Aplastická anémie

Souhrn

Aplastická anémie je onemocnění charakterizované nedostatečnou tvorbou krvinek v kostní dřeni provázené pancytopenií v periferní krvi a sníženou buněčností kostní dřeně. Incidence není ovlivněna pohlavím, takže se stejně často vyskytuje u žen i u mužů. Vyšší dispozici k tomuto onemocnění mají pacienti s přítomností HLA-DR2. Léčba záleží na tíži cytopenie, na věku pacienta a na dostupnosti HLA shodného dárce.

Klíčová slova

aplastická anémie • pancytopenie Summary

Vitek, A. Aplastic anaemia Aplastic anaemia is a disease characterised by insufficient production of blood cells in bone marrow accompanied by pancytopenia in peripherial blood and low cell count in bone marrow. Its incidence is unaffected by gender – it occurs with equal frequency in both men and women. Patients with HLA-DR2 have an increased disposition to develop the disease. The exact course of treatment is dependent on the severity of cytopenia, the patient's age and on availability of a HLA-compatible donor.

Key words

aplastic anaemia • pancytopenia Aplastická anémie (AA) je onemocnění charakterizované nedostatečnou tvorbou krvinek v kostní dřeni provázené pancytopenií v periferní krvi a sníženou buněčností kostní dřeně. Jedná se tedy jinými slovy o útlum krvetvorby. Etiologicky, pokud pomineme předvídatelné útlumy krvetvorby po cytostaticích či radioaktivním záření, rozlišujeme AA u některých vrozených nemocí spojených s poruchami krvetvorby, které tvoří 15–20 % případů a získané (idiopatické), kterých je 70–80 %.(1) Incidence získaných AA se pohybuje v Evropě a v Severní Americe kolem dvou případů/jeden milión obyvatel ročně.
Ve Východní Asii je incidence 2–3krát vyšší. Onemocnění se poněkud častěji vyskytuje u pacientů ve věku 10–25 let a potom u pacientů ve věku nad 60 let. Incidence není ovlivněna pohlavím, takže AA se stejně často vyskytuje u žen i u mužů. Vyšší dispozici k tomuto onemocnění mají pacienti s přítomností HLA-DR2.
Historie(2) První popis aplastické anemie je z r. 1888 od dr. Paula Ehrlicha. Ten popsal případ těhotné mladé ženy, která zemřela za příznaků těžké anémie, krvácení a vysokých teplot a měla výrazně sníženou celularitu v kostní dřeni. Termín aplastická anémie byl potom poprvé použit v r. 1902 Chauffardem. V r. 1972 byla provedena první úspěšná alogenní transplantace pro tuto diagnózu a současně se v 70. letech začala s úspěchem používat imunosupresivní léčba antilymfocytárním globulinem.

Klinický obraz u pacientů s aplastickou anémií(1) Ná
stup příznaků u AA může být náhlý i plíživý. Dominující klinické příznaky přímo souvisí s tíží každé jednotlivé cytopenie. Dušnost, palpitace, závratě, bledost, bolesti hlavy jsou projevem těžkého stupně anémie. Projevem těžké trombocytopenie může být epistaxe, tvorba petechií či hematomů, retinální či subkonjunktivální krvácení, krvácení z dásní, výrazné menstruační krvácení. Infekční komplikace nebývají prvním příznakem AA, ale nevysvětlitelné febrilie se mohou na začátku onemocnění rovněž vyskytnout.
Diagnostický postup a laboratorní nálezy(1, 2) Základním vyšetřením při podezření na AA je kromě podrobného vyšetření fyzikálního vyšetření krevního obrazu a kostní dřeně. Pro stanovení diagnózy AA musí být v KO přítomny minimálně dvě ze tří následujících hodnot: hemoglobin pod 10 g/l, počet neutrofilních segmentů (Absolute Neutrophil Count – ANC) pod 1,5x 109/l a krevních destiček (Thr) pod 50x 109/l. Je-li celularita kostní dřeně nižší než 25 % a přítomny alespoň dvě ze tří následujících hodnot KO (ANC pod 0,5x 109/l, Thr pod 20x 109/l, absolutní počet retikulocytů pod 20–60x 109/l), jedná se těžkou formu AA (Severe Aplastic Anemia – SAA). Při počtu NS pod 0,2x 109/l s ostatními hodnotami jako u SAA hovoříme o velmi těžké aplastické anémii (Very Severe Aplastic Anemia – VSAA). Pacienti nesplňující kritéria pro SAA či VSAA jsou řazeni do kategorie lehké či středně těžké AA (Non Severe AA – NSAA).

