Antivirotika proti herpetickým virům

Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, Klinika infekčních a tropických nemocí

Souhrn

Řadu onemocnění vyvolaných herpetickými viry lze kauzálně léčit antivirotiky. Článek přináší přehled základních poznatků o používaných antiviroticích, vysvětluje mechanismy účinku užitečné pro chápání dalších souvislostí, připomíná nežádoucí účinky léků a upozorňuje na skutečnosti důležité pro volbu antivirotik a jejich dávkování. Acyklovir je základním lékem většiny infekcí vyvolaných herpes simplex virem (HSV) a virem varicely a zosteru (VZV). Dávky se liší podle diagnózy, obecně u infekcí vyvolaných VZV se podávají dvojnásobné dávky než u infekcí vyvolaných HSV, volba aplikační formy se odvíjí od závažnosti stavu, délka léčby závisí především na imunokompetenci. Acyklovir je dobře tolerován. Valacyklovir má lepší biologickou dostupnost a v jistých indikacích je výhodnější. Brivudin, famcyklovir a pencyklovir jsou používány výjimečně. Gancyklovir je základním lékem cytomegalovirových (CMV) infekcí. Jeho nevýhodou je významná hematotoxicita. Cidofovir a foskarnet jsou další antivirotika používaná v léčbě CMV infekce imunosuprimovaných osob a vykazují účinek proti dalším virům. Použití je limitováno četnými nežádoucími účinky – zejména nefrotoxicitou, myelosupresí a iontovými disbalancemi. Fomivirsen je antisense oligonukleotid určený k intravitreální aplikaci jako alternativa léčby CMV retinitidy.

Klíčová slova

herpetické viry * antivirotika * cytomegalovirová infekce

Summary

Rozsypal, H. Antivirotics against herpetic viruses
A range of diseases caused by herpetic viruses can be causally treated with antivirotics. The article brings an overview of the basic findings regarding the generally used antivirotics, explains the mechanisms of effects useful for understanding other related information, reviews the adverse effects of these drugs and highlights the factors important for choosing an antivirotic and its dosage. Acyclovir is the basic drug used against all infections caused by the herpes simplex virus (HSV) and the varicella zoster and herpes zoster viruses (VZV). The doses vary according to the diagnosis; in general, infections caused by VZV require double the doses as infections caused by HSV. The choice of the form of application is made on the basis of the seriousness of the patient’s condition; the length of the treatment depends mostly on immuno-competence. Acyclovir is well-tolerated. Valacyclovir has a better biological availability and it is more beneficial in certain indications. Brivudin, famcyclovir and pencyclovir are used rarely. Gancyclovir is the primary drug for cytomegalovirus (CMV) infections. Its main disadvantage is strong haematotoxicity. Cidofovir and foscarnet are antivirotics used for treatment of CMV infections in immunosuppressed patients and they show efficacy against other viruses as well. Their use is limited by frequent adverse effects – nephrotoxicity, myelosuppression and ion disbalances. Fomivirsen is a synthetic oligonucleotide designated for intravitreal application, as an alternative treatment of CMV retinitis.

Key words herpetic

viruses * antivirotics * cytomegalovirus infections

Lidská onemocnění způsobuje osm herpetických virů. Tyto viry, které patří do čeledě Herpesviridae, jsou poměrně velké DNA viry s kubickou symetrií. Společnou vlastností je schopnost perzistence v organismu s následnou možností reaktivace. Promořenost populace herpetickými viry je vysoká, ale většina primoinfekcí probíhá asymptomaticky nebo jako nevýrazná onemocnění, některé primoinfekce pak jako klinicky vyhraněné, ale samoúzdravné nemoci. Teprve oslabení imunity může nositele ohrozit závažným onemocněním. Některé stavy je možné i kauzálně léčit antivirotiky.
Těchto osm virů se řadí do tří podčeledí: alfa-, beta- a gama-herpesviry: alfa-herpesviry zahrnují herpes simplex viru typu 1 a 2 (HSV-1 a HSV-2) a virus varicella-zoster (VZV), beta-herpesviry představují lidský cytomegalovirus (HCMV, zjednodušeně CMV) a 6. a 7. lidský herpetický virus HHV-6 a HHV-7 a gama-herpesviry zahrnují virus Epsteina a Barrové (EBV) a herpetický virus Kaposiho sarkomu (KSHV) čili 8. lidský herpetický virus (HHV-8). Důležité rozdíly mezi skupinami se týkají afinity k tkáním hostitele, schopnosti potlačit imunitní mechanismy makroorganismu (zejména buněčnou imunitu) a ovlivnění dalšího vývoje napadených buněk. Podčeledě se vzájemně liší i použitelností protivirové léčby: alfa-herpesviry (HSV-1, HSV-2 a VZV) jsou poměrně dobře citlivé k známým protiherpetickým antivirotikům, určité beta-herpesviry (CMV) jsou odolnější a gama-herpesviry (EBV a HHV-8) jsou k stávajícím antivirotikům prakticky necitlivé. antivirotik účinných proti herpetickým virům jsou analoga nukleosidů. Fungují na antimetabolitovém principu. Podobnost jejich chemické struktury s přirozeným substrátem syntézy DNA – nukleosidem – umožní inkorporaci do virové DNA a způsobí ukončení (terminaci) růstu jejího řetězce, protože k jejich molekule se nemůže vázat další nukleotid. Prakticky všechny se aktivují v cílové buňce postupnou fosforylací až na trifosfát, aby byl schopen začlenit se do polynukleotidového řetězce. Klíčový první krok je katalyzovaný enzymem nukleosidkinázou. Některé herpetické viry mají svou specifickou nukleosidkinázu („thymidinkinázu“), která umí fosforylovat i modifikované (i acyklické) analogy nukleosidů. Mutanty virů, které tento enzym nemají, nejsou na tato antivirotika

