denně). Rivaroxaban je kontraindikován u nemocných s pokročilou hepatopatií (Child-Pugh klasifikace B a C), při známé koagulopatii, při těžší renální insuficienci (clearance kreatininu < 30 ml/min). Rivaroxaban není v současnosti prověřen stran bezpečnosti v těhotenství a u dětí.

Apixaban

Apixaban je druhý perorálně účinný inhibitor faktoru Xa, je kompetitivním selektivním inhibitorem aktivovaného faktoru X. Předností je dosažení dostatečné blokády faktoru Xa jak volného, tak vázaného v protrombinázovém komplexu s kofaktorem V či faktoru Xa zavzatého do koagula. Díky tomu se neobjevuje druhotná aktivace hemostázy po rozpadu trombu.
Po perorální aplikaci se apixaban dobře vstřebává, biologická dosažitelnost je 50-85 %.
Absorpce apixabanu je při aplikaci tablet rychlá – maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 2-3 h (Tmax) s rozmezím 1-4 h. Nástup účinku lze tak očekávat zpravidla za 30-60 minut. Vstřebávání není ovlivněno podáním potravy. V játrech je částečně metabolizován na biologicky neaktivní metabolity, hlavní cirkulující látkou však zůstává mateřská molekula. Eliminován je převážně jako mateřská látka, zbytek jako neaktivní metabolity. Z větší části je vyloučen játry, z jedné čtvrtiny ledvinami. Renální či jaterní selhání expozici apixabanem zvyšuje jen nevýznamně. Renální selhání s clearence kreatininu 15-30 ml/ min vede ke zvýšení expozice asi o 40 %.
Eliminační poločas apixabanu (při perorální aplikaci běžné dávky ? 5 mg) je 11-14 h. Při podání dávky menší (? 2,5 mg) se t1/2 zkracuje na 4-7 h. Lékové interakce jsou relativně vzácné, neliší se od interakcí rivaroxabanu.
Klinické užití je zatím proti rivaroxabanu užší, souvisí to s pozdějším nástupem vývoje. S apixabanem proběhla řada studií v rámci programu EXPANSE, jejich výsledky jsou příznivé – stran účinnosti jsou s rivaroxabanem srovnatelné, stran je při nepřímém porovnání účinek méně zatížen krvácivými komplikacemi.
V indikaci profylaxe TEN u ortopedických výkonů na velkých kloubech proběhla trojice studií ADVANCE srovnávajících efekt profylaxe apixabanem se standardem – enoxaparinem. Byl doložen významný pokles výskytu trombembolických nefatálních i fatálních příhod o třetinu, aniž by stoupl výskyt krvácení, velká krvácení dokonce o pětinu, statisticky nevýznamně, poklesla.
Účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě akutní flebotrombózy a v prolongaci léčby prověřovaly studie AMPLIFY a AMPLIFY-EXT. Ve studii AMPLIFY, zaměřené na léčbu akutní žilní trombózy/plicní embolie, byl apixaban podáván v akutní fázi v dávce 2krát 10 mg denně a následně v dlouhodobé fázi v dávce 2krát 2,5 mg nebo 2krát 5 mg.(2) Recentně – počátkem července 2013 – byly zveřejněny výsledky této studie. Vzhledem k tomu, že výsledky této studie nejsou široce známy, je vhodné je představit podrobněji (Tab. 5). Je patrné, že vedle nesignifikantního poklesu trombembolických příhod bylo pozorováno nevýznamné snížení (asi o pětinu) celkové i kardiovaskulární mortality (non-inferiorita proti enoxaparinu/VKA).
Efekt apixabanu byl též prověřován u nemocných po proběhlé flebotrombóze. Studie AMPLIFY-EXT odpověděla na otázku, zda prolongace antikoagulační léčby sníží výskyt trombotických příhod. Studie probíhala téměř u 2500 nemocných. Po minimálně šestiměsíční periodě antikoagulační léčby z indikace TEN byli buď nemocní ze studie AMPLIFY (akutní fáze léčby), nebo jiní nemocní po žilní trombóze, léčení předtím konvenčně, randomizováni: do větve aktivně léčené apixabanem (dvě větve – 2x 2,5 mg nebo 2x 5 mg) a do placebové větve. Cílem bylo prokázat superioritu léčby apixabanem v rekurenci symptomatické DVT a PE (nefatální) nebo v četnosti celkových úmrtí. Výsledky studie potvrdily, že léčba oběma dávkami (2x 2,5 mg i 2x 5 mg) apixabanu snižuje riziko rekurence symptomatické trombembolie nebo úmrtí o 67 %, resp. 64 %, stejně tak riziko rekurence kompozitního ukazatele (rekurence VTE, smrti z důvodu VTE, infarktu myokardu, iktu nebo kardiovaskulárního úmrtí) o 79 %, resp. 77 %, aniž by došlo k nárůstu velkých krvácení (Obr. 5, 6). Překvapivě četnost rekurence trombembolismu byla stejná u obou dávek apixabanu, přičemž ani riziko krvácení se zásadně nelišilo mezi dávkami a nelišilo se od placeba.(6)

