Antitrombin – indikace a využití v praxi

Práce se zabývá charakteristikou antitrombinu (AT), jeho rolí v hemokoagulaci, sepsi a dalších životních pochodech. Podrobněji zmiňuje úlohu AT u DIC. Prezentuje možnosti léčebného využití AT, výpočty jeho dávkování, jednotlivé indikace a možné vedlejší nežádoucí účinky.

Summary

Kasal, E. Antithrombin – indications and use in clinical practise This paper presents antithrombin (AT) characteristics, its role in the process of haemocoagulation, sepsis and other vital processes. More details are mentioned about a role of AT in DIC. Possibilities of the therapeutic use of AT, doses calculations, indications and possible side effects are presented.

Antitrombin (AT), dříve označovaný jako AT III, je nejmocnější přirozený inhibitor faktorů plazmatického krevního srážení. Jedná se o přirozený inhibitor serinových proteináz, jehož účinek je umocňován heparinem. Bez antitrombinu nemůže heparin rozvinout svůj účinek. Účinek AT je zaměřen hlavně vůči trombinu. Kromě antikoagulačního účinku má podle teorie duálního mechanismu i protizánětlivý účinek, spočívající v ochraně endotelu s následným uvolněním prostacyklinu. Tento komplex dějů vede ke zvýšení rezistence vůči endotoxinu, ke sníženému uvolňování tumor necrosis factor alfa (TNF-alfa) a k uvolnění lysosomálních proteináz (IL-8 a IL-6…), podílejících se na zvýšení protizánětlivé odpovědi.

Poločas AT je 3–4 dny, u konsumpčních koagulopatií a diseminované intravaskulární koagulace (DIC) dochází ale k jeho rychlé spotřebě provázené rychlým výkyvem hladin.
AT je nejdůležitější antikoagulant. U vrozeného deficitu AT vede snížení hladiny AT na 50 % ke stonásobnému zvýšení rizika tromboembolických komplikací (TEN). Obdobné komplikace je nutné očekávat i při získaném poklesu AT na 50 % normální hodnoty. Nízká hladina AT je prokázaným rizikovým faktorem TEN (Fourrier, F., et al., 1992).(1) Podání AT u DIC (studie na zvířatech i lidech) se ukázalo jako prospěšné ve smyslu snížení aktivované hyperkoagulace (Mammen, EF., et al., 1985; Dickneite, G., et al., 1993).

Dosud nebyla provedena žádná studie, která by prokázala příznivý vliv antitrombinem snížené aktivované hyperkoagulace na mortalitu. Při hodnocení účinku AT na mortalitu v dostupných studiích je nutno rozlišovat dva typy studií: antitrombinové studie u traumat, při kterých je zvýšené riziko TEN a obecně nižší mortalita, než ve studii prováděné u nemocných se sepsí, a DIC, kde je též vysoké riziko TEN, ale vyšší mortalita než u traumat.

Ve většině studií s AT dochází ke snížení rizika TEN a multiorgánové dysfunkce (multiple organ dysfunction syndrom – MODS), smrtnost zůstává většinou neovlivněna (Baudo, F., et al., 1998, Waydhas, C., et al., 1998, Bardenhauer, M., et al. 1994). V několika studiích u nemocných se sepsí a MODS ale substituce AT vedla ke snížení smrtnosti. Mechanismus tohoto příznivého účinku není přesně určen. Kromě inhibičního účinku na hemokoagulaci je pravděpodobným účinkem indukce uvolnění prostacyklinu z endoteliálních buněk. Prostacyklin má protizánětlivý účinek způsobený inhibicí účinku neutrofilů, monocytů a trombocytů. Heparin blokuje tento účinek AT na uvolnění prostacyklinu (Inthorn, D., et al., 1997, Inthorn, D., et al. 1998, Uchiba, M., et al. 1995).

Endotoxiny hrají hlavní roli v rozvoji G-sepse a septického šoku. Toxické působení endotoxinů je zprostředkováno cytokiny. Uvolnění endotoxinů (podobně jako TNF-alfa) způsobuje aktivaci koagulace s předchozí aktivací fibrinolýzy. Fibrinolýza se ale rychle snižuje až mizí, takže při vrcholu aktivace koagulace je po uvolnění inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1) fibrolýza téměř nulová (za 3 h). Dochází tak k výrazné progresi prokoagulačního stavu. Klesající aktivita přirozených inhibitorů (C protein, zvýšení komplementu, který se váže na protein S a snížení hladin AT) se současně podílí na další progresi prokoagulačního stavu, a tím se dále prohlubuje konsumpční porucha.