Klasifikace aplastické anémie

• Těžká aplastická anémie (SAA) buněčnost kostní dřeně pod 25–30 % + dvě ze tří hodnot v periferním KO – ANC pod 0,5x 109/l – Thr pod 20x 109/l počet retikulocytů pod (20–60)x 109/l nebo pod 1 % korigovaného počtu retikulocytů • Velmi těžká aplastická anémie (VSAA) stejný nález jako u SAA, pouze ANC pod 0,2x 109/l • Středně těžká aplastická anémie (NSAA) celularita kostní dřeně pod 25–30 % hodnoty krevního obrazu nesplňují kritéria pro SAA či VSAA. Při vyšetření krevního obrazu musíme kromě absolutních hodnot krevních elementů pečlivě vyšetřit i diferenciální rozpočet. Přes cytopenii, která je pro AA diagnostická, bývá zachován absolutní počet lymfocytů. V časných stadiích AA může být přítomna pouze izolovaná monocytopenie, nejčastěji trombocytopenie a k poklesu v ostatních řadách dochází později. Anémie u AA je provázena snížením absolutních hodnot retikulocytů (pod 20× 109/l – při manuálním způsobu stanovení či pod 60× 109/l při přístrojovém stanovení) a bývá často makrocytární. V diferenciálním rozpočtu dále musíme vyloučit dysplastické změny granulocytů, přítomnost abnormálních krevních destiček a přítomnost blastů či jiných atypických elementů, zejména vlasatých buněk (hairy cells). U aplastické anémie je běžným nálezem anisopoikilocytóza a toxická granulace v neutrofilních segmentech. Nepřítomnost monocytů v diferenciálním rozpočtu zvyšuje podezření na hairy cell leukémii. U dětí by měl být změřen fetální hemoglobin před zahájením transfúzní léčby, protože je to důležitý prognostický faktor u dětských forem myelodysplastického syndromu (MDS), které mohou často AA imitovat.
Kostní dřeň vyšetřujeme vždy jak punkcí, tak biopsií, abychom získali materiál pro cytologické i histologické vyšetření. Při punkci obvykle nebývá problém se získáním aspirátu, obtížná aspirace budí podezření na jinou diagnózu, než je AA. Částečky kostní dřeně jsou hypocelulární s vysokým obsahem tuku. Erytropoéza je snížená či chybí a často bývá dysplastická. Megakaryocytární a granulocytární řada u AA dysplastická nebývá. Početnější bývají v diferenciálním rozpočtu lymfocyty, plazmatické buňky a mastocyty. V počátečním stadiu onemocnění může být v nátěru nalezena hemofagocytóza a eozinofilní zbarvení mezibuněčných struktur svědčící pro intersticiální edém. Bioptický vzorek kostní dřeně by měl být alespoň 1–2 cm dlouhý, aby byl reprezentativní, a neměl by být odebrán tangenciálně ze subkortikální oblasti, kde je prakticky vždy dřeň hypocelulární. Při histologickém vyšetření vidíme buněčně chudou dřeň, někdy s ložisky normální celularity. Ve vzorku není zmnožen retikulin a nejsou přítomny abnormální buňky. Blasty nejsou zmnoženy a pokud ano, svědčí to pro myelodysplastický syndrom (MDS) či leukémii.
Etiologie aplastické anémie(1, 2) Menší část pacientů s AA tvoří nemocní s vrozenou poruchou krvetvorby. Nejčastějším takovým onemocněním je Fanconiho anémie (FA), což je onemocnění s dědičností autosomálně recesivní, vzácně i na X chromosom vázané, spojené s porušenou reparační schopností DNA. Bývá spojeno s vývojovými vadami. Nejčastěji se diagnostikuje ve věku 3–14 let, někdy však i v pozdějším věku (do 32 let u mužů a do 48 let u žen). Kromě rozvoje AA hrozí u pacientů s FA vznik myelodysplastického syndromu či akutní leukémie. Druhým onemocněním, které bývá s AA spojeno, je dyskeratosis congenita. Pro onemocnění je charakteristická abnormální pigmentace kůže, dystrofie nehtů a leukoplakie. Onemocnění je nejčastěji diagnostikováno 7. roku věku, může se však projevit až ve věku nad 20 let. U některých pacientů nebývá zřetelně vyjádřen somatický nález a diagnóza je tak stanovena vyšetřením pro onemocnění typických mutací až po neúspěšné léčbě s onemocněním spojené AA antilymfocytárním globulinem. U části pacientů s vrozenou amegakaryocytární trombocytopenií dochází rovněž k rozvoji AA, a to nejčastěji ve druhé dekádě věku a také u pacientů se syndromem Shwachman-Diamond, což je onemocnění s autosomálněrecesivní dědičností, u kterého dochází k selhání krvetvorby pod obrazem AA. U pacientů s touto nemocí je zvýšené riziko vzniku myelodyspastického syndromu či leukémie – podobně jako u FA. Z terapeutického hlediska je před zahájením léčby AA důležité vyloučit vrozenou etiologii, protože tyto podtypy nereagují na léčbu imunosupresivy a jedinou možností vyléčení je provedení alogenní transplantace.
U získaných neboli idiopatických forem AA se pokládá za prokázané, že se jedná o autoimunitní onemocnění a ne o toxické poškození progenitorových buněk krvetvorby.(3) První důkazy pocházejí ze zkušenosti Mathe et al., který pozoroval a popsal u části pacientů transplantovaných pro AA po imunosupresivním conditioningu samotným antilymfocytárním globulinem obnovu autologní krvetvorby, aniž by bylo docíleno přihojení štěpů. Byly tak podány první důkazy o autoimunitní etiologii AA a o možnosti její léčby imunosupresí. Dalším důkazem byly neúspěšné infúze kostních dření od jednovaječných dvojčat, tedy od syngenních dárců podaných bez conditioningu, které byly neúspěšné u více než 70 % příjemců, zatímco po vysokých dávkách cyklofosfamidu byly téměř vždy úspěšné, protože imunosupresivním účinkem cyklofosfamidu byla odstraněna příčina, která bránila přihojení transplantovaných štěpů.