Astma a obezita

Souhrn

V přehledném článku je diskutován vztah mezi astmatem a obezitou a nadváhou. Narůstající prevalence astmatu a obezity, obou chronických, zánětlivých a neinfekčních nemocí, je vysvětlitelná recentně publikovanou hypotézou snížené biodiverzity. Obezita, zvláště abdominální obezita u žen, je jedním z hlavních rizikových faktorů pro vývoj astmatu. Fenotyp astmatu souvisejícího s obezitou je spojen se značnou morbiditou a s utilizací zdravotní péče. Obezita má významný vliv na rizika astmatu, na jeho tíži i úroveň kontroly nad astmatem. V reálné astmatologické praxi by měly být obezita a nadváha diagnostikovány, monitorovány a léčeny.

Klíčová slova

asthma bronchiale * obezita * nadváha

Summary

Kasak, V. Asthma and obesity
The relationship between asthma and obesity and overweight is discussed in this review. The increasing prevalence of both asthma and obesity, both chronic inflammatory and non-communicable disorders, is compatible with recent published hypothesis of reduced biodiversity. Obesity, particularly abdominal obesity females, is a one of major risk factor for development of asthma. Obesity phenotype of asthma is associated with substantial morbidity a healthcare utilization. Obesity has a significant impact on asthma risk, severity and control. Obesity and overweight by asthma patients should be diagnosed, monitored and treated, in real asthmatological practice.

