Klinické aspekty hodnocení kompenzace diabetu

Incidence diabetes mellitus 1. a 2. typu má celosvětově narůstající trend. Obecným cílem léčby diabetu je snížení morbidity a mortality diabetické populace současně se zlepšením kvality života. Provádění frekventního selfmonitoringu glykémie je nedílnou součástí péče o diabetické pacienty.

Summary

Janíčková Žďárská, D., Kvapil, M. Clinical aspects of diabetic compensation assessment

The incidence of type 1 and type 2 diabetes mellitus has a growing trend worldwide. The overall target of diabetes treatment is to reduce morbidity and mortality of the diabetic population together with improving the quality of life. Implementation of frequent glycemia selfmonitoring is an integral part of care for diabetic patients.

Incidence diabetes mellitus (DM) 1. a 2. typu má celosvětově narůstající trend. V případě DM 1. typu se na jejím nárůstu podílejí enviromentální faktory (Eurodiab, Lancet, 2000), v nárůstu počtu diabetiků 2. typu hraje jednoznačně primát nárůst obezity (IDF, 2003). Během posledních 15 let se diagnóza DM 2. typu posouvá do mladších věkových skupin (Koro, 2004). Prvotním cílem léčby diabetes mellitus bylo odstranění klinicky nápadných příznaků dekompenzace diabetes mellitus (polyurie, polydypsie, chátrání organismu, recidivující infekce – zejména mykotické).

Teprve po rozpoznání významu asymptomatické hyperglykémie a dalších změn pro prognózu pacienta se stalo základním cílem terapie dosažení normálních hodnot glykémie a vyrovnání všech dalších odchylek metabolismu (zejména dyslipidémie), normalizace krevního tlaku, dosažení normální hmotnosti. Tato léčebná strategie s konkrétními cíli je, podle současného názoru, základní podmínkou a předpokladem naplnění obecného cíle léčby diabetu – snížení morbidity a mortality diabetické populace současně se zlepšením kvality života.

O asociaci mezi diabetes mellitus a pozdními orgánovými komplikacemi tedy v současnosti není pochyb, stejně tak jako o významu metabolické kompenzace v jejich prevenci. Problémem zůstává dosažení výborné, avšak bezpečné metabolické kompenzace. Navzdory již dobře prozkoumané patofyziologii DM, širokému léčebnému spektru, nedosahuje většina pacientů cílových hodnot. Od publikace studie DCCT se stal glykovaný hemoglobin (HbA1c) zlatým standardem v monitorování léčby diabetiků.

Česká diabetologická společnost (ČDS) ČLS JEP doporučuje jeho stanovení minimálně jednou ročně u všech pacientů, u pacientů léčených inzulínem jednou za 3 měsíce, jinak podle stavu, u pacientů léčených PAD jednou za 3 až 6 měsíců (standardy ČDS). HbA1c poskytuje informaci o metabolické kompenzaci 2-3 měsíce zpětně, z čehož pramení jeho nedostatečnost v každodenním popisu glykémií. Z těchto důvodů zůstává provádění frekventního selfmonitoringu glykémie (self-monitoring of blood glucose – SMBG) nedílnou součástí dosažení požadované metabolické kompenzace, a tím i redukce orgánových komplikací. V dalším textu bude pojednáno o výhodách a limitacích HbA1c a SMBG.

HbA1c

HbA1c – ukazatel metabolické kompenzace, výsledků terapie, rizika komplikací a prognózy pacienta

Řada studií prokázala, že zvýšené hodnoty HbA1c jsou asociovány se zvýšeným rizikem orgánových komplikací u DM 1. i 2. typu a že jeho redukce toto riziko snižuje. Studie UKPDS (United Kingdom Prospective Study) u DM 2. typu demonstrovala, že 1% redukce HbA1c sníží o 14 % (p < 0,0001) riziko infarktu myokardu, o 37 % riziko mikrovaskulárních komplikací (p < 0,0001) (Lancet, 1998). U DM 1. typu ve studii DCCT připadla na každých 10 % snížení HbA1c (tj. 7,2 % vs. 8 %) redukce mikrovaskulárních komplikací o 44 %. (N Engl J Med, 1993). Follow-up po 11 letech studie DCCT-EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) uveřejnil zprávu o 42% snížení rizika jakékoli kardiovaskulární choroby, 57% snížení rizika nefatálního IM, CMP, kardiovaskulární smrti (Nathan, 2005, EDIC).