(2, 3) V testech in vitro bylo posléze prokázáno, že lymfocyty od pacientů s AA inhibují růst autologních i alogenních kolonií krvetvorných buněk. Byly podány důkazy, že za poškození progenitorových buněk jsou zodpovědné cytotoxické T-lymfocyty produkující Th1 typ cytokinů (interferon gama a tumor necrosis factor). U pacientů s AA byla nalezena oligoklonální expanze T-buněk, pravděpodobně jako důsledek jejich stimulace nám dosud neznámým antigenem, proti kterému se autoimunitní odpověď rozvíjí. Autoimunitní odpověď je namířena proti buňkám exprimujícím HLA-DR, jako je tomu typicky u zralejších progenitorových buněk, zatímco méně vyzrálé progenitorové buňky tyto antigeny exprimují buď slabě, nebo vůbec. Proto zůstává u pacientů s AA zachován pool nezralých progenitorových buněk, z kterých se po úspěšné imunosupresivní léčbě může po nějaké době obnovit normální krvetvorba.(1, 2, 3) Vznik aplastické anémie se dává do souvislosti s expozicí mnoha lékům či chemikáliím,(1,2) ačkoliv jednoznačné důkazy pro kauzalitu neexistují. Z léků, které jsou podezřelé z možnosti vyvolat AA, jsou to některá antibiotika (chloramfenikol, sulfonamidy, kotrimoxazol, linezolid), některé protizánětlivé léky (preparáty obsahující zlato, penicilamin, fenylbutazon, indometacin, diklofenak, naproxen, piroxikam, sufasalazin), léky proti křečím (fenytoin, karbamazepin), antityreoidální preparáty (karbimazol, thiouracil), antidepresiva (dothiepin, fenothiaziny), antidiabetika (chlorpropamid, tolbutamid), antimalarika (chloroquin) a některé další léky (mebendazol, thiazidy, alopurinol). Z ostatních chemických látek se podezřívá benzen a jiná organická rozpouštědla, některé pesticidy a insekticidy používané v zemědělství (organochlorové přípravky, organofosfáty, DDT karbamáty), anorganické olejové emulze a mazadla používaná v průmyslu, některé rekreační drogy (metylenedioxymetamfetamin). Nelze vyloučit ani vlivy pro– středí, profesní zátěže, vliv může mít i socioekonomický stav pacienta. V případě, že u pacienta s AA zjistíme, že v předcházejícím půlroce bral některé výše jmenované léky či přicházel do kontaktu s podezřelými chemikáliemi, je nutné, aby se v budoucnosti vyvaroval kontaktu s nimi.
Těhotenství je jedním z dalších vlivů, které mohou vyvolat vznik AA, i když kauzalita je jen obtížně prokazatelná. Co se zdá být zřejmé je, že těhotenství zvyšuje riziko relapsu AA u pacientek, dříve léčených imunosupresí pro toto onemocnění. Toto riziko bylo 33 % ve skupině 36 sledovaných žen.(1) Séronegativní hepatitida jakožto další spouštěcí mechanismus vedoucí ke vzniku AA bývá přítomna v předchorobí u 3–5 % pacientů, převážně mladých mužů, 2–3 měsíce před rozvojem aplazie. Až 30 % pacientů s fulminantním průběhem séronegativní hepatitidy rozvine po transplantaci jater AA. U většiny dojde ke spontánní remisi, těžká forma (SAA) však často bývá smrtící komplikací.(1, 2) Diferenciální diagnostika(1, 2) Periferní pancytopenie s nálezem hypoplastické kostní dřeně se může vyskytovat u následujících nemocí: Hypocelulární myelodysplastický syndrom/akutní leukémie, kde nacházíme dysplastické změny v granulocytární a megakaryocytární řadě, přítomnost blastů v periferní krvi či kostní dřeni, zmnožení retikulinu v bioptickém vzorku kostní dřeně, abnormální lokalizaci nezralých prekurzorů (ALIP) (tento jev může být obtížně interpretovatelný, protože regenerující krvetvorba u AA má stejný charakter). Dyserytropoéza bývá u AA častá, proto tento nález nelze brát za diagnostický pro stanovení dg. MDS. Rozlišit mezi AA a hypoplastickou formou MDS nám může pomoci stanovení počtu CD34+ buněk v kostní dřeni. Počet pod 0,3 % vídáme u aplastické anémie, zatímco u MDS jsou hodnoty CD34+ normální 0,5–1 % a nebo i zvýšené.
Pro diagnózu hypocelulární MDS tedy svědčí:(4) • +-dysplastické změny v granulocytární a megakaryocytární řadě, • +-abnormální cytogenetický nález, • +-ALIP fenomén, • +-fibróza, • + % blastů nad 5 %, • + zvýšený počet CD34+buněk.
Oproti tomu u AA bývá vyjádřena dysplazie pouze v červené řadě, převážně normální cytogenetický nález, není vyjádřen ALIP fenomén, není fibróza, počet blastů je pod 5 % a je snížený počet CD34+ buněk oproti normálu.
Hypocelulární akutní lymfoblastická leukémie tvoří 1–2 % dětských ALL. Leukémie se rozvíjí během 3–9 měsíců po vzniku aplazie. Odlišit tuto jednotku může pomoci imunofenotypizace elementů kostní dřeně.
Trichocelulární leukémie (hairy cell leukemia – HCL) bývá rovněž provázena periferní pancytopenií. Přítomnost infiltrátů z typických buněk v bioptickém vzorku, zmnožení retikulinu a imunofenotyp nádorových buněk nám umožní stanovit diagnózu tohoto onemocnění a odlišit jej od AA. U 60–70 % pacientů s HCL bývá přítomna splenomegalie.
Lymfomy, jak Hodgkinovy, tak nehodgkinské, mohou mít v době diagnózy cytopenii v periferní krvi a hypoplastickou kostní dřeň. Imunofenotypizace buněk kostní dřeně a molekulárněgenetické techniky nám usnadní stanovení správné diagnózy.
Essenciální myelofibróza může mít v době diagnózy pancytopenii v periferní krvi a buněčně chudý nátěr dřeňového aspirátu. Při vyšetření bioptického vzorku je přítomna typická fibrotizace, která je pro toto onemocnění diagnostická. Častá bývá splenomegalie, její nepřítomnost při fibrotické kostní dřeni může znamenat přítomnost maligního onemocnění typu karcinomu.
Infekce mykobaktériemi mohou být provázeny periferní pancytopenií a hypoplazií kostní dřeně. Jedná se spíše o infekce atypickými mykobaktériemi než o infekce typickými BK.
Protrahované hladovění, např. u mentální anorexie, může vést ke vzniku pancytopenie a k hypoplazii kostní dřeně, v níž bývají přítomny degenerativní/atrofické změny.