Bezprostředně po vzniku těžkého traumatu se zvyšuje aktivace hemokoagulačního systému. Tato aktivace je spojena s poklesem hladiny koagulačních faktorů, ale též se zvýšením konsumpce inhibitorů koagulace, z nichž nejdůležitější je AT. Při rozvoji diseminované intravaskulární koagulace u těžkých traumat je 20krát zvýšena konsumpce AT. Zdravá játra jsou ale schopna zvýšit produkci AT pouze 6krát. Tato dysbalance je logicky provázena poklesem hladin AT s následným poklesem aktivity trombomodulinu na endotelových buňkách. Důsledkem je inhibice aktivace proteinu C s poklesem jeho hladiny a snížením hladiny proteinu S.

Možnosti vzniku DIC v souvislosti s léčebným podáním krevních derivátů

Potransfúzní hemolytická reakce, aplikace krevních derivátů typu protrombinového komplexu a za určitých okolností i antikoagulační léčba (např. heparinem indukovaná trombocytopenie) jsou faktory, které se podílejí na rozvoji DIC. Při laboratorním průkazu DIC nacházíme nejen pokles hladin a aktivity koagulačních faktorů, ale též na závažnosti DIC závislý pokles antitrombinu. Z hlediska hemokoagulace zcela výjimečným orgánem jsou játra, která jsou místem syntézy bílkovin, ale i místem syntézy koagulačních faktorů a inhibitorů koagulace. Při poruše jaterní funkce dochází v závislosti na její závažnosti k nedostatku koagulačních faktorů i přirozených inhibitorů. Nejvíce postižena je tvorba protrombinového komplexu a fibrinogenu z hlediska kvantity i kvality. Dochází též k poruše funkce a počtu trombocytů, vitamín K-dependentních inhibitorů (protein C, protein S) a antitrombinu. Pokles antitrombinu je citlivým indikátorem poruchy jaterní funkce.

Transdermální i perorální kontraceptiva snižují hladiny AT o 13 %, resp. 10 % (kromě snížení hladin proteinu S, zvýšení hladin fibrinogenu a zvýšení CRP), čímž v obou formách zvyšují riziko trombózy.(2) Závažné krvácení bývá (zdánlivě paradoxně) provázeno rozvojem DIC. Přes převahu aktivovaných prokoagulačních faktorů a celkovou aktivaci hemostázy v konečné fázi dochází k nekontrolovanému krvácení. Závažnost DIC závisí na vyvolávající příčině, celkovém stavu organismu, obranných systémech organismu (AT, systém proteinu C, alfa2-makroglobin, komplement, stav kostní dřeně, stav jaterního parenchymu) a modulaci stavem vlastní hemostázy (komplex TF/FVII), množství tkáňového faktoru (TF), který je v kontaktu s plazmou, systémem přirozených inhibitorů, stavem komplementu, stupněm aktivace leukocytů a stavem erytrocytů (membránové fosfolipidy). Současné chápání důležitých patogenetických mechanismů vedoucích k rozvoji DIC se odráží v nových preventivních a léčebných postupech u nemocných se sepsí a s poruchami hemokoagulace.

Tvorba trombinu cestou komplexu TF/FVIIa se současným potlačením inhibičních mechanismů (AT a systém proteinu C) současně se zhoršenou degradací fibrinu, způsobenou vysokými dávkami PAI-1, přispívají ke zvýšenému intravaskulárnímu ukládání trombinu.(3) Kromě uvedených faktorů je hemokoagulace typicky ovlivňována výkyvy v perioperačním a pooperačním období. V průběhu operačního výkonu dochází k významnému snížení koagulační aktivity vlivem aktivované fibrinolýzy, perioperační hypotermie, trombocytopenie a trombocytární dysfunkce. V pooperačním období dochází k výrazně prokoagulačnímu stavu, který může být příčinou komplikací typu hluboké žilní trombózy, trombotické okluze bypassu, akutního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Až v období zotavování po mnoha dnech dochází k obnovení hemostatické rovnováhy (Levi, 2003).
Léčba život ohrožujícího krvácení (ŽOK) spočívá kromě dostupných způsobů stavění krvácení v objemové resuscitaci, transfúzní léčbě, léčbě hemokoagulační poruchy, v substituci trombocytů, koagulačních faktorů, intenzívním léčení hypotermie, acidózy, v léčbě směřované na zabránění vzniku a udržování nepřiměřené aktivace hemokoagulace a v podání hemostatické léčby (rFVIIa).