Key words

asthma * obesity * overweight

Obezita je závažné metabolické onemocnění se zvyšujícím se výskytem ve světové, evropské i české populaci.(1-3) Odhaduje se, že epidemií obezity a nadváhy trpí až dvě miliardy světové populace, v Evropské unii má obezitu a nadváhu kolem 60 % dospělé populace(1, 2) a v České republice (ČR) má obezitu a nadváhu více než 50 % dospělé populace.(3) Obezity a nadváhy přibývá s věkem, ale velkým problémem začíná být nárůst nadváhy a obezity u dětí, která v ČR dosahuje 20-30 % dětské a adolescentní populace. Obezita je součástí metabolického syndromu (Reavenův metabolický syndrom X), kam patří esenciální hypertenze, porucha tukového metabolismu a diabetes mellitus 2. typu.(3) Obezita je 5. nejčastějším rizikovým faktorem globální úmrtnosti, je rizikovým faktorem pro vývoj kardiovaskulárních onemocnění i některých nádorových onemocnění,(1-2) s obezitou je spojen vyšší výskyt onemocnění pohybového aparátu a podle recentních důkazů i vyšší výskyt asthma bronchiale (dále astmatu).(1, 2, 4-6) Obezitu a nadváhu dospělých osob lze podle Světové zdravotnické organizace definovat jako zvýšení tělesného tuku, které se promítá do zvýšení indexu tělesné hmotnosti – BMI (body mass index; kg/ m2 nebo kg.m-2) nebo do zvýšení obvodu pasu – tzv. abdominální neboli androidní obezita (Tab. 1).(7) Základním vyšetřením v astmatologii (pneumologii či alergologii) je spirometrické vyšetření funkce plic metodou křivky průtok-objem, kde softwary počítačů, po zadání pohlaví, výšky a tělesné hmotnosti pacienta, automaticky generují a vyhodnocují hodnotu BMI. Tak lze vývoj BMI, tj. obezity a nadváhy u pacientů s astmatem a i s ostatními chronickými nemocemi dýchacího ústrojí, jako je např. chronická obstrukční plicní nemoc nebo syndrom obstrukční spánkové apnoe, dlouhodobě sledovat. Obvod pasu se měří ve vzpřímeném stoji a měřená osoba drží paže svisle. I na trhu v ČR jsou již dostupné certifikované váhy i certifikovaná měřidla pro výšku, ale i pro obvod pasu, která lze po změření pacienta dezinfikovat.
Příčinu obezity a nadváhy lze simplifikovaně popsat jako negativní průsečík genetiky, resp. epigenetiky a vlivu prostředí – environmentu. Vliv prostředí se především prezentuje přejídáním, absencí pohybu (sedavý způsob života – sedentarismus), kouřením a aktivací stresové osy. Základním patogenetickým mechanismem metabolického syndromu je inzulínová rezistence, systémový zánět, změny spektra hormonů sekretovaných tukovou tkání (adipokininů), ektopické, zejména viscerální ukládání tuku vytvářející prozánětlivé prostředí se změnou apoptózy a energetické funkce adipocytů.(3)
Na obezitu a nadváhu je dnes nutno pohlížet jako na komplexní a multikomponentní onemocnění vyžadující komplexní a odstupňovanou léčbu.(8) Do komplexní léčby obezity a nadváhy patří dietoterapie, zvýšení fyzické aktivity, psychoterapie, farmakoterapie, bariatrická chirurgie a nekončící edukace (Obr. 1).(3, 8) Obezita a nadváha se stávají i závažným ekonomickým problémem, o čemž svědčí i letošní jednání Světového ekonomického fóra v Davosu, které se věnovalo epidemii obezity. Mj. se odhaduje, že kumulativní ztráta produkce v příštích 20 letech, která bude způsobena neinfekčními a psychiatrickými nemocemi, bude činit 47 miliard US dolarů a obezita zapříčiní 44 % všech nákladů na léčbu diabetu a 23 % nákladů na léčbu kardiovaskulárních onemocnění. V této souvislosti firma IMS Health odhaduje, že v USA dojde ke zvýšení prodejů antidiabetik z 39 miliard US dolarů v roce 2011 na 48-53 miliard US dolarů v roce 2016. V léčbě obezity se předpokládá vývoj nových terapeutických intervencí, mj. léků snižujících chuť na sladká jídla. K jednání byli přizváni i zástupci světových potravinářských a nápojových gigantů, kteří se mj. zavázali k vývoji zdravějších produktů, jako jsou např. nízkokalorické zmrzliny firmy Nestlé, anebo firma Coca-Cola vyvíjí a již uvádí na trh nízkokalorické a nekalorické nápoje a podporuje komerční americký televizní kanál propagující zdravý životní styl. Též jsou zvažovány i ryze ekonomické intervence, jako je uvalení zvláštní spotřební a zdravotní daně na „nezdravé“ potravinářské výrobky hlavně ve středně příjmových zemích, ale na účinnost těchto ekonomických intervencí nejsou jednotné názory. Shoda panuje v účinné kombinaci osvěty, dietních opatření a podpory fyzické aktivity, neboť 9 % všech předčasných úmrtí ve světě je způsobeno nedostatkem pohybu (sedentary death syndrome – SeDS tj. „smrt z pohodlnosti“). Pokud máme dobré boty, odhodlání a vytrvalost, tak nám 6000 kroků denně změní život (viz www.6000kroku.cz).