citlivé.(1)

Acyklovir

Acyklovir zůstává od zavedení do praxe v roce 1978 základním lékem a zlatým standardem pro terapii a profylaxi infekcí vyvolaných HSV a VZV. Ve vysokých koncentracích je účinný i proti CMV a in vitro proti EBV. Acyklovir je analog guanosinu, působí jako falešný nukleotid. Aktivním se stává až po trojnásobné fosforylaci, kterou zajišťují intracelulární enzymy, ale především virová thymidinkináza. Účinné koncentrace acyklovirtrifosfátu se proto vytvářejí pouze ve virem infikovaných buňkách. To vysvětluje jeho nízkou toxicitu pro lidský organismus. Inkorporace acyklovir-trifosfátu zablokuje virovou DNA polymerázu a vede k ukončení (terminaci) virové replikace. Acyklovir je účinný proti HSV a VZV. Rezistence HSV k acykloviru je popisována zejména u imunosuprimovaných pacientů. Dochází k selekci mutant viru s deficiencí thymidinkinázy (virus neschopný aktivovat acyklovir) nebo alterací DNA polymerázy (která má sníženou afinitu k acyklovir-trifosfátu).(2, 3, 4) Intravenózně podaný acyklovir se dokonale distribuuje ve tkáních, proniká do všech tělních tekutin včetně mozkomíšního moku. Po perorálním podání se vstřebá asi ze 30 % a vyloučí se převážně ledvinami (glomerulární filtrací a tubulární sekrecí). Podává se léčebně i profylakticky u řady infekcí vyvolaných HSV a VZV a v řadě indikací zůstává nezastupitelný.
Acyklovir je k dispozici v řadě přípravků ve formě infúzí, tablet i suspenze, vyrábějí se i masti s acyklovirem pro lokální aplikaci. Dávky se liší podle diagnózy, obecně u infekcí vyvolaných VZV se podávají dvojnásobné dávky než u infekcí vyvolaných HSV, volba aplikační formy se odvíjí od závažnosti stavu, délka léčby závisí především na imunokompetenci.

Léčba infekcí vyvolaných HSV
Jednotlivá erupce orálního herpesu u imunokompetentního jednice je samoúzdravné onemocnění, které nevyžaduje celkovou léčbu. Nekomplikovaný opar těžšího průběhu se léčí acyklovirem v dávce 15 mg/kg.d (3x/d) i. v. 5 dní, recidivy genitálního a těžšího orálního herpesu u imunokompetentních osob 5x 200(-400) mg/d p. o. 5 dní, dětem 40 mg/kg (4x/d) p. o. 5-7 dní, u imunodeficientních pacientů se léčba prodlužuje na 7-10 dní.(5, 6) Perianální léze u pacientů s AIDS jsou indikovány k parenterální léčbě 2-3 týdny s následnou supresivní léčbou 2x 400 mg/d p. o. dlouhodobě.
Herpetická encefalitida vyžaduje navýšení dávky k překonání hematoencefalické bariéry na 30 mg/kg.d (3x/d) i. v. Ačkoli efekt 10denní kúry se jeví ve většině případů dostatečný, časné relapsy si vynutily podávání 14-21 dní.(7) Při četných recidivách orálního či genitálního herpesu (přibližně jednou za měsíc) se doporučuje dlouhodobá profylaxe 2x 400 mg p. o.
U gravidních po primoinfekci v graviditě nebo trpících recidivami genitálního herpesu se doporučuje podání acykloviru 2x 400 mg p. o. od 36. týdne do porodu jako profylaxe perinatálního přenosu HSV.