Laboratorní vyšetření potřebná ke stanovení diagnózy idiopatické aplastické anémie(1) Kromě podrobného vyšetření periferního krevního obrazu a kostní dřeně, jak bylo zmíněno výše, je třeba doplnit vyšetření o testy, které vyloučí druhotný či vrozený původ AA.
Cytogenetické vyšetření. Nález chromosomálních aberací nám může pomoci odlišit hypoplastickou formu MDS či AL od AA. U AA se obvykle nedaří získat dostatečný počet mitóz pro klasické cytogenetické vyšetření. Řešením je vyšetření FISH se zaměřením zejména na změny chromosomu 5 a 7. Nález cytogenetické aberace však nemusí být jednoznačným důkazem myelodysplastického syndromu, protože až u 12 % pacientů s typickou AA je možné je prokázat také. U pacientů s MDS jsou časté změny na chromosomu 5, 7 a 8. Monosomie chromosomu 7 je vysoce suspektní z toho, že se jedná o MDS a u dětí tento nález znamená, že se jako MDS mají i léčit.
Vyšetření jaterních testů k vyloučení hepatitidy. Ačkoliv AA vyvolávající hepatitida bývá sérologicky neprokazatelná, protože se obvykle jedná o séronegativní podtyp, je třeba vyloučit i ostatní podtypy hepatitid. Znamená to vyšetřit protilátky proti hepatitidě A, povrchový antigen hepatitidy B + protilátky, protilátky proti hepatitidě C. Dále se doporučuje vyšetřit protilátky proti viru Ebsteina-Barrové (EBV) a protilátky proti cytomegaloviru (CMV). Přítomnost protilátek proti parvoviru B19 svědčí pro stav po infekci tímto virem, který může vyvolat přechodnou aplazii červené řady, ne však AA. Rovněž infekce HIV může vyvolávat izolované cytopenie.
Vyšetření hladiny B12 a kyseliny listové. Protože deficit obou těchto vitamínů může vyvolat kromě megaloblastové anémie též pancytopenii, je třeba před stanovením dg. AA vyloučit jejich deficit.
Vyšetření autoprotilátek (antinukleární faktor ANF, protilátky proti DNA) umožní vyloučit systémový lupus erythematodes, u kterého může být vyjádřena periferní pancytopenie a vzácně i hypoplazie kostní dřeně.
Vyšetření na paroxyzmální noční hemoglobinurii (PNH). PNH je onemocnění, které může vyústit do aplastické anémie, nebo naopak může z aplastické anémie vzniknout. V současné době se pro stanovení PNH využívá vyšetření periferní krve na průtokovém cytometru stanovením antigenů CD55 a CD59 na granulocytech a monocytech. Lze tak kvantifikovat proporci PNH buněk. Nízkou pozitivitu PNH lze zjistit až u 50–70 % pacientů s AA, když procento PNH buněk je obvykle nižší než 20 %. U části pacientů, kteří nebyli léčeni transplantací kostní dřeně, dochází v delším časovém horizontu ke vzniku klinicky vyjádřené PNH, u ostatních zůstává velikost PNH klonu stabilní, může kolísat a může i vymizet. Z klinického hlediska je důležité, zda dochází k hemolýze, což můžeme potvrdit vyšetřením hemosiderinu v moči.
Vyšetření na vrozené choroby.(5) U každého pacienta s AA do věku 40 (50) let je třeba vyloučit FA vyšetřením periferních lymfocytů na spontánní a diepoxybutanem či mitomicinem indukovanou chromosomální zlomovou aktivitu. V případě průkazu AA vzniklé při FA se neindikuje léčba imunosupresí a v případě transplantace kostní dřeně volíme méně intenzívní přípravný režim. Pro dyskeratosis kongenita jsou typickým nálezem abnormálně krátké telomery neodpovídající věku, které lze vyšetřit v leukocytech a diagnózu poté potvrdit stanovením některé z genových mutací typických pro tuto chorobu (TERC, TERT, TINF2, NHP2, DKC1). Diamondova-Blackfanova anémie se dá diagnostikovat vyšetřením mutací DBA genů a část pacientů s rozvinutou AA u tohoto onemocnění se daří vyléčit transplantací kostní dřeně. Rovněž Schwachmanův-Diamondův syndrom mívá prokazatelné mutace SDS genů, které nám umožní stanovení diagnózy. Congenital amegakaryocytic trombocytopenia (CAMT) je autosomálně-recesivní onemocnění s prokazatelnou mutací trombopoetinového receptoru (c-MPL), což nám umožní potvrdit diagnózu a následně indikovat transplantaci, dojde-li k rozvoji AA.