Hypotéza snížené biodiverzity

Světová alergologická organizace (WAO) vyhlásila na počátku roku 2013 novou hypotézu alergie – hypotézu biodiverzity (biologické různorodosti).(9) Hypotéza biodiverzity vysvětluje prudký a kontinuální nárůst neinfekčních zánětlivých onemocnění, kam se řadí astma a alergická onemocnění, autoimunitní onemocnění, jako jsou diabetes mellitus 1. typu a roztroušená skleróza, zánětlivá střevní onemocnění, obezita a diabetes mellitus 2. typu, ale i deprese, kontinuální redukcí biodiverzity. Z hlediska astmatu a alergických onemocnění navazuje hypotéza biodiverzity na hygienickou hypotézu, která byla publikována již téměř před čtvrt stoletím, v roce 1989,(10) a lze do ní zakomponovat i podstatně mladší haptenovou hypotézu. Rostoucí lidská populace a rostoucí urbanizace a industrializace, změna životního stylu, znečištění ovzduší a nadměrné používání chemikálií a změny klimatu s přímým vlivem na vzrůstající negativní účinky aeroalergenů vedou k úbytku biodiverzity (oslabená a nedostatečná makrobiota i mikrobiota) a k poruše humánní mikrobioty, což mění symbiózu na dysbiózu, jež následně vede k imunitní dysfunkci projevující se sníženou klinickou tolerancí (imunologická tolerance, tolerance bariérových tkání, tolerance buněk mimo imunitní systém, psychologická tolerance) a výsledkem je neinfekční zánět finálně rezultující v klinická onemocnění, včetně astmatu a obezity.(9) Humánní mikrobiota reprezentuje slizniční a kožní mikroflóru, kterou tvoří nepatogenní, komenzální mikroorganismy. Nejedná se jenom o baktérie, ale i o viry, fungi a protozoa, které se vyskytují na bariérových orgánech, tj. na kůži, na střevní, respirační i vaginální sliznici; jejich počet přesahuje 10-14krát počet buněk lidského těla.(9) Hmotnost mikrobioty dospělého člověka se odhaduje na 2-3 kg, z toho střevo obsahuje kolem 1,3 kg baktérií. Recentní metagenomická data prokazují, že střevo každého jedince obsahuje minimálně 160 bakteriálních druhů a ve vzorcích stolice získané od 124 Evropanů bylo identifikováno 1000-1150 bakteriálních druhů.(9) Dominantními rody humánní enterobioty jsou Firmicutes a Bacteroidetes. Složení a vlastnosti enterobioty se u obézních osob liší od enterobioty neobézních osob, obézní mají větší zastoupení rodu Bacteroidetes, které pravděpodobně ovlivňuje příjem energie z potravy a její ukládání do tukové tkáně. Zde se samozřejmě nabízí cesta ke změně enterobioty, která by restaurovala homeostázu a funkčně změnila dysbiózu na symbiózu, podáváním probiotik (převážně baktérie mléčného kvašení – laktobacily a bifidobaktérie, enterokoky nebo některé kmeny E. coli a kvasinky), prebiotik (látky podporující růst prospěšných baktérií ve střevě, většinou se jedná vlákninu obsahující oligosacharidy nebo polysacharidy) nebo synbiotik (kombinace probiotik a prebiotik), anebo transplantace „zdravé“ fekální mikrobioty, která je již úspěšně klinicky vyzkoušena v případě těžkých infekcí Closttridium difficile.(11) Budoucnost ukáže, zdali se touto cestou bude ubírat i léčba obezity.
Podobně jako střevní mikrobiota je dnes zkoumána i slizniční mikrobiota dýchacíObr. ho ústrojí. Dnes již také neplatí, že dolní cesty dýchací jsou u zdravých jedinců sterilním orgánem.(9) Humánní mikrobiota generuje humánní mikrobiom, což je obecně souhrn genů všech mikroorganismů v daném prostředí. Lidský mikrobiom je označován termínem „druhý lidský genom“ nebo „sekundární genetický rezervoár“, který je samozřejmě individuálně specifický – tj. existují různé genotypy. Kombinace genomu a mikrobiomu představuje morfologicky i funkčně „superorganismus“. Vedle studií zaměřených na humánní mikrobiotu je zkoumána i environmentální mikrobiota, která tvoří polovinu zemské biomasy, kde zatím není drtivá většina prokaryot určena, a je také intenzívně zkoumána interakce humánní a environmentální mikrobioty a z toho rezultující ovlivnění lidského genomu mikrobiomem a genofondem environmentu. Je zřejmé, že vzájemná komunikace těchto tří kompartmentů DNA determinuje přežití člověka (Obr. 2). Teorie snížené biodiverzity nabízí sjednocující pohled na stále rostoucí výskyt chronických, neinfekčních, zánětlivých nemocí včetně alergie, astmatu a obezity (Obr. 3).(9)