Léčba infekcí vyvolaných VZV
Většina dětí a mladých imunokompetentních pacientů s varicelou nebo pásovým oparem nevyžaduje celkovou léčbu antivirotiky.(8, 9) Naopak intravenózní acyklovir je striktně indikován pro zoster diseminovaný nebo komplikovaný poškozením vnitřních orgánů. Rovněž gravidní ženy ohrožené častým výskytem varicelové pneumonie, která má v 3. trimestru až 40% letalitu, mají být vždy léčeny acyklovirem.(10) Léčba acyklovirem zkracuje délku nemoci, omezuje formování nových lézí a u zosteru snižuje výskyt a trvání pozosterové neuralgie. Z těchto důvodů je přínosný i u imunokompetentních jedinců.(11) Léčba pásového oparu se často doplňuje krátkodobým podáním steroidů: prednison 60 mg/d p. o. 5 dní, pak snižovat, celkem 3 týdny při těžkém průběhu – sníží výskyt pozosterové neuralgie u pacientů starších 50 let.(12, 13) Infekce virem varicella-zoster se léčí acyklovirem v dávkách 30(-36) mg/kg.d (3x/d) i. v. 7 dní, u imunosuprimovaných 10 dní, u lehčího průběhu 5x 800 mg/d p. o., dětem 80 mg/kg.d (4x/d) 7-10 dní, 30(-36) mg/kg.d (3x/d) i. v. 7-10 dní. V léčbě neonatální varicely se doporučují dávky 30-45 mg/kg.d (3x/d) i. v. 5-7 dní.
Acyklovir je používán i v léčbě akutní retinální nekrózy (asociované s infekcí HSV nebo VZV) nebo eczema herpeticatum. Na léčbu acyklovirem příznivě reaguje orální chlupatá leukoplakie infikovaných HIV (vyvolaná EBV).
Orální acyklovir se podává v časné fázi pacientům po transplantaci hematopoetických buněk nebo solidních orgánů, pokud není uplatněna profylaxe gancyklovirem nebo valgancyklovirem. Nežádoucí účinky acykloviru jsou výjimečné, nefrotoxicita je minimální: u 5-10 % pacientů léčených i. v. acyklovirem se zaznamená elevace kreatininu v důsledku intratubulární precipitace krystalů acykloviru.(14) Největší nebezpečí takto vzniklé krystalové nefropatie vzniká při rychlé infúzi, při níž sérové koncentrace dosahují více než 25 µg/ml, a při dehydrataci.(15) Vzácně se dostavují třesy a křeče až přechodné delirium – častěji u starších nemocných s omezením funkcí ledvin. Neurologické poruchy vznikají mechanismem nahromadění metabolitu 9-karboxymetoxymetylguaninu v CNS.(16, 17, 18) Ještě vzácnější jsou gastrointestinální poruchy, myelosuprese nebo
vyrážka.(19, 20) V České republice jsou v současnosti k dispozici tyto přípravky: Herpesin 250 inf plv sol, Herpesin 200 por tbl nob, 400 por tbl nob, Provirsan por tbl nob, Zovirax 200 mg por tbl nob, 400 mg por tbl nob, 800 mg por tbl nob.

Valacyklovir

Valacyklovir je odvozen z acykloviru navázáním valinu (L-valyl ester acykloviru). Tím je dosaženo vyšší biologické dostupnosti (55 %), pročež se hodí k perorální léčbě. Valacyklovir je proléčivem acykloviru, proto i mechanismus účinku je stejný jako u acykloviru. Maximálních sérových koncentrací je dosaženo rychleji než u orálního acykloviru – již za 1-3 hodiVětšina ny. Valacyklovir se používá v perorální léčbě pásového oparu a oparu rtu či genitálního oparu, nezřídka s lepšími výsledky než u acykloviru.
Valacyklovir se podává v léčbě pásového oparu 3x 1 g/d p. o. 7 dní, v léčbě genitálního herpesu – u první ataky 2x 1 g/d 10 dní, u recidiv 2x 500 mg/d p. o. 5 dní. V profylaxi častých recidiv genitálního herpesu se doporučuje: u 6-10 recidiv ročně 0,5 g/d, při > 10 recidivách ročně 1 g/d po dobu jednoho roku i déle.(21) Valacyklovir (4x 2 g/d) se osvědčil u příjemců transplantované ledviny, nikoli však u pacientů po jiných transplantacích solidních orgánů nebo kostní dřeně. Zde zůstává základním nástrojem profylaxe CMV infekce gancyklovir.(22, 23, 24) Nežádoucí účinky jsou stejné jako u acykloviru, souvislost s určitými nečekanými zdravotními komplikacemi u imunosuprimovaných osob, které se vyskytly ve studiích, se později nepotvrdila.
V České republice je dostupných několik přípravků: Valtrex 500 mg por tbl flm, Valacyklovir Mylan 500 mg por tbl flm, Valaciclovir +Pharma 500 mg por tbl flm.