InInhibitor trombinu – dabigatran etexilát
Jediným v současnosti dostupným perorálním přímým reverzibilním inhibitorem trombinu je dabigatran etexilát (Pradaxa). Přímé inhibitory trombinu se selektivně váží na katalytické místo trombinu a k jejich působení, na rozdíl od nepřímých inhibitorů (např. heparinů) není potřeba antitrombin. Díky tomu, na rozdíl od nepřímých inhibitorů, je léčba spolehlivější, působí též u nemocných s deficiencí antitrombinu. Oproti nepřímým inhibitorům může dabigatran inaktivovat trombin vázaný ve fibrinové síti a nevzniká tak riziko rebound-fenoménu s hyperkoagulačním stavem po uvolnění aktivního trombinu po rozpadu trombu.
Dabigatran zasahuje do hemostázy inhibicí konverze fibrinogenu na fibrin a snížením aktivace trombocytů. Na straně druhé též tlumí antikoagulační větev hemostázy přes protein C. Inaktivace trombinu je dobře predikovatelná a léčba nevyžaduje monitorování antikoagulační aktivity. Spolehlivost účinku je významnou předností dabigatranu. Společnou nevýhodou přímých inhibitorů trombinu i inhibitorů faktoru Xa je současná nedostupnost specifického antidota, ale je vyvíjen fragment protilátky pod označením aDabi-Fab.
Farmakokinetika dabigatranu je příznivá. Perorálně dostupné proléčivo (prodrug) – dabigatran etexilát – je metabolizován na aktivní substanci s rychlým nástupem účinku (maximální efekt za dvě hodiny po podání). Dlouhá doba působení (eliminační poločas je 12-17 h) umožňuje podat lék v jedné či dvou denních dávkách. Ačkoliv částečně biokonverze proléčiva na aktivní substanci probíhá v játrech, není zprostředkována izoenzymy CYP. Eliminace dabigatranu probíhá převážně cestou renální – z 80 %, při poklesu filtrace pod 30 ml/min je dabigatran kontraindikován.
Nejprve byl v řadě studií (RE-MODEL, RE-MOBILIZE, RE-NOVATE) prověřován efekt dabigatranu v profylaxi TEN v rámci operace velkých nosných kloubů. Na rozdíl od xabanů, kde byl efekt na profylaxi příhod výrazně lepší než LMWH, vykazoval dabigatran efekt srovnatelný s enoxaparinem. Rovněž riziko krvácení bylo stejné.
V léčbě trombembolické nemoci byly účinnost a bezpečnost dabigatranu prověřovány ve studii RE-COVER. Nemocní s akutní žilní trombózou byli – po společné fázi léčby UFH či LMWH -randomizováni k léčbě warfarinem nebo dabigatranem (v dávce 150 mg dvakrát denně). Na konci šestiměsíčního období léčby byly vyhodnoceny primární ukazatele efektivity, zejména pak rekurence trombembolické události a úmrtí s tím spojených. K rekurenci TEN došlo u 30 nemocných léčených dabigatranem a 27 na warfarinu, tento 10% rozdíl nebyl signifikantní a noninferiorita dabigatranu byla potvrzena. Počty krvácejících byly obdobné nebo nižší ve skupině léčené dabigatranem a bylo významně méně epizod veškerých krvácivých příhod při léčbě dabigatranem. Opět potvrzena non-inferiorita dabigatranu. Při sledování ostatních nežádoucích účinků byl zjištěn rozdíl pouze u dyspepsie, častěji referované při dabigatranu (u 3 % léčených). V souvislosti s touto studií si musíme uvědomit, že dabigatran nebyl prověřen jako účinný lék akutní fáze TEN (resp. „perakutní“ fáze léčby), porovnání se vztahuje pouze na šestiměsíční následnou léčbu, porovnávající antikoagulační léčbu warfarinem s aplikací dabigatranu.(7) Dále proběhly s dabigatranem dvě další studie: RESONATE a REMEDY. Studie REMEDY prověřovala efekt prolongované léčby flebotrombózy proti léčbě warfarinem. Nemocní, kteří ukončili 3-12 měsíců trvající antikoagulační periodu, byli randomizováni k léčbě dabigatranem (opět 2x 150 mg denně) nebo warfarinem na dalších minimálně 6 měsíců léčby. Rekurence trombóz byla mírně větší u dabigatranu (1,8 % vs. 1,3 %), ale při nižším riziku krvácení. Během léčby byl pozorován nárůst incidence akutních koronárních stavů ve skupině dabigatrabezpečnosti nu (0,9 % vs. 0,2 %; p = 0,02), přičemž ale již na začátku bylo v dabigatranové větvi více nemocných s pozitivní anamnézou infarktu myokardu.(7) Obdobně byl sledován účinek dabigatranu v rámci prolongované léčby flebotrombózy proti placebu. Ve studii RESONATE byl dabigatran v dávce 2krát 150 mg denně porovnáván s placebem u nemocných, kteří dokončili 6-18 měsíců trvající antikoagulační léčbu po žilní trombembolické příhodě a tato mohla být ukončena. Prolongovaná medikace dabigatranem snížila rekurentní trombózy o 92 % bez nárůstu velkého („major“) krvácení. Klinicky relevantní krvácení bylo v dabigatranové větvi častější.(8, 9)