Astma a obezita

Obezita u pacientů s astmatem byla v minulosti vnímána jako rizikový faktor, který zhoršuje průběh astmatu, resp. zhoršuje možnost dosažení a udržení kontroly nad astmatem.
V současné době je obezita navíc zařazena mezi rizikové faktory hostitele pro vývoj astmatu, zvláště u osob ženského pohlaví, ale není prokázána asociace mezi obezitou a atopií.(1, 2, 4-6, 12) V roce 2013 byly publikovány výsledky 11leté prospektivní epidemiologické studie HUNT, do které bylo zařazeno v Nord-Tr
Astma a obezita mají společné některé kandidátní geny a polymorfismy v konkrétních oblastech chromosomů 5q, 6p, 11q13 a 12q. Každý z nich obsahuje jeden nebo více genů, které kódují receptory související s astmatem a obezitou, jako jsou např. beta2-adrenergní receptor (ADRbeta2) nebo glukokortikoidní nukleární receptor (NR3C1).(6, 14) Fenotyp astmatu spojený zejména s abdominální obezitou a nadváhou se patofyziologicky projevuje změněnou funkcí plic. Tito pacienti mají sníženou funkční reziduální kapacitu (FRC), resp. snížený objem vzduchu na konci klidného výdechu (EELV), mají změněný vzorec dýchání, resp. změněnou plicní mechaniku, která je částečně výsledkem změněné plasticity hladné svaloviny dýchacích cest a mají zvýšenou bronchiální hyperreaktivitu (BHR). U pacientů s těžkou obezitou, s hodnotou BMI nad 40 kg/m2, se negativně projevuje i extratorakální obstrukce.(1, 2, 4, 14)
Tuková tkáň trupu a tuková tkáň horních a dolních končetin mají různé mechanické a prozánětlivé vlastnosti a i různé dopady na zdravotní stav jedince.(15) Tuková tkáň trupu, která zahrnuje především viscerální tuk a hluboký i superficiální tuk břišní stěny, má větší mechanický vliv na funkci plic i větší souvislosti s patogenezí astmatu.(15) Tuk břišní stěny se především podílí na systémovém prozánětlivém prostředí. Adipocyty produkují prozánětlivé adipocytokiny IL-6, IL-8, TNF-alfa, TGF-beta1, eotaxin, prostaglandin E2 a leptin, který vede k následné produkci IL4, IL-5 a IL-13, což signalizuje vysokou aktivitu Th2 typu zánětu. Preadipocyty jsou navíc schopny transformace na M1 makrofágy, což potencuje další produkci prozánětlivých cytokinů. Je zde tedy významné spojení mezi imunitní funkcí adipocytů, T-lymfocytů a makrofágů.(14) Obézní ženy ve fertilním věku mají navíc zvýšenou hladinu estrogenů, která aktivuje mastocyty,(14) což koresponduje se zvýšením BHR. U obézních jedinců je naopak snížena produkce protizánětlivého adiponektinu, který je především produkován viscerální tukovou tkání.(15) Přítomnost oxidativního stresu je dalším znakem, který spojuje astma a obezitu. Oxidativní stres u obou nemocí lze verifikovat zvýšenou koncentrací F2-izoprostanu v séru nebo v kondenzátu vydechovaného vzduchu.(4) Na zánětlivý fenotyp obézních astmatiků však nelze aplikovat tradiční biomarkery astmatického zánětu, jako je počet eozinofilů ve sputu nebo stanovení koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO), které nekorespondují s tíží obezity.(4) Důležitou klinickou konsekvencí je snížená odpověď na léčbu inhalačními kortikosteroidy, tedy určitý stupeň kortikorezistence.(4, 16-19) Obézní astmatici mají ve srovnání s neobézními astmatiky vyšší výskyt specifických komorbidit, jako jsou syndrom obstrukční spánkové apnoe, habituální chrápání, hypoventilace a gastroezofageální nemoc. Tyto komorbidity již samy o sobě vedou k těžšímu průběhu exacerbací astmatu a k vyšší utilizaci zdravotní péče včetně péče nemocniční a léčby na jednotkách intenzívní péče.(4) Astma pod nedostatečnou kontrolou na druhou stranu podporuje vznik obezity, pacienti mají sníženou toleranci fyzické zátěže, což vede k sedavému způsobu života, a podávání kúr systémových kortikosteroidů při frekventních těžkých exacerbacích anebo dlouhodobá léčba systémovými kortikosteroidy vedou v případě obtížně léčitelného kortikodependentního astmatu ke vzniku nadváhy a obezity.
Velká pozornost je v poslední době zaměřena na určení fenotypu astmatu, zvláště u těžkých forem astmatu, u kterých nelze dosáhnout a udržet kontrolu nad astmatem. Skupina světových expertů zabývajících se problematikou těžkého astmatu stála u zrodu programu SARP (Severe Asthma Research Programme), kde se pomocí klastrové analýzy podařilo identifikovat původně pět základních fenotypů astmatu, z nichž tři byly označeny jako těžké. Je to těžké atopické astma s časným začátkem, neatopické astma s pozdním začátkem se zánětlivou predominancí a s fixovanou obstrukcí dýchacích cest a astma s pozdním začátkem u obézních žen.(16-19) Primární léčbou pacientů s těžkým astmatem obézního fenotypu je redukce tělesné hmotnosti, která přináší zlepšení funkce plic, snížení příznaků, zvýšení kvality života a snížení počtu exacerbací.(17, 18) Stejně pozitivní výsledky prokázala chirurgická bariatrická intervence u těžce obézních pacientů.(20) V roce 2008 byla na poli astmatu definována nová entita – endotyp astmatu. Endotyp je obecně definován jako specifický biologický mechanismus projevující se několika fenotypy. K endotypické klasifikaci astmatu bylo vybráno celkem sedm parametrů (klinická charakteristika, biomarkery, plicní fyziologie, genetika, histopatologie, epidemiologie a odpověď na léčbu), každý endotyp musí být popsán alespoň pěti parametry. Tímto přístupem se zatím podařilo identifikovat šest endotypů. Vztah mezi fenotypy a endotypy astmatu uvádí Tab. 3.(16) Spojení astmatu a obezity generuje dva fenotypy (astma související s obezitou, astma se špatnou odpovědí na kortikosteroidy) a jeden endotyp (obstrukce dýchacích cest způsobená těžkou obezitou).(16)
Velmi důležitou problematiku v reálné klinické praxi představují elektivní chirurgické výkony u obézních astmatiků. Astmatolog by měl vždy vstoupit do vyšetřovacího předoperačního algoritmu, měl by se vyjádřit k typu anestézie a měl by upravit léčbu, aby operační výkon či anestézie nevyvolaly zhoršení astmatu, a na druhé straně, aby astma nekomplikovalo plánovaný operační výkon. Zde je nutno si také uvědomit, že laparoskopicky provedený operační výkon v břišní dutině, který má pooperačně ve srovnání s otevřenou laparotomií řadu výhod, se provádí v celkové anestézii, a že laparoskopie v době insuflovaného kapnoperitonea je zatížena většími respiračními a oběhovými změnami i možnými komplikacemi (pneumotorax, pneumomediastinum, vzduchová embolie). Řada chirurgických výkonů v celkové anestézii se dnes provádí na pracovištích jednodenní chirurgie, kde je pooperační sledování pacienta s astmatem omezeno na časové minimum, což může být u některých astmatiků rizikové. To se týká i bariatrických chirurgických výkonů u obézních pacientů s astmatem, kde je bezprostřední riziko komplikací v perioperačním i pooperačním období ještě větší.(12)