Brivudin

Brivudin je (v poloze 5´) halogenovaný thymidinový derivát. Podobně jako acyklovir musí být do aktivní formy fosforylován virovou thymidinkinázou a následně je buněčnými kinázami fosforylován až na brivudin-trifosfát. Oproti jiným nukleosidovým analogům – acykloviru, valacykloviru a famcykloviru – je in vitro 200 až 1000krát účinnější proti VZV a HSV-1 (nikoli proti HSV-2).(25) Brivudin trifosfát má dlouhý intracelulární poločas (10 hodin), což je doba dostatečná pro spolehlivé potlačení replikace viru. Klinicky zabrání výsevu nových puchýřků do 14 hodin, zatímco acyklovir do 18 hodin. Předchází vývoji pozosterové neuralgie spolehlivěji než acyklovir a valacyklovir. Nejobvyklejším vedlejším účinkem je nevolnost (u asi 2 % pacientů), vzácněji se objeví průjem, bolest hlavy, únava, vzestup kreatininu, kožní reakce, změny v krevním obraze, jednotlivé referované případy poruchy vědomí a akutní hepatitidy.(26, 27) Jeho metabolit – bromovinyluracil – nevratně inhibuje dihydropyridin dehydrogenázu (významnou pro regulaci metabolismu nukleosidů) a současné podání 5-fluorouracilu může vyústit v těžké poškození kostní dřeně a trávicího traktu.(28, 29) Jisté nebezpečí analogicky skýtá i současné nebo následné podání antimykotika flucytosinu. Již řadu let je brivudin předepisován v Německu a od roku 2012 byl registrován v České republice jako preparát Zostevir. Ve srovnání s acyklovirem lze považovat za přednost rychlý nástup účinku, spolehlivější zabránění pozosterové neuralgii, pohodlné podávání (1krát denně), dobrou toleranci, ale naopak problematické je vyšší riziko některých vzácných nežádoucích účinků a život ohrožující lékové interakce (5-fluorouracil, flucytosin).

Famcyklovir a pencyklovir

Pencyklovir je acyklický guaninový analog, podobný acykloviru. Je nedostatečně vstřebáván z trávicího traktu, proto byl připraven jen pro topické použití a z něj odvozené proléčivo – famcyklovir (diacetyl-6-deoxy-analog pencykloviru) – se podává orálně. Famcyklovir se rychle vstřebává, přičemž jeho biologická dostupnost dosahuje 77 %. Famcyklovir je rychle metabolizován na pencyklovir a v této formě je vylučován ledvinami.(30) Hlavní klinickou indikací je herpes zoster, genitální a recidivující herpes labialis. Stejně jako acyklovir jej lze podat v supresivní léčbě recidivujícího genitálního herpesu.(31) Hlavními nežádoucími účinky jsou bolest hlavy a nauzea, vzácně se může objevit ikterus, exantém, pruritus, somnolence až zmatenost. Akutní renální selhání je popsáno při intoxikaci vysokými dávkami. V České republice nejsou famcyklovir ani pencyklovir registrovány.

Gancyklovir a valgancyklovir

Gancyklovir je acyklický guanosinový analog pro léčbu CMV infekce. Do aktivní formy se dostává trifosforylací podobně jako acyklovir s tím rozdílem, že iniciální fosforylace je katalyzována virovou kinázou kódovanou genem UL97, ale i buněčnými (lidskými) kinázami. Inkorporace gancyklovir trifosfátu do řetězce DNA ukončí jeho elongaci. Gancyklovir ve srovnání s acyklovirem je na CMV in vitro 10krát účinnější. Právě menší závislost aktivace na specifických virových enzymech snižuje selektivitu účinku a je příčinou toxických projevů.
Rezistence ke gancykloviru se objevuje u těžce imunosuprimovaných osob s prolongovaným podáváním léku. Hlavním důvodem rezistence je mutace genu UL97, která vede k deficienci virové kinázy zodpovědné za počáteční fosforylaci. Méně obvyklý důvod rezistence je mutace genu UL54 kódující CMV DNA polymerázu.
Gancyklovir je k dispozici v parenterální i orální formě. Orální gancyklovir je slabě vstřebáván, biologická dostupnost je asi jen 5 %. Proto aktivní CMV infekce vyžaduje parenterální léčbu nebo podání orálního proléčiva – valgancykloviru. K dispozici je i intravitreální implantát. Systémově podaný gancyklovir se vylučuje ledvinami.
Gancyklovir je základním lékem závažných cytomegalovirových infekcí, které se vyskytují téměř výhradně u imunodeficientních osob. Hlavními indikacemi jsou CMV retinitida pacientů s AIDS a profylaxe CMV komplikací u příjemců transplantátu. Gancyklovir lze použít pro léčbu všech forem CMV nemoci: kolitidy, ezofagitidy apod. Gancyklovir ve formě očního gelu se používá k topické léčbě herpetické keratitidy. Účinnost indukční terapie CMV retinitidy u pacientů s AIDS dosahuje kolem 90 % u stabilizovaného onemocnění, je nutné pokračovat v léčbě polovičními dávkami i. v. gancykloviru nebo v léčbě valgancyklovirem, dokud není dosaženo imunitní obnovy. V léčbě CMV pneumonie po transplantaci hematopoetických buněk kostní dřeně se kombinuje s imunoglobulinem. Profylaktické použití: orální gancyklovir lze použít v prevenci CMV retinitidy u HIV pozitivních pacientů s hlubokým imunodeficitem, nicméně tato strategie byla nahrazena úspěchem antiretrovirové terapie (cART). Valgancyklovir, orální gancyklovir nebo intravenózní gancyklovir se podávají v profylaxi CMV nemoci u pacientů po transplantaci krvetvorných buněk i solidních orgánů podle zhodnocení rizika.(32, 33) Hlavním nežádoucím účinkem gancykloviru je hematotoxicita, z jiných vedlejších účinků se mohou objevit exantém, pruritus, průjem, nauzea, zvracení, vzestup sérové koncentrace kreatininu i jaterních enzymů, vzácně se zaznamenávají projevy neurotoxicity.
Gancyklovir se podává zpočátku v dávce 10 mg/kg/d (2x/d) i. v. 14-21 dní, v udržovacím režimu 5 mg/kg denně nebo 6 mg/kg 5 dní v týdnu. Perorální valgancyklovir se podává v dávce 2x 900 mg/d p. o., v profylaktickém nebo udržovacím dávkování 1x 900 mg/d p. o. Přípravek pro infúzní aplikaci je Cymevene. Přípravky valgancykloviru jsou Valcyte 450 mg por tbl flm a 50 mg/ml por plv sol. V České republice je oční implantát Vitrasert nedostupný.