K zabránění vzniku a udržování nepřiměřené aktivace hemokoagulace směřují opatření k přerušení prokoagulačních aktivit. Lze je dělit na: * antikoagulační léčbu, * léčbu antitrombotickou, která zahrnuje léčbu hepariny, inhibitory hemokoagulace a další specifické léčebné prostředky, jako jsou trombolytika, kumariny a antitrombocytární látky. Substituci inhibitorů hemokoagulace lze zajistit podáním čerstvě zmražené plazmy (FFP), antitrombinu, aktivovaného proteinu C, případně i podáním rekombinantního inhibitoru zevní cesty tkáňového faktoru (recombinant tisue factor pathway inhibitor – rTFPI). Dnes již není aktuální otázkou, zda tuto léčbu podat, aktuálnější je, kdy ji podat.(4)

Potřebné hladiny antitrombinu

Studie na zvířatech prokázaly k dosažení optimálního účinku AT potřebu vysokých koncentrací. Ve studiích na lidech se ukázaly jako dostatečné cílové hladiny 120–200 %. Fourrier (1993) prokázal zlepšení účinku při léčbě DIC u sepse dosažením supranormálních hladin AT. Není ale prokázáno, zda by ke stejnému účinku nestačily hladiny normální. Použití vysokých léčebných dávek AT nevedlo ke vzniku krvácení, ani ke vzniku jiných vedlejších účinků. Léčebné podání ani dávkování AT při závažném krvácení ale žádná studie neřeší. Přesto Freeman uvádí, že „…potenciá-l ním omezením užití antikoagulačních léků v léčbě sepse… je riziko závažného krvácení… pacienti léčení antikoagulačními léky měli značně vyšší riziko krvácení než kontrolní skupina bez této léčby…“.(5) Interpretace publikovaných výsledků studií věnovaných této problematice musí být opatrná.

Z 11 analyzovaných studií pouze 5 (zahrnují 93 % pacientů) upozorňovalo na zvýšené riziko krvácení. S rizikem krvácení je nutno počítat zvláště u nemocných s hemokoagulační poruchou. U dvou dětí s těžkými popáleninami léčba vysokými dávkami AT s dosaženými hladinami v plazmě 114–171 % přispěla k lepší demarkaci popálených ploch a odloučení nekróz a krust bez zvýšení krvácení.(6, 7) Známá KyberSept studie neprokázala účinek vysokých dávek AT na snížení mortality u těžké sepse. V roce 2006 ale byly publikovány 2 reanalýzy souborů nemocných z této studie, které shledaly signifikantně vyšší přežití u nemocných s těžkou sepsí s vysokým rizikem smrti, zvláště pokud nebyl současně podáván heparin,(8) a snížení mortality septických nemocných s rozvinutým DIC(9) bez ohledu na vyšší výskyt krvácivých komplikací.

Eid, A., et al.(10) publikovali v r. 2008 výsledky post hoc subgroup analýzy nemocných ze studie KyberSept, kde bylo potvrzeno vyšší riziko krvácivých komplikací u nemocných léčených vysokými dávkami AT, ale současně při včasném podání AT snížení rizika orgánového selhání a mortality u některých septických nemocných. Další studie by jistě přispěly k ověření těchto závěrů. Mezinárodní guidelines pro léčbu těžké sepse a septického šoku v rámci Surviving Sepsis Campaign 2008 navzdory těmto novým analýzám AT v léčbě sepse nedoporučují.(11) Poločas AT je za fyziologických podmínek 48–72 hodin, při sepsi a akutních stavech je < 3 hodiny.

Pro interpretaci výsledků vyšetření AT je nutná znalost podmínek odběru. Klinicky jsou často známky hypotermie, ale vyšetření se v laboratoři provádí za standardních podmínek při 37 °C. V literatuře nelze nalézt doporučení týkající se frekvence vyšetřování hemokoagulačních testů při život ohrožujícím krvácení. Jisté je, že je třeba opakovaně provádět náběry globálních screeningových hemokoagulačních testů, které odrážejí pokračující konsumpci a porušenou syntézu, nereflektují ale přímou aktivaci koagulace.