Závěrem lze říci, že NOAC, již zavedené léky pro nemocné s nevalvulární fibrilací síní, se jeví jako perspektivní i v léčbě nemocných s žilním trombembolismem. Pravděpodobně nedojde k jejich vzájemnému přímému porovnání, proto musíme při jejich užití vycházet zejména ze znalosti farmakologických vlastností, abychom vybrali optimální lék. Tyto léky zatím také nejsou použitelné u těhotných nebo dětí. Nemocným vzhledem k mnohem kratšímu biologickému poločasu proti warfarinu musíme zdůrazňovat nutnost pravidelného denního užívání.(10)
Shrneme-li efekt nových antikoagulancií, pak v indikaci profylaxe TEN u ortopedických nemocných se ukázaly rivaroxaban a apixaban významně účinnější a dabigatran stejně účinný jako standardní léčba enoxaparinem. V indikaci léčby flebotrombózy a plicní embolie byla doložena stejná účinnost rivaroxabanu a apixabanu jako iniciální léčba enoxaparinem a následná antivitamínem K (warfarinem), apixaban však byl významně bezpečnější, výskyt velkých krvácivých epizod byl o více než 2/3 nižší. Dabigatran pak byl stejně účinný a stran velkých krvácivých příhod stejně bezpečný jako warfarin. V indikaci prolongace profylaxe po ukončení standardní délky léčby HŽT byla všechna nová antikoagulancia účinnější než placebo a srovnatelně účinná i bezpečná. Jediný dabigatran byl testován proti warfarinu a prokázal srovnatelnou účinnost a vyšší bezpečnost. Při nepřímé analýze pak pokles trombembolických příhod byl asi dvojnásobný proti profylaktické léčbě kyselinou acetylsalicylovou.

Intervenční léčba proximální žilní trombózy

Intervenční léčba HŽT je sice užívána relativně často, nicméně rozhodující většina nemocných je léčena konzervativně. Použít lze trombolytický či trombektomický přístup.