Cidofovir

Cidofovir je nukleosidový analog použitelný pro léčbu nejen herpesvirových infekcí, včetně CMV infekce, ale i infekcí jinými DNA viry (papilomaviry, polyomaviry, adenoviry). Pro nás není bez zajímavosti, že cidofovir je výsledkem úspěšné spolupráce známého českého chemika světového významu prof. RNDr. Antonína Holého, DrSc., Dr.h.c. (1936-2012) s virologickým týmem Katolické univerzity v Lovani (Leuven) v Belgii a firmy Gilead Sciences. V roce 1996 byl cidofovir zaveden pod označením Vistide jako třetí základní proticytomegalovirový lék.
Mechanismus účinku cidofoviru se inhibicí syntézy virové DNA podobá gancykloviru, ale na rozdíl od něj nevyžaduje fosforylaci thymidinkinázou, do buňky se dostává již fosforylovaná (tj. aktivovaná) sloučenina. Aby nebyla snadno degradována buněčnými enzymy, fosforečná kyselina je k nukleosidu navázána éterovou vazbou. Cidofovir tak představuje zástupce sloučenin označovaných jako acyklické fosfonáty nukleosidů (Acyclic Nucleoside Phosphonates, ANP), jejichž otcem je právě profesor Holý. Skutečnost, že cidofovir nevyžaduje k aktivaci virové kinázy, zachovává účinnost i proti UL97 mutantám CMV a HSV s mutacemi thymidinkinázy. Rezistence k cidofoviru se vyvine až po vzniku mutace v genu pro DNA polymerázu (CMV-UL54).
Cidofovir se nevstřebává. Vyvíjí se proléčivo cidofoviru (CMX-001), které by bylo použitelné v perorální formě.(34) Od přímé intraokulární aplikace se upustilo vzhledem k zaznamenané následné nitrooční hypotenzi. Po intravenózním podání léku sérové koncentrace rychle klesají, poločas je asi dvě hodiny, ale intracelulární poločas aktivního cidofovir-difosfátu (analogického s trifosfátem ostatních nukleotidů) je asi 65 hodin. Cidofovir je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí, ale blokádou tubulární sekrece probenecidem se ještě jeho sérový poločas prodlouží.(35) Základní klinickou indikací cidofoviru je léčba CMV retinitidy u jedinců infikovaných HIV.(36) Používá se i jako záchranná terapie u pacientů s CMV nemocí, která neodpovídá na léčbu gancyklovirem.(37) Cidofovir se (off-label) používá v léčbě infekce acyklovir-rezistentním HSV,(38, 39, 40) v léčbě condyloma acuminatum,(41 42 43) hemoragické cystitidy způsobené BK virem,(44) progresivní multifokální leukoencefalopatie (vyvolané JC virem)(45, 46, 47, 48, 49) a dalších infekcí.(50, 51) Hlavními nežádoucími účinky jsou nefrotoxicita, myelosuprese a některé oční komplikace z lokální (intraokulární) aplikace cidofoviru (intraokulární hypotenze, uveitida, iritida).
První tři dávky cidofoviru 5 mg/kg se podávají po jednom týdnu, chronická supresivní léčba obnáší 5 mg/kg 1krát po dvou týdnech. Přípravek je Vistide infúze.