Studie EDIC i v roce 2006 uveřejněná metaanalýza 14 studií zabývajících se touto problematikou přinesly jednoznačné závěKlinické ry (Am Heart J, 2006) – snížení hyperglykémie snižuje riziko kardiovaskulárních komplikací. K prevenci jedné kardiovaskulární příhody je nutno léčit po 10 let 16 pacientů s DM 1. typu, 14 pacientů s DM 2. typu s nízkým rizikem či 7 pacientů s DM 2. typu s vysokým rizikem.

Limitace hodnocení metabolické kompenzace s užitím pouze HbA1c

HbA1c neposkytuje informaci o variabilitě glykémie. HbA1c nerozlišuje mezi glykémií nalačno a glykémií po jídle. HbA1c poskytuje informaci o dlouhodobé metabolické kompenzaci, tj. 2-3 měsíce zpětně. Větší vliv na absolutní výšku HbA1c mají události, které se staly krátce před odběrem vzorku krve na vyšetření, naopak ty, které jsou na časové ose vzdálenější, mají vliv na aktuální hodnotu podstatně menší. Příkladem budiž těžší průběh infekčního onemocnění, v jehož důsledku dojde u pacienta ke 14 dní trvající zhoršené kompenzaci. Pokud onemocnění proběhne 10 týdnů před odběrem, bude mít pouze velmi malý vliv na aktuální hodnotu HbA1c; naopak, pokud proběhne během posledních tří týdnů před vyšetřením, pak ovlivní hodnotu glykovaného hemoglobinu velmi významně.

K hodnocení metabolické kompenzace v širším slova smyslu potřebujeme znát hodnotu lačné (FPG), postprandiální (PPG) glykémie a hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Společně tvoří takzvanou glukózovou triádu (Obr. 1), kterou bychom měli pečlivě monitorovat. Pokud bychom vynechali při hodnocení metabolické kompenzace např. postprandiální glykémii, neodhalili bychom kolísání po jídle, přestože by měl pacient uspokojivý glykovaný hemoglobin. Graficky je situace znázorněna na Obr. 2, kde vidíme, že při stejné hodnotě glykovaného hemoglobinu je v případě prvního pacienta kolísání mnohem více vyjádřeno (velké špičky po jídle, časté hypoglykémie) než u pacienta druhého.

Obr. 1 – Glukózová triáda vyjadřující metabolickou kompenzaci diabetes mellitus

Obr. 2 – Vyjádření kolísání glykémií v čase s ohledem na konečnou hodnotu HbA1c

Kompenzace dlouhodobé hyperglykémie (vyjádřeno HbA1c) nestačí ke snížení rizika orgánových komplikací. Právě díky znalosti hodnot FPG a PPG dokážeme určit míru variability, která je rizikovým faktorem orgánového poškození (Hirsch, IM, 2005). Jinými slovy – pacient mající velkou fluktuaci glykémie během dne bude mít vyšší riziko orgánových komplikací ve srovnání s nemocným, jehož glykémie budou vyrovnanější, přestože výsledný HbA1c bude identický u obou. Na tomto fenoménu se podílí řada faktorů, např. hyperglykemická paměť s aktivací oxidační stresu apod. V současné době jsme v očekávání výsledků studií, které přinesou data o vztahu variability a orgánových komplikací z velkých souborů nemocných.