Trombolytická léčba hluboké žilní trombózy
Zatímco metoda farmakomechanické trombolýzy cestou popliteální žíly je v České republice u extenzívních proximálních trombóz zavedená a dostupná, je překvapivé, že v západní Evropě i zámoří ji stále považují za riskantní pro vysoké riziko krvácení. Všichni se ale shodují v tom, že výsledkem této procedury je podstatně větší a rychlejší lýza trombu, a tím i snížení rizika vzniku postrombotického syndromu. Lékem volby je rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (Actilyse). Pokud nejsou kontraindikace podání trombolýzy a celkové riziko krvácivých komplikací je nízké, pak aplikujeme trombolytikum optimálně lokálně, cestou popliteální vény. Tak dosáhneme co největší lokální koncentrace trombolytika, použitím nižší dávky minimalizujeme riziko krvácení. Endovaskulární přístup umožňuje kromě aplikace tPA (kontinuálně podávaného rychlostí 2-4 mg/h po dobu 24 h, event. dle postupu rekanalizace i déle) i mechanické metody zprůchodnění žíly. Lze využít dále možnosti implantace stentu při reziduálním omezení průchodnosti žíly (typicky např. u levostranných postižení v souvislosti s May-Thurnerovým syndromem).(11-13) Aplikace trombolýzy je však nepochybně spojena s větším rizikem krvácení než konvenční, tedy tzv. konzervativní medikace.(11) Musí tedy být indikována obezřetně, se zvažováním všech kontraindikací podání trombolytika.
Multicentrická, randomizovaná studie ATTRACT, probíhající v mnoha centrech Spojených států, by měla definitivně určit postavení farmakomechanické léčby proximální žilní trombózy. V červnu 2013 bylo do studie zařazeno necelých 500 nemocných z plánovaných 700. Vzhledem k dvouletému sledování po akutní fázi léčby si budeme muset na výsledky ještě počkat.

Trombektomie
Je velmi řídce prováděným chirurgickým způsobem léčby flebotrombózy. U zcela čerstvých trombóz ilikofemorálních by měla být zvážena při kontraindikaci antikoagulační medikace.

Inzerce kaválního filtru
Je rezervována jen pro nemocné s absolutní kontraindikací antikoagulační medikace nebo u těch, kde k plicní embolizaci došlo opakovaně, i přes řádně vedenou antikoagulační terapii.

Závěr

Žilní trombembolismus je onemocněním, kterému lze účinně bránit. V posledních letech se proto klade velký důraz na správné vedení tromboprofylaxe nejen v chirurgických oborech, ale i u ještě větší skupiny nechirurgických nemocných. V antikoagulační léčbě již vzniklé trombózy máme novou možnost – kromě zavedené medikace heparinem (zejména LMWH) se současným převedením antikoagulační léčby na warfarin – máme možnost i léčby perorálním rivaroxabanem. Ten lze podat od prvého dne po stanovení diagnózy akutní žilní trombózy nebo stabilní plicní embolie. Lze očekávat, že další nová perorální antikoagulancia se uplatní v léčbě akutních trombembolických stavů (dabigatran, apixaban a případně edoxaban). Tyto molekuly mají potenciál nahradit problematický dosavadní „zlatý standard“ – warfarin. Zásadně by ulehčily následnou, minimálně tříměsíční léčebnou periodu. Většina nemocných však, zejména při trvání trombofilního stavu, je léčena déle. Výhodou NOAC je jednoduché dávkovací schéma, efekt bez nutnosti monitorování a možnost perorální aplikace. U menšiny nemocných s rozsáhlou proximální pánevní flebotrombózou bude nadále optimem katétrem aplikovaná lokální trombolýza. Obdobně budeme aplikovat trombolýzu u nemocných s rozsáhlou plicní embolií při známkách hemodynamické nestability a zejména kompromitace funkce pravé komory, zde je indikována trombolýza systémová.
Souhrn principů léčby akutní žilní trombózy a délky nutné následné medikace je v Tab. 6, 7).

Tab. 1 Léčebné cíle v akutní i následné fázi léčby trombembolické
nemoci
Cíle léčby akutní žilní trombózy
zabránění rozšíření trombu
zabránění vzniku plicní embolie a následné možnosti vývinu
chronické trombembolické plicní hypertenze
zabránění rekurence trombózy (a plicní embolie)
docílení co nejlepší rekanalizace postižené žíly, a tím minimalizace
rizika rekurence stavu a současně vzniku posttrombotického
syndromu