Na otázku, kdy substituovat AT a na jaké cílové hodnoty, lze v literatuře najít následující doporučení: * při sepsi 80–100 % * při DIC > 50 % s cílem dosáhnout normálních hodnot
* při krvácení hodnoty nejsou v literatuře dostupné
* TEN hodnoty nejsou v literatuře dostupné
* popáleniny ojedinělé reference o vysokých hladinách
* porodnické při poporodním krvácení komplikace dávka AT 1000 j.(14)

Vždy i při ŽOK je třeba pamatovat na dvoufázový průběh hypokoagulace a následné hyperkoagulace.
Vzorec pro výpočet potřebné dávky antitrombinu (podle Blauhuta)(1): U nemocných s hemokoagulační poruchou: podání 1 U AT/kg t. hm. vede ke zvýšení aktivity AT o 1 %.
U nemocných bez hemokoagulační poruchy: podání 1 U AT/kg t. hm. vede ke zvýšení aktivity AT o 1,5–1,8 %. Potřebná dávka AT: U nemocných bez hemokoagulační poruchy: = (cílová – výchozí hladina v %) x kg t. hm. x 0,7, U nemocných s hemokoagulační poruchou:= potřebné zvýšení x kg t. hm.

Na otázku, zda je indikován AT při závažném krvácení (ve fázi krvácení), literatura nedává odpověď.
Medscape a PubMed za posledních 10 let: * citací: 17 819 * AT a závažné krvácení: 48 (DIC u sepse a MODS)) * zmínka o problematice: 0 V klinické praxi nelze podání AT při ŽOK považovat vždy za kontraindikované. Substituci AT lze v rámci celkové léčby zvážit u krvácení při jaterní dysfunkci. Podání AT je indikováno u stavů se známkami DIC.

Při léčbě ŽOK kromě transfúze erytrocytů podáváme téměř srovnatelné množství FFP, čímž substituujeme i AT. Na našem pracovišti jsme provedli vyšetření aktivity AT ve vzorcích z 10 TU FFP (fresh frozen plasma), kde jsme zjistili průměrnou aktivitu AT 82 %. Při průměrné hladině AT 0,82 U/1 ml je tudíž v 1 TU FFP s obsahem 250 ml obsaženo 205 U AT. Při podání 10 TU FFP podáváme tudíž i 2050 U antitrombinu. Pro rychlý orientační výpočet lze kalkulovat obsah 1 TU AT/1 ml FFP.
Pro indikaci AT u závažného krvácení (ve fázi krvácení) v literatuře opět nelze nalézt oporu. Pracovní skupina Advanced Bleeding Care v doporučeném postupu léčby ŽOK podání AT nezmiňuje. Evropská guidelines pro léčbu ŽOK u traumat,(12) stejně jako doporučení česká, podání AT při léčbě krvácení u traumat nedoporučují. Podání koncentrátu AT u ŽOK není indikované, protože dostatečnou substitucí FFP provádíme i substituci AT (1 TU FFP obsahuje 205 U AT). Vždy ale musíme pamatovat, že po hypokoagulační fázi přijde fáze hyperkoagulační. Proto by se hladina AT v průběhu masivního krvácení měla pohybovat nad 50 %. Při zastavení krvácení je racionální substituovat AT na cílovou hladinu > 70 %.

Při krvácení v rámci DIC u sepse je racionální substituce AT na cílovou hladinu odpovídající normální hodnotě. Závažným problémem zůstává problematika léčby antitrombinem v těhotenství a při poporodním krvácení. Podání vysokých dávek AT u těhotných s preeklampsií vedlo oproti skupině léčené standardními dávkami AT k prodloužení těhotenství o 2,5 dne, tím zlepšení stavu novorozence se současným snížením krevní perioperační ztráty.(13) Velice citlivým problémem je podání heparinu a antitrombinu při závažném progredujícím krvácení při porodu. Mezioborové doporučení(14) podobně jako většina literárních zdrojů doporučují v případě, že laboratorní výsledky a bed side testy svědčí pro konsumpční koagulopatii a krvácení progreduje, zvážit podání 2500–5000 j. heparinu a AT 1000 j. i. v. Navzdory těmto doporučením klinicky podání heparinu s AT může zvýšit krvácení a tak se toto život ohrožující krvácení může stát léčebně neovlivnitelným. Je to doporučení, které se přepisuje ve všech doporučených postupech a jeho nedodržení by mohlo znalcem být posuzováno jako neadekvátní léčba. Pro svoji závažnost lze očekávat přehodnocení problému na mezioborové úrovni.


O autorovi: Doc. MUDr. Eduard Kasal, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Anesteziologicko-resuscitační klinika Pracovní skupina Advanced Bleeding Care

e-mail: kasal@fnplzen.cz

Antitrombin – indikace a využití v praxi
Ohodnoťte tento článek!