Nejednotnost v testování HbA1c

V současné době existuje více než 30 různých metod pro analýzu HbA1c. A právě daná metoda či odlišnost mezi laboratořemi může ovlivnit výsledný HbA1c. V ČR je od 1. ledna. 2004 používána kalibrace HbA1c navázaná na referenční metodu IFCC (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) podle doporučení ČDS a ČSKB. Pro přepočet HbA1c dle metodiky DCCT lze použít následující vzorec:

HbA1c (DCCT) % = (IFCC metoda v % x 0,915) + 2,15

Medicínské stavy, které ovlivní HbA1c

Některé medicínské situace mohou ovlivnit výslednou hodnotu HbA1c (Sacks, DB, 2002). Jakékoli stavy vedoucí ke zkrácení životnosti erytrocytů (např. akutní krvácení, hemolytická anémie) falešně snižují hodnoty HbA1c. Podobně vitamín C a E snižují jeho hodnoty (pravděpodobně v důsledků inhibice glykace hemoglobinu). Sideropenická anémie, hypertriglyceridémie, hyperbilirubinémie, urémie, vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové, abúzus alkoholu mohou hodnoty HbA1c falešně zvýšit. Dále pak hemoglobinopatie, stavy vedoucí k rychlému obratu erytrocytů, krevní transfúze mohou výsledný HbA1c ovlivnit, a to oběma směry (Koch, 1996).

Potencionální alternativy pro hodnocení dlouhodobé metabolické kompenzace

Pro stanovení metabolické kompenzace mimo HbA1c lze použít následující dva parametry: fruktosamin a 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG). Stanovení fruktosaminu je založeno na principu glykace proteinů, ovšem s kratším poločasem než v případě hemoglobinu (Goldstein, 2004). Fruktosamin podává informaci o metabolické kompenzaci v posledních cca 14 dnech (Saudek, 2006). Užití fruktosaminu v klinické praxi ovšem naráží na řadu otázek, zejména s ohledem na možné interference.
1,5-AG eseje měří sérové koncentrace substance, která soutěží s glukózou při reabsorpci v renálních tubulech (Saudek, 2006). Více než 10 let se užívá stanovení 1,5-AG v Japonsku a jeví se být méně senzitivní k malým změnám metabolické kompenzace při vyšších hladinách HbA1c. Nedokáže identifikovat hypoglykémie a výsledky při renální insuficienci jsou zkreslené (Buse, 2003). Do budoucna mohou další studie podpořit užití 1,5-AG pro monitoraci postprandiálních exkurzí.

Selfmonitoring glykémie (self-monitoring of blood glucose – SMBG)

Selfmonitoring glykémie (self-monitoring of blood glucose – SMBG) poskytuje informaci o aktuální glykémii, čímž doplňuje periodické stanovování HbA1c při hodnocení metabolické kompenzace. SMBG představuje pro pacienta zpětnou vazbu o efektu jídla, pohybové aktivity, stresu, nemoci či medikace na jeho glykémii. Ačkoli optimální frekvence a načasování SMBG záleží na mnoha faktorech, jako jsou typ diabetu, úroveň metabolické kompenzace, léčebná strategie, individuální potřeby pacienta, SMBG umožňuje lékaři vyladit terapii a efektivněji korigovat hladiny glykémie.

SMBG zachytí hypoglykemickou epizodu

Hypoglykémie jsou jednou z nejvýznamnějších překážek při snaze o dosažení těsné metabolické kompenzace. A právě obavy z hypoglykemických epizod zapříčiňují méně intenzívní přístup ze strany pacientů i lékařů, což vede k neuspokojivým hodnotám metabolické kompenzace. Hypoglykémie se týkají samozřejmě nemocných s DM 1. typu, ale i pacientů s DM 2. typu léčených PAD či inzulínem. Zrádnými se stávají zejména v momentech při obtížném rozpoznávání a chybění varovných příznaků.