Léčba aplastické anémie(1, 5, 6) Léčba AA záleží na tíži cytopenie, na věku pacienta a na dostupnosti HLA shodného dárce. Spočívá buď v provedení alogenní transplantace, nebo v navození imunosuprese podáním kombinace antilymfocytárního/antithymocytárního (ALG/ ATG) globulinu a cyklosporinu A. K alogenní transplantaci od HLA shodného sourozence indikujeme upfront pacienty mladší 50 let, jsou-li v klinicky dobrém stavu, a dále též pacienty starší, a to do věku až 65 let, kteří neodpoví na předchozí jednu kombinovanou imunosupresivní léčbu ATG/ALG+CSA. Výsledky transplantací závisí zejména na věku pacienta. Pětileté přežití pacientů mladších 20 let po transplantaci od HLA shodného sourozence je 88 %, u pacientů ve věku 21–50 let je to 72 % a u pacientů nad 50 let věku 43 %. K transplantaci od dárce nepříbuzného indikujeme všechny pacienty až po neúspěchu jednoho cyklu kombinované imunosupresivní léčby až do věku 65 let, snad s výjimkou dětí, u kterých není chybou takovou transplantaci indikovat jako léčebný postup první volby, protože výsledky transplantací od nepříbuzných dárců jsou u nich v současnosti velmi dobré a zásadně se neliší od výsledků transplantací od sourozenců. Výhodou tohoto postupu je, že nehrozí pozdní komplikace typu vzniku klonálního onemocnění, jak tomu je u pacientů léčených imunosupresí. Standardně používaný přípravný režim při transplantaci od HLA shodného sourozence je cyklofosfamid v celkové dávce 200 mg/kg + ATG. Výhodou toho přípravného režimu je, že je málo toxický, dostatečně imunosupresivní a že po něm zůstává zachována plodnost, což nebývá obvyklé po intenzívnějších režimech používaných u jiných diagnóz, zejména obsahují-li vysoké dávky celotělového ozáření či busulfan. Jako štěp pro transplantaci u AA je preferována kostní dřeň, protože výsledky transplantací s použitím periferních kmenových buněk jsou horší než s kostní dření, zejména z důvodu vyššího rizika vzniku těžkých forem chronické GVHD.
Transplantace od nepříbuzného dárce se indikuje u pacientů, kteří nemají HLA shodného sourozence. Přežití po nich se v současné době pohybuje kolem 75 % a u dětí nad 80 %. Jako přípravný režim se u nich doporučuje kombinace fludarabin dávce 120 mg/m2 + cyklofosfamid 120 mg/kg + ATG (nebo alemtuzumab) +- 2–3 Gy celotělového ozáření u pacientů s vysokým rizikem nepřihojení štěpu z důvodu imunizace. Jako zdroji krvetvorných buněk pro transplantaci od nepříbuzného dárce se dává rovněž přednost kostní dřeni před periferní krví, neboť desetileté přežití pacientů po transplantaci kostní dřeně je lepší (67 %) než po transplantaci periferních kmenových buněk (48 %). Důležitým faktorem ovlivňujícím výsledek transplantace je časový interval mezi stanovením diagnózy a provedením transplantace. Výsledky transplantací provedených za déle než dva roky od stanovení diagnózy jsou výrazně horší než transplantací provedených časněji. U pozdně transplantovaných pacientů je mimo jiné výrazně vyšší riziko nepřihojení štěpu (22 %) v porovnání s 12 % u pacientů transplantovaných do jednoho roku od diagnózy.
Imunosupresivní léčba je alternativním postupem u pacientů, kteří nemají HLA shodného dárce pro transplantaci. Indikujeme ji jako léčebný postup první volby u pacientů s NSAA, kteří potřebují transfúze erytrocytů či krevních destiček a nebo mají těžkou, život ohrožující neutropenii, dále u pacientů s SAA a VSAA mladších 50 let, kteří nemají HLA shodného sourozence a u všech pacientů starších 50 let. Dlouhodobé přežití pacientů s SAA se po imunosupresivní léčbě pohybuje mezi 60–80 %. Imunosupresivní léčba není nicméně úplně optimální postup, protože přibližně 30 % pacientů na tuto léčbu neodpoví a u ostatních často nedojde k normalizaci hodnot krevního obrazu, u části pacientů může dojít k recidivě AA a u části pacientů dojde v delším časovém horizontu ke vzniku klonální poruchy, nejčastěji PNH či MDS. Toto riziko je 13–15% pro obě tyto klonální nemoci. Imunosupresivní léčba spočívá v podání antilymfocytárního (ALG) či antithymocytárního (ATG) globulinu a cyklosporinu A. Antilymfocytární globulin se vyrábí imunizací koní lidskými lymfocyty, zatímco antithymocytární globulin se získává imunizací králíků. ALG (lymfoglobulin) není na našem trhu k dispozici od r. 2007, takže v současné době je k mání pouze ATG a nebo neregistrovaný ATGAM.
Porovnání výsledků imunosuprese ALG nebo ATG prokazuje, že po ALG je dosaženo lepšího přežití než po ATG (86 % oproti 68 %), protože odpověď na léčbu je 76 % po ALG a 52 % po ATG. Doporučené dávkování lymfoglobulinu je pět dávek po 15 mg/ kg aplikovaných po dobu pěti po sobě následujících dní do kumulativní dávky 75 mg/kg, zatímco doporučená dávka ATG (thymoglobulin) je 2,5 mg/kg – 5 dní, což odpovídá kumulativní dávce 12,5 mg/kg. Dříve doporučovaná dávka thymoglobulinu 3,75 mg/kg – 5 dní se zdá být příliš vysoká, vedoucí k většímu riziku infekčních komplikací.(4, 6) Pro prevenci vzniku sérové nemoci po ATG se doporučuje podávání prednizolonu v dávce 1 mg/kg od prvního dne aplikace ALG/ATG po dobu 14 dní s následným postupným snižováním dávky až do úplného vysazení během následujících dalších dvou týdnů. Současně s první dávkou ATG se zahajuje aplikace cyklosporinu p. o. v dávce 5 mg/kg. Cyklosporin (CSA) se podává, za kontroly hladin, která je udržována v rozmezí 150–250 µg/l, minimálně 12 měsíců od docílení maximální odpovědi, a poté je možné se pokusit o velmi pozvolné vysazování CSA, např. snižováním dávky o 25 mg á 3 měsíce. Někdy může být potřeba léčby CSA dlouholetá, pozorujeme-li při snižování dávek zhoršování hodnot KO a musíme proto dávku CSA opětně navýšit. Při neúspěchu jednoho imunosupresivního cyklu či při relapsu je možné aplikovat ATG podruhé, ne však dříve než za tři měsíce po prvním, protože efekt ATG lze očekávat až v tomto období. Šance na efekt druhého cyklu je 30 % u pacientů rezistentních na první cyklus ATG a 65 % u pacientů léčených pro relaps. Použití růstových faktorů (G-CSF, GM-CS, EPO) se v léčbě AA neosvědčilo a proto se standardně neindikují. Při sledování efektu několikaměsíční aplikace G-CSF u pacientů léčených ATG a CSA bylo zjištěno, že tento preparát nemá vliv na celkové přežití, počet remisí, na počet relapsů a na mortalitu. Pouze ve skupině pacientů s VSAA léčených G-CSF bylo pozorováno méně infekcí a kratší doba hospitalizace. U pacientů, kteří neodpověděli na podávání G-CSF vzestupem NS nad 0,5 do dne +30, bylo pozorováno méně odpovědí na léčbu a horší přežití v porovnání s kontrolní skupinou. Existují rovněž obavy podpořené některými daty, že podávání G-CSF u pacientů s AA může vést k většímu riziku vzniku MDS/AML.
Hodnocení odpovědi na léčbu ATG u pacientů s SAA • žádná – trvá obraz SAA • částečná – docílena nezávislost na transfúzích • kompletní – hodnota hemoglobinu norm. pro daný věk, počet NS nad 1,5x 109/l, počet Thr nad 150x 109/l Hodnocení odpovědi u pacientů s NSAA
• žádná – zhoršení hodnot KO či žádná změna • částečná – docílení nezávislosti na transfúzích či zdvojení hodnot nebo normalizace počtu alespoň jednoho hematologického parametru nebo vzestup hemoglobinu o více než 30 g/l (byl-li před léčbou pod 60 g/l) nebo vzestup NS nad 0,5x 109/l (byl-li počet před léčbou pod touto hodnotou) nebo vzestup počtu Thr nad 20x 109/l při iniciálním počtu pod tuto hodnotu • kompletní – stejná kritéria jako u SAA Kromě ATG a CSA byly v léčbě AA zkoušeny i jiné imunosupresivní léky