Závěr – doporučení pro běžnou klinickou astmatologickou praxi

Obezitu a nadváhu je nutno u pacientů s astmatem diagnostikovat a monitorovat (BMI plus obvod pasu) a komplexně léčit. Zde je nutná spolupráce astmatologa, obezitologa, diabetologa, bariatrického chirurga a praktického lékaře. Obezitě u astmatiků je nutno předcházet, zvláštní pozornost zasluhují ženy v prekoncepčním období. Hlavním společným cílem je astma pod kontrolou tzn., že pacient o svém astmatu téměř neví, a obezita pod kontrolou tzn., že pacient obézní není.

Tab. 1 Hodnocení obezity podle Světové zdravotnické organizace(7)
BMI – body mass index (kg/m2) Obvod pasu (cm)
Muži i ženy Muži Ženy
podváha < 21 < 94 < 80
normální váha 21-24,9 94-101,9 80-87,9
nadváha 25-29,9
obezita (I. stupně)
obezita (II. stupně) > 40
obezita (III. stupně) > 50

Tab. 2 Výsledky norské studie HUNT(2)
Ženy Muži Hladina významnosti –
(12 784 osob) (10 461 osob) p
celková obezita 1534 (12,0 %) 1258 (12,0 %) 0,95
abdominální obezita 2241 (17,5 %) 929 (8,9 %) < 0,001
kumulativní incidence 519 (4,1 %) 299 (2,9 %) < 0,001
astmatu