Foskarnet

Foskarnet je chemicky jedinečný nenukleosidový pyrofosfátový analog – kyselina fosfonomravenčí. Působí na DNA polymerázu herpetických virů, méně na reverzní transkriptázu HIV. Mechanismus účinku spočívá v selektivní inhibici vazby pyrofosfátů na virovou DNA polymerázu. Na rozdíl od gancykloviru nevyžaduje intracelulární konverzi na trifosfát, takže si zachovává účinnost i u mutant thymidinkinázy a UL97 kinázy.(52) Foskarnet se nevstřebává z GIT, distribuce v organismu je dobrá, eliminace se děje ledvinami (glomerulární filtrací). Farmakokinetika je však problematická v důsledku ukládání a následného uvolňování z kostí. Sérový poločas tak záleží na trvání léčby, zpočátku je 2-4 hodiny, ale vlivem akumulace v kosti a zhoršením renální funkce se posléze prodlužuje na 8 hodin.
Hlavní indikací foskarnetu je CMV retinitida u pacientů s AIDS, ale lze jej použít pro léčbu i ostatních CMV nemocí u osob infikovaných HIV a jinak imunosuprimovaných.(53, 54) Lze využít zachované citlivosti u mukokutánních infekcí vyvolaných acyklovir-rezistentním HSV a VZV.
Pro profylaxi CMV komplikací u příjemců transplantátu se foskarnet nehodí vzhledem ke své významné toxicitě. Nejtěžším vedlejším účinkem léčby foskarnetem je nefrotoxicita postihující asi 30 % pacientů. Je způsobena depozity krystalů foskarnetu v glomerulárních kapilárách.(55) Mimoto foskarnet vede k anémii a vznikem chelátů váže dvojmocné kovy, například snižuje hladinu ionizovaného kalcia a způsobuje další elektrolytové disbalance jako hypokalémii, hypomagnezémii a hypofosfatémii, jejichž klinickým korelátem jsou parestézie, dysrytmie a křeče.(56) Jsou popisovány ulcerace v okolí orificia uretry.
Foskarnet se podává v útočné fázi léčby 180 mg/kg/d (2-3x/d) i. v. 14-21 d, v udržovací dávce pak 90 mg/kg.d (1x/d) i. v. Přípravek Foscavir infúzní roztok v současnosti není v České republice registrován.

Fomivirsen

Vedle uvedených proticytomegalovirových léků byl vyvinut chemicky jedinečný fomivirsen. Jde o antisense oligonukleotid (o 21 nukleotidech) určený k intravitreální aplikaci pro léčbu CMV retinitidy, která postihuje HIV pozitivní pacienty. Mechanismus účinku spočívá v blokádě transkripce proteinů navázáním oligonukleotidového řetězce komplementárního k virové mRNA. Nežádoucí účinky, které se týkají oka a zraku, vyplývají z lokálního působení látky. Aplikují se intravitreální injekce (330 µg) 1. a 15. den léčby, pak 1krát měsíčně. Přípravek Vitravene není v České republice registrován

Závěr

Mnohá onemocnění způsobená herpetickými viry lze úspěšně kauzálně léčit. Základními léky v terapii a profylaxi infekcí vyvolaných HSV a VZV jsou acyklovir a valacyklovir. Jsou předepisovány lékaři různých odborností, včetně praktických lékařů. Proto bylo důležité ujasnit si indikace, dávkování a upozornit na možné nežádoucí účinky. Léčba cytomegalovirových infekcí je naopak vysoce specializovaná a věnují se jí lékaři, jejichž klienty jsou pacienti s imunosupresí navozenou nejrůznějšími příčinami. Cílem zde bylo přiblížit možnosti a úskalí protivirové léčby.

**

Prohlašuji, že článek nebyl konzultován s představiteli farmaceutických firem a nepředstavuje konflikt zájmů.