Patří sem vysokodávkovaný cyklofosfamid bez následné transplantace. Tento postup je zatížen výrazně vyšší časnou mortalitou, protrahovanou cytopenií s nutností dlouhodobé substituční léčby a dlouhodobou hospitalizací a proto, přestože lze až u 70 % pacientů refrakterních na ATG docílit odpověď, se nedoporučuje.
Mykofenolát mofetil (MMF) je imunosupresivum používané jak v transplantační medicíně, tak v léčbě autoimunitních nemocí. V léčbě AA se však neosvědčil a proto jeho použití není doporučováno.
Postup u pacientů s AA AA AA

s cytogenetickými abnormitami(1) Má se za prokázané, že až 12 % pacientů s AA může mít v době dg. přítomny cytogenetické abnormity a že tento nález neznamená přítomnost MDS. Nejčastějšími nálezy jsou trisomie chromosomu 6 a 8, 5q- a abnormity chromosomu 7 a 13. Nález monosomie 7 však znamená vyšší riziko rozvoje MDS či AML. Léčba pacientů s AA s cytogenetickými abnormitami je stejná jako u pacientů bez nich, pouze u pacientů s monosomií chromosomu 7 by se měla upřednostnit trasnplantace kostní dřeně po myeloablativním přípravném režimu.
Aplastická anémie v těhotenství(1) Těhotenství může být vyvolávajícím momentem relapsu AA u pacientek dříve pro toto onemocnění léčených. U 19 % z 36 pacientek byl pozorován relaps AA a u dalších 14 % byla nutná substituční léčba transfúzemi ve studii EBMT SAA Working Cca 50 % z těchto těhotenství bylo provázeno komplikacemi u matky či dítěte. Dva porody skončily smrtí matky. Je zřejmé, že těhotenství je pro ženy s AA rizikové a proto je třeba na rizika upozornit a event. těhotenství ukončit. Nechat proběhnout těhotenství je možné, je nutná intenzívní substituční léčba s cílem udržet hodnoty hb nad 80 g/l a počty thr nad 20× 109/l. Podání ATG během těhotenství se nedoporučuje, je však možné podávat cyklosporin A, který je pokládán z hlediska rizika poškození plodu za bezpečný. Léčbu zahajujeme v období, kdy se hodnoty KO blíží hodnotám, kdy bude třeba zahájit substituční léčbu, protože odpověď na léčbu CSA lze očekávat za 6–12 týdnů.
Podpůrná léčba(1) pacientů s AA spočívá v racionální substituční léčbě krevními deriváty a v racionální antibiotické a antimykotické profylaktické léčbě. Transfúze erytrocytárních koncentrátů se doporučuje podávat při poklesu hemoglobinu pod 80 g/l. Profylaktické transfúze koncentrátů krevních destiček při poklesu počtu Thr pod 10× 109/l (pod 20 u febrilních pacientů). Pacienti s AA by měli dostávat deleukotizované a ozářené krevní deriváty, aby se snížilo riziko aloimunizace a eliminovalo riziko vzniku potransfúzní reakce štěpu proti hostiteli u pacientů po léčbě ATG. Současně se tím snižuje riziko přenosu CMV séronegativním pacientům, což má význam zejména u nemocných před transplantací kostní dřeně, je-li jejich dárce rovněž séronegativní. V případě rozvoje rezistence na transfúze krevních destiček z důvodu aloimunizace je řešením podávání HLA kompatibilních trombocytárních koncentrátů. Pacienti s život ohrožující neutropenickou infekcí mohou profitovat z transfúzí ozářených granulocytárních koncentrátů. U pacientů s těžkou infekcí lze zkusit aplikaci G-CSF. Pokud po týdnu podávání není patrný vzestup počtu NS, nemá smysl v ní pokračovat. U pacientů s hodnotami NS pod 0,2× 109/l má význam podávat profylakticky antibiotika a antimykotika. V případě rozvoje febrilního stavu se doporučuje při neúspěchu antibiotické včasné zahájení antimykotické léčby. Pacienti s neutropenickou infekcí neodpovídající uspokojivě na léčbu ATB mohou profitovat z provedení transplantace namísto imunosupresivní léčby, protože obnova NS po transplantaci bývá rychlejší než po ATG. Lze tak výrazně zkrátit dobu neutropenie.