Tab. 2 Přehled indikací antitrombotik (antikoagulancií a ASA) v profylaxi a léčbě TEN s porovnáním jejich účinnosti a bezpečnosti
Prevence HŽT Prevence HŽT Léčba akutní HŽT Profylaxe rekurence
u ortopedických výkonů u non-ortopedických s či bez plicní embolie HŽT a VTE
na nosných kloubech výkonů
schválená indikace fondaparinux, LMWH, UFH LMWH, UFH, LMWH či fondaparinux VKA
rivaroxaban, apixaban fondaparinux s přechodem na VKA rivaroxaban
dabigatran rivaroxaban ASA
indikace ve fázi apixaban apixaban
schvalovacího řízení dabigatran dabigatran
porovnání účinnosti rivaroxaban, apixaban > LMWH fondaparinux > LMWH fondaparinux = LMWH srovnatelný efekt
(výskyt TEN příhod) fondaparinux > LMWH LMWH > UFH fondaparinux = UFH všech NOAC
na základě výsledků dabigatran = LMWH fondaparinux, rivaroxaban = LMWH/VKA (rivaroxaban, apixaban
klinického hodnocení LMWH > UFH UFH » placebo apixaban = LMWH/VKA a dabigatran)
dabigatran = LMWH/VKA NOAC » placebo
NOAC > ASA
ASA > placebo
porovnání bezpečnosti srovnatelný výskyt srovnatelný výskyt srovnatelný výskyt nenalezen významný
(výskyt krvácení) krvácení při léčbě NOAC krvácení při léčbě krvácení při léčbě vzestup krvácení
na základě výsledků či fondaparinuxem fondaparinuxem fondaparinuxem při léčbě NOAC
klinického hodnocení proti LMWH proti LMWH proti LMWH či ASA proti placebu
při léčbě rivaroxabanem
proti LMWH/VKA
při léčbě dabigatranem
proti VKA
významně nižší výskyt
krvácení při léčbě
apixabanem proti
LMWH/VKA
ASA – kyselina acetylsalicylová, LMWH – nízkomolekulární hepariny, UFH – nefrakcionovaný heparin, VKA – antivitamíny K (warfarin),
NOAC – nová perorální antikoagulancia, LMWH/VKA – kombinace iniciálně LMWH, prolongace VKA, » výrazně účinnější, > účinnější

Tab. 3 Srovnání jednotlivých nízkomolekulárních heparinů
Molekulová hmotnost (Da) Poměr anti Dostupnost při podkožní Plazmatický
Xa/antitrombin aplikaci (%) poločas (h)
enoxaparin
Clexane 4200 10 : 1 Ň100 4-7
bemiparin
Zibor 3600 8 : 1 96 5-6
nadroparin
Fraxiparin 4600 4 : 1 88 3-4
dalteparin
Fragmin 5000 3 : 1 90 3-5
parnaparin
Fluxum 4500 4 : 1 90 5-6

Tab. 4 Srovnání schválených indikací nových perorálních antikoagulancií
Indikace Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
prevence TEN (v ortopedické indikaci) ano ano ano
léčba flebotrombózy ne ano ne
léčba plicní embolie ne ano ne
prevence rekurence TEN ne ano ne
sekundární prevence akutního koronárního syndromu ne ano ne
prevence syst. embolizace u fibrilace síní ano ano ano
TEN – venózní trombóza a trombembolizace

Tab. 5 Základní ukazatele účinnosti a bezpečnosti apixabanu
ve srovnání s enoxaparinem a warfarinem ve studii AMPLIFY
Ukazatele účinnosti a bezpečnosti RR (95% CI)
první nefatální či fatální trombembolická 0,84 (0,60-1,18)
příhoda
úmrtí během léčebného období 0,79 (0,53-1,19)
TEN či kardiovaskulární úmrtí 0,80 (0,57-1,11)
velké krvácení 0,31 (0,17-0,55)
velké krvácení či klinicky 0,44 (0,36-0,55)
relevantní krvácení
trombembolická fatální či nefatální 0,62 (0,47-0,83)
příhoda, velké krvácení

Tab. 6 Délka antikoagulační medikace
minimální doba = tři měsíce po akutní příhodě
delší doba (= 6, 9 nebo 12 měsíců, případně i déle
= „dlouhodobě“), dle:
– okolností vzniku (spontánně x provokované rizikovým
faktorem/situací)
– trvání rizika vzniku trombózy – trvání „spouštěče“ nebo
získané trombofilie
– závažností (distální – proximální, závažná plicní embolie)
– počtu trombotických příhod anamnesticky