Literatura
1. RAZONABLE, RR. Antiviral drugs for viruses other than human immunodeficiency virus. Mayo Clin Proc, 2011, 86, p. 1009-1026.
2. DANVE-SZATANEK, C., AYMARD, M., THOUVENOT, D., et al. Surveillance network for herpes simplex virus resistance to antiviral drugs: 3-year follow-up. J Clin Microbiol, 2004, 42, p. 242-249.
3. BACON, TH., LEVIN, MJ., LEARY, JJ., et al. Herpes simplex virus resistance to acyclovir and pencyklovir after two decades of antiviral therapy. Clin Microbiol Rev, 2003, 16, p. 114-128.
4. MALVY, D., TREILHAUD, M., BOUEE, S., et al. A retrospective, case-control study of acyclovir resistance in herpes simplex virus. Clin Infect Dis, 2005, 41, p. 320-326.
5. CERNIK, C., GALLINA, K., BRODELL, RT. The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review. Arch Intern Med, 2008, 168, p. 1137-1144.
6. ZUCKERMAN, R., WALD, A. Herpes simplex virus infections in solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 2009, 9(Suppl . 4), S104-S107.
7. VALENCIA, I., MILES, DK., MELVIN, J., et al. Relapse of herpes encephalitis after acyclovir therapy: report of two new cases and review of the literature. Neuropediatrics, 2004, 35, p. 371-376.
8. BALFOUR, HH. Jr., KELLY, JM., SUAREZ, CS., et al. Acyclovir treatment of varicella in otherwise healthy children. J Pediatr, 1990, 116, p. 633-639.
9. WALLACE, MR., BOWLER, WA., MURRAY, NB., et al. Treatment of adult varicella with oral acyclovir: a randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 1992, 117, p. 358-363.
10. HARGER, JH., ERNEST, JM., THURNAU, GR., et al. Risk factors and outcome of varicella-zoster virus pneumonia in pregnant women. J Infect Dis, 2002, 185, p. 422-427.
11. WOOD, MJ., KAY, R., DWORKIN, RH., et al. Oral acyclovir therapy accelerates pain resolution in patients with herpes zoster: a meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Infect Dis, 1996, 22, p. 341-347.
12. BEUTNER, KR., FRIEDMAN, DJ., FORSZPANIAK, C., et al. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39, p. 1546-1553.
13. WHITLEY, RJ., WEISS, HL., SOONG, SJ., GNANN, JW. Herpes zoster: risk categories for persistent pain. J Infect Dis, 1999, 179, p. 9-15.
14. BEAN, B., AEPPLI, D. Adverse effects of high-dose intravenous acyclovir in ambulatory patients with acute herpes zoster. J Infect Dis, 1985, 151, p. 362-365.
15. PERAZELLA, MA. Crystal-induced acute renal failure. Am J Med, 1999, 106, p. 459-465.
16. HELLDÉN, A., LYCKE, J., VANDER, T., et al. The aciclovir metabolite CMMG is detectable in the CSF of subjects with neuropsychiatric symptoms during aciclovir and valaciclovir treatment. J Antimicrob Chemother, 2006, 57, p. 945-949.
17. ERNST, ME., FRANEY, RJ. Acyclovir- and ganciclovir-induced neurotoxicity. Ann Pharmacother, 1998, 32, p. 111-113.
18. WADE, JC., MEYERS, JD. Neurologic symptoms associated with parenteral acyclovir treatment after marrow transplantation. Ann Intern Med, 1983, 98, p. 921-925.
19. AMOS, RJ., AMESS, JA. Megaloblastic haemopoiesis due to acyclovir. Lancet, 1983, 1, p. 242-243.
20. BUCK, ML., VITTONE, SB., ZAGLUL, HF. Vesicular eruptions following acyclovir administration. Ann Pharmacother, 1993, 27, p. 1458-1459.
21. SPRUANCE, SL., TYRING, SK., DEGREGORIO, B., et al.; Valaciclovir HSV Study Group. A large-scale, placebo-controlled, dose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Arch Intern Med, 1996, 156, p. 1729-1735.
22. LOWANCE, D., NEUMAYER, HH., LEGENDRE, CM., et al; International Valacyclovir Cytomegalovirus Prophylaxis Transplantation Study Group. Valacyclovir for the prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. N Engl J Med, 1999, 340, p. 1462-1470.
23. RAZONABLE, RR., PAYA, CV. Valganciclovir for the prevention and treatment of cytomegalovirus disease in immunocompromised hosts. Expert Rev Anti Infect Ther, 2004, 2, p. 27-41.
24. PERGAM, SA., LIMAYE, AP. Varicella zoster virus (VZV) in solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 2009, 9(Suppl. 4), S108-S115.
25. KEAM, SJ., CHAPMAN, TM., FIGGITT, DP. Brivudin (bromovinyl deoxyuridine). Drugs, 2004, 64, p. 2091-2097.
26. GONEN, I., TURAN, H., OZDEMIR, D., et al. Brivudin induced delirium: a case report. J Chemother, 2012, 24, p. 229-230. 27. MOTTU, A., RUBBIA-BRANDT, L., BIHL, F., et al. Acute hepatitis due to brivudin: A case report. J Hepatol, 2009, 51, p. 967-969.
28. De CLERCQ, E. Discovery and development of BVDU (brivudin) as a therapeutic for the treatment of herpes zoster. Biochem Pharmacol, 2004, 68, p. 2301-2315.
29. SUPERTI, F., AMMENDOLIA, MG., MARCHETTI, M. New advances in anti-HSV chemotherapy. Curr Med Chem, 2008, 15, p. 900-911. 30. GILL, KS., WOOD, MJ. The clinical pharmacokinetics of famciclovir. Clin Pharmacokinet, 1996, 31, p. 1-8.
31. CHACKO, M., WEINBERG, JM. Famciclovir for cutaneous herpesvirus infections: an update and review of new single-day dosing indications. Cutis, 2007, 80, p. 77-81.