Například ve studii se staršími nemocnými s DM 2. typu užívajícími kontinuální glukózový senzor bylo zachyceno 80 % hypoglykémií (glykémie nižší než 2,8 mmol/l), aniž by pacienti zaznamenali jakékoli symptomy (Hay, 2003). Z čehož vyplývá, že čím častěji budeme provozovat SMBG, tím budeme mít vyšší záchyt hypoglykémií. Toto bylo prokázáno i u pacientů léčených jinak než deriváty sulfonylurey či inzulínem (Farmer, 2008). SMBG dokáže zachytit hypoglykémii a umožní tím urgentní opatření pro její léčbu, následně pak modifikaci antidiabetické terapie s cílem eliminace hypoglykémií, což vytvoří prostor pro dosažení těsnější metabolické kompenzace.

SMBG monitoruje glykemické exkurze

Studie používající kontinuální glukózový senzor k monitoraci glykémie (CGMS) potvrdily, že glykémie během dne kolísá v širokém pásmu, a to mnohdy nerozpoznaně (Hay, 2003). Jak CGMS, tak SMBG mají schopnost toto kolísání zachytit. Ve studii s 600 nemocnými léčenými inzulínem (jak DM 1., tak 2. typu) byl prováděn SBMG ve frekvenci 3krát denně po dobu 3 měsíců. Bylo zjištěno kolísání od 2,2 do 24,9 mmol/l u pacientů s DM 1. typu, od 3,5 do 21,2 mmol/l u DM 2. typu (Kovatchev, 2002). Právě toto široké rozmezí glykémie nemůže být zachyceno při užití pouze HbA1c. U nemocných léčených inzulínem dokáže měření glykémie během noci zachytit noční hypoglykémii.

Je důležité si uvědomit, že i při normálních hodnotách HbA1c může docházet k elevaci postprandiální glykémie (PPG). Ve studii s pacienty DM 2. typu, kteří provozovali glykemické profily včetně PPG, zaznamenala řada z nich vzestup PPG k 8,9 mmol/l, přestože jejich HbA1c byl nižší než 5,4 % (Bonora, 2001). K analýze glykemických exkurzí je vhodné používat stahování dat z glukometrů a jejich hodnocení podle směrodatných odchylek. Analýza směrodatných odchylek dává velmi dobrou výpovědní hodnotu o exkurzi glykémií (Brownlee, 2006). Právě fluktuace a variabilita glykémií je v posledních letech dávána do souvislosti s orgánovými komplikacemi DM (Monnier, 2006).

Evidence pro zlepšení dlouhodobé metabolické kompenzace u DM 2. typu

O prospěšnosti SMBG u diabetiků 1. typu není pochyb. Kontroverzním tématem je užití SMBG u pacientů s DM 2. typu, a to obzvláště těch, kteří nejsou léčeni inzulínem.
Přehledné sdělení současných poznatků na toto téma přinesla nedávno publikovaná práce Johna a kolektivu (John, 2010). Do analýzy pacientů s DM 2. typu léčených PAD bylo zahrnuto sedm randomizovaných kontrolovaných studií. Nemocní byli randomizováni podle užívání SMBG či nikoli, cílovým parametrem bylo sledování poklesu HbA1c (Barnett, 2008; Davidson, 2005; Farmer, 2007; Guerci, 2003; O'Kane, 2008; Fontbone, 1989; Muchmore, 1994).

Jednoho z nejvýznamnějších poklesů HbA1c bylo dosaženo ve studii Barnetta. Jednalo se zde o nemocné léčené gliklazidem MR (n = 610, 27 týdnů), kteří při užití SMBG zredukovali HbA1c o 0,25 % z úvodní hodnoty (8,12 na 6,95 % ve skupině s SMBG vs. 8,12 na 7,2 % bez SMBG, vše podle DCCT). Na Obr. 3 je znázorněn kumulativní efekt SMBG jednotlivých prací. Při souhrnném hodnocení výše zmíněných studií činí pokles HbA1c s užitím SMBG – 0,22 % (95% CI -0,34 % až -0,11 %).