**

Literatura 1. MARSH, JCW., BALL, SE., CAVENAGH, J., et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. British Journal of Haematology, 2009, 147, p. 43–70. 2. BRODSKY, RA. Acquired Aplastic Anemia. Wintrobe´s clinical Hematogology, 12th ed, vol. 1, 2009, chapter 42, p. 1185–1195. 3. YOUNG, NS., CALADO, RT., SCHEINBERG, P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood, 2006, 108, p. 2509–2518. 4. MARSH, J., DUFOUR, C. Aplastic anaemia and paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. The EBMT Handbook, Haematopoietic stem cell transplantation, Forum service editore, 6th ed, 2012, chapter 19.12., p. 470–489. 5. GLUCKMAN, E. Hereditary bone marrow failure syndromes. In The EBMT Handbook, Haematopoietic stem cell transplantation, Forum service editore, 6th ed, 2012, chapter 20.8., p. 572–583. 6. TICHELI, A., PASSWEG, RJ. A randomized controlled study in patients with newly diagnosed severe aplastic anemia receiving antithymocyte globulin(ATG), cyclosporine, with or without G-CSF: a study of the SAA Workin Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood, 2011, 117, p. 4434–4441.

O autorovi| MUDr. Antonín Vítek, Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autor nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: antonin.vitek@uhkt.cz

Ohodnoťte tento článek!