32. KOTTON, CN., KUMAR, D., CALIENDO, AM., et al. International consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid organ transplantation. Transplantation, 2010, 89, p. 779-795.
33. HUMAR, A., SNYDMAN, D. Cytomegalovirus in solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 2009, 9(Suppl. 4), S78-S86. 34. LANIER, R., TROST, L., TIPPIN, T., et al. Development of CMX001 for the treatment of poxvirus infections. Viruses, 2010, 2, p. 2740-2762.
35. LEA, AP., BRYSON, HM. Cidofovir. Drugs, 1996, 52, p. 225-230.
36. KENDLE, JB., FAN-HAVARD, P. Cidofovir in the treatment of cytomegaloviral disease. Ann Pharmacother, 1998, 32, p. 1181-1192.
37. CHERRINGTON, JM., FULLER, MD., LAMY, PD., et al. In vitro antiviral susceptibilities of isolates from cytomegalovirus retinitis patients receiving first- or second-line cidofovir therapy: relationship to clinical outcome. J Infect Dis, 1998, 178, p. 1821-1825.
38. LALEZARI, JP., DREW, WL., GLUTZER, E., et al. Treatment with intravenous (S)-1-(3-hydroxy-2-(phosphonylmethoxy)propyl)-cytosine of acyclovir-resistant mucocutaneous infection with herpes simplex virus in a patient with AIDS. J Infect Dis, 1994, 170, p. 570-572.
39. BRYANT, P., SASADEUSZ, J., CARAPETIS, J., WATERS, K., CURTIS, N. Successful treatment of foscarnet-resistant herpes simplex stomatitis with intravenous cidofovir in a child. Pediatr Infect Dis J, 2001, 20, p. 1083-1086.
40. KOPP, T., GEUSAU, A., RIEGER, A., STINGL, G. Successful treatment of an aciclovir-resistant herpes simplex type 2 infection with cidofovir in an AIDS patient. Br J Dermatol, 2002, 147, p. 134-138.
41. KOTTKE, MD., PARKER, SR. Intravenous cidofovir-induced resolution of disfiguring cutaneous human papillomavirus infection. J Am Acad Dermatol, 2006, 55, p. 533-536.
42. CHA, S., JOHNSTON, L., NATKUNAM, Y., BROWN, J. Treatment of verruca vulgaris with topical cidofovir in an immunocompromised patient: a case report and review of the literature. Transpl Infect Dis, 2005, 7, p. 158-161.
43. TORO, JR., SANCHEZ, S., TURIANSKY, G., BLAUVELT, A. Topical cidofovir for the treatment of dermatologic conditions: verruca, condyloma, intraepithelial neoplasia, herpes simplex and its potential use in smallpox. Dermatol Clin, 2003, 21, p. 301-309.
44. CESARO, S., HIRSCH, HH., FARACI, M., et al. Cidofovir for BK virus-associated hemorrhagic cystitis: a retrospective study. Clin Infect Dis, 2009, 49, p. 233-240.
45. GARVEY, L., THOMSON, EC., TAYLOR, GP. Progressive multifocal leukoencephalopathy: prolonged survival in patients treated with protease inhibitors and cidofovir: a case series. AIDS, 2006, 20, p. 791-793.
46. MARRA, CM., RAJICIC, N., BARKER, DE., et al. A pilot study of cidofovir for progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS. AIDS, 2002, 16, p. 1791-1797.
47. RAZONABLE, RR., AKSAMIT, AJ., WRIGHT, AJ., WILSON, JW. Cidofovir treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient receiving highly active antiretroviral therapy. Mayo Clin Proc, 2001, 76, p. 1171-1175.
48. SEGARRA-NEWNHAM, M., VODOLO, KM. Use of cidofovir in progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Pharmacother, 2001, 35, p. 741-744.
49. VIALLARD, JF., LAZARO, E., ELLIE, E., et al. Improvement of progressive multifocal leukoencephalopathy after cidofovir therapy in a patient with a destructive polyarthritis. Infection, 2007 35, p. 33-36.
50. SNOECK, R., DE CLERCQ, E. Role of cidofovir in the treatment of DNA virus infections, other than CMV infections, in immunocompromised patients. Curr Opin Investig Drugs, 2002, 3, p. 1561-1566.
51. LAMOTH, F., PASCUAL, M., ERARD, V., et al. Low-dose cidofovir for the treatment of polyomavirus-associated nephropathy: two case reports and review of the literature. Antivir Ther, 2008, 13, p. 1001-1009.
52. JABS, DA., ENGER, C., FORMAN, M., DUNN, JP.; The Cytomegalovirus Retinitis and Viral Resistance Study Group. Incidence of foscarnet resistance and cidofovir resistance in patients treated for cytomegalovirus retinitis. Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42, p. 2240-2244.
53. JACOBSON, MA., CAUSEY, D., POLSKY, B., et al. A dose-ranging study of daily maintenance intravenous foscarnet therapy for cytomegalovirus retinitis in AIDS. J Infect Dis, 1993, 168, p. 444-448.
54. NICHOLS, WG., BOECKH, M. Recent advances in the therapy and prevention of CMV infections. J Clin Virol, 2000, 16, p. 25-40.
55. BEAUFILS, H., DERAY, G., KATLAMA, C., et al. Foscarnet and crystals in glomerular capillary lumens. Lancet, 1990, 336, p. 755.
56. LOR, E., LIU, YQ. Neurologic sequelae associated with foscarnet therapy. Ann Pharmacother, 1994, 28, p. 1035-1037.

O autorovi| MUDr. Hanuš Rozsypal, CSc. e-mail: rozsypalh@volny.cz

Ohodnoťte tento článek!