Tab. 7 Léčba hluboké žilní trombózy 2013
antikoagulační léčbu parenterální podáváme alespoň pět dní
(LMWH nebo fondaparinux), LMWH může být užit léčebně
1krát denně („forte“ přípravky)
nová alternativa perorální antikoagulační medikace: prověřena
účinnost perorálního rivaroxabanu pro léčbu akutní žilní trombózy,
i komplikované plicní embolizací, léčba vyšší dávkou (2x
15 mg) nutná prvé tři týdny, pak nižší dávkou (20 mg denně)
minimální doba následné antikoagulační medikace je tři měsíce
u dobře selektovaných mladších pacientů s extenzívní proximální
trombózou, bez kontraindikace podání trombolytika,
katétrem vedená farmakomechanická trombolýza (Actilyse +
event. PTA/stent), následně antikoagulancia
kavální filtry nejsou rutinní součástí léčby akutní žilní trombózy
ponechání mobility vždy, ambulantní léčba/časné propuštění
lepší než dlouhá hospitalizace
k prevenci potrombotického syndromu zahájit kompresivní
léčbu co nejdříve a optimálně ji udržet po 1-2 roky

**

Prohlášení autorky: text článku vznikl nezávisle, bez konzultace nebo podpory farmaceutických firem. Podpořen programem PRVOUK-P35/LF1/5.

Literatura
1. KEARON, C., AKL, EA., COMEROTA, AJ., et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed, American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141, p.e419S.
2. AGNELLI, G. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, DOI:10.1056/NEJMoa1302507.
3. EINSTEIN Investigators, BAUERSACHS, R., BERKOWITZ, SD., BRENNER, B., et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med, 2010, 363, p. 2499-2510.
4. EINSTEIN-PE Investigators, BÜLLER, HR., PRINS, MH., et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med, 2012, 366, p. 1287.
5. COHEN, AT., DOBROMIRSKI, M. The use of rivaroxaban for short- and long-term treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost, 2012, 107, p. 1035-1043.
6. AGNELLI, G., BULLER, HR., COHEN, A., et al. AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, 368, p. 699-708.
7. SCHULMAN, S., KEARON, C., KAKKAR, AK., et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thrombembolism. NEJM, 2009, 361, p. 2342-2352.
8. SCHULMAN, S., KEARON, C., KAKKAR, AK., et RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, 368, p. 709-718.
9. SCHULMAN, S. RE-MEDY; RE-SONATE Trial Investigators. Extended anticoagulation in venous thromboembolism. N Engl J Med, 368, p. 2329.
10. FOX, BD., KAHN, SR., LANGLEBEN, D., et al. Efficacy and safety of novel oral anticoagulants for treatment of acute venous thromboembolism: direct and adjusted indirect meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2012, 345, e7498.
11. WATSON, LI., ARMON, MP. Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane database Sys Rev, 2004, CD002783.
12. GREWAL, NK., MARTINEZ, JT., ANDREWS, L., COMEROTA, AJ. Quantity of clot lysed after catheter-directed thrombolysis for iliofemoral deep venous thrombosis correlates with postthrombotic morbidity. J Vasc Surg, 2010, 51, p. 1209. 1
3. CASEY, ET., MURAD, MH., ZUMAETA-GARCIA, M., et al. Treatment of acute iliofemoral deep vein thrombosis. J Vasc Surg, 2012, 55, p. 1463.

O autorovi| 1Doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., 2prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika kardiologie a angiologie 2Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Farmakologický ústav e-mail: debora.karetova@vfn.cz

Obr. 1 Srovnání LMWH (enoxaparinu) s fondaparinuxem v profylaxi VTE u ortopedických výkonů
Obr. 2 Analýza účinnosti a bezpečnosti NOAC proti LMWH v profylaxi VTE/+ u ortopedických výkonů
Obr. 3 Rivaroxaban v léčbě flebotrombózy – porovnání primární účinnosti – doba do prvé příhody (EINSTEIN DVT)
Obr. 4 Rivaroxaban v léčbě flebotrombózy – porovnání primární bezpečnosti – doba do prvé velké či klinicky významné krvácivé příhody (EINSTEIN DVT)

Antikoagulancia v léčbě hluboké žilní trombózy
Ohodnoťte tento článek!