Limitace a optimální využití SMBG

Abychom docílili co největší efektivity frekventního SMBG, musí být SMBG prováděn s určitými pravidly. Nemocný by měl být zaškolen, kdy testovat, co změřený výsledek znamená, jaké pro něho vyplývají konsekvence (např. zvýšit pohybovou aktivitu při hyperglykémii) a měl by být informován o cílových hodnotách glykémií nalačno a po jídle. Na rozdíl od HbA1c je SMBG epizodické, získáme 1 hodnotu v aktuálním čase. Proto je také správné načasování monitorování nezbytností (např. titrace bazálního analoga podle ranní glykémie). Nastavení správného času a data v glukometru je samozřejmostí. Při nedodržování a neuvážlivém SMBG může být výsledek nevýtěžný a ke zlepšení HbA1c nedojde.
V následujících kazuistikách jsou uvedeny glykemické profily nemocných na daných terapeutických režimech. Změna léčby a úprava selfmonitoringu je jistě na uvážení každého lékaře. Námi navržený postup slouží pouze jako rámcové doporučení se zaměřením na efektivitu SMBG.

Profily 1 (Obr. 3) Uvádí příklad selfmonitoringu pacienta s DM 1. typu. Již při první analýze deníčku je patrné, že glykémie jsou měřeny zcela nahodile, nelze vypozorovat trendy, na základě kterých by bylo možné terapii upravit. Takovýto selfmonitoring pacientovi nezajistí zlepšení metabolické kompenzace, neboť proužky byly užity neuvážlivě bez daného cíle. Na prvním místě je řádná edukace nemocného s vysvětlením, co od měření očekáváme.

Obr. 3 – Profily 1 (selfmonitoring)

Profily 2 (Obr. 4) Zde je uvedeno 6týdenní měření nemocného s DM 2. typu; nemocný je léčen kombinovanou terapií metformin + Mixtard 30 HM, jeho HbA1c je 6,1 %. Červenými křížky jsou znázorněna námi doporučená přídatná měření. S ohledem na citovaného Monniera budeme při HbA1c 6,1 % mít co dočinění spíše s glykémií postprandiální, na kterou je nutné se v tomto případě zaměřit. Velmi pravděpodobně by takovýto pacient byl kandidátem pro analogový mix.

Obr. 4 – Profily 2 (selfmonitoring)

Profily 3 (Obr. 5) Tento deníček je od pacienta s DM 2. typu, léčeného maximální kombinací PAD, výsledný HbA1c je 6,5 %. Zeleně jsou znázorněny „použité testační proužky“, které by bylo vhodné přesunout do míst znázorněných červeně. Získáme tím lepší představu o glykémii nalačno a vzhledem k neuspokojivé metabolické kompenzaci budeme usilovat o zahájení inzulinoterapie v podobě bazálního inzulínu, ideálně inzulínového analoga na noc.

Obr. 5 – Profily 3 (selfmonitoring)

Závěr

HbA1c je zlatý standard v hodnocení dlouhodobé metabolické kompenzace. Poskytuje informaci o metabolické kompenzaci 2-3 měsíce zpětně, z čehož pramení jeho nedostatečnost v každodenním popisu glykémií. Z těchto důvodů zůstává provádění frekventního selfmonitoringu glykémie nedílnou součástí péče o diabetické pacienty.
Selfmonitoring bychom měli indikovat vždy s daným cílem, jasným záměrem, co od měření očekáváme. Jedině tehdy, pokud bude indikován uvážlivě, můžeme očekávat jeho výrazný přínos pro metabolickou kompenzaci a pro snížení rizika orgánových komplikací.


O autorovi: MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph. D., prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Interní klinika

e-mail: Denisa.Janickova.Zdarska@email.cz

Ohodnoťte tento článek!