Tab. 3 Fenotypy a endotypy astmatického syndromu
Fenotyp Endotypy
eozinofilní astma alergické astma dospělých
aspirinem indukované astma (AIA)
těžké hypereozinofilní astma s pozdním začátkem
alergická bronchopulmonální mykóza (ABPM)
astma náchylné k exacerbacím alergické astma dospělých
aspirinem indukované astma (AIA)
těžké hypereozinofilní astma s pozdním začátkem
astma s prediktivními indiciemi v dětském věku (API)
alergická bronchopulmonální mykóza (ABPM)
viry indukované astma (VIA)
premenstruační astma (PMA)
astma související s obezitou obstrukce dýchacích cest způsobená obezitou
kortikodependentní astma
těžké hypereozinofilní astma s pozdním začátkem
námahou indukované astma (EIA) astma běžců na lyžích
astma ostatních vrcholových sportovců
astma s prediktivními indiciemi v dětském věku (API)
astma začínající v dospělém věku aspirinem indukované astma (AIA)
infekcí indukované astma (IIA)
těžké hypereozinofilní astma s pozdním začátkem
astma s ireverzibilní obstrukcí dýchacích cest neeozinofilní (neutrofilní) astma
astma se špatnou odpovědí na kortikosteroidy neeozinofilní (neutrofilní) astma
eozinofilní astma necitlivé na léčbu kortikosteroidy
obstrukce dýchacích cest způsobená obezitou
Podle(16)

**

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura
1. Shore, SA. Obesity and asthma: location, location, location. Eur Respir J, 2013, 4, p. 253-254.
2. Brum pto n, B., Langhammer, A., stad Romu nd, P, et al. General and abdominal obesity and incident asthma in adults: the Hunt study. Eur Respir J, 2013, 41, p. 323-329.
3. Svačina, Š. Farmakoterapie obezity. In MARE K, J., a kol. Farmakoterapie vnitřních nemocí. Praha : Grada Publishing, 2010, s. 409-416.
4. Stream, AR., Sut herla nd, E. Obesity and asthma disease phenotypes. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2012, 12, p. 76-81. 5. Available from www.ginasthma.org. GINA Workshop Report. Updated December 2012.
6. teřl, M., POhunek, P., a kol. Strategie diagnostiky, prevence a léčby astmatu. Jalna, ČIPA 2012, 90 s.
7. World Health Organization. Obesity and Overweight. Dostupné na www.who/int/mediacentre/factsheets/ fs311/en
8. Ha iner, V., Ha inerov á, IA. Farmakoterapie obesity: současnost a perspektivy. Remedia, 2012, 22, s. 404-407.
9. Haa htela, T., Hol gate, S., et al. The biodiversity hypothesis and allergic disease: Pawa nka r, R., word allergy organization position statement. WAOJ, 2013, 6, 3, p. 1-18.
10. Strachan, DP. Hay fever, hygiene, and household size. Br Med J, 1989, 299, p. 259-260.
11. Suraw itz, CM., Alexander, J. Treatment of refractory and current Clostridium difficile infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8, p. 330-339.
12. KAŠÁK, V. Asthma bronchiale. 2. vyd., Praha : Maxdorf Jessenius, 2013, 261 s.
13. Vatt i, RR ., Tauber, SS. Asthma and Pregnancy. Clinic Rev Allerg Immunol, 2012, 43, p. 45-56.
14. ZEk i, AA., Kenyon, NJ., Yo neda, K., et al. The adult asthmatic. Clinic Rev Allergy Immunol, 2012, 43, p. 138-155.
15. Sood, A., Quallas, C., Li, R., et al. Lean mass predict asthma better than fat mass among females. Eur Respir J, 2011, 37, p. 65-71.
16. Lötvall, J., Akd iz, CA., Bacharier, LB., et al. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127, p. 355-359.
17. Wenzel, S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy, 2011, DOI: 10.111/j.1365-222.2011.03929. x: 1-9.
18. Hashimoto, S., Bel, HE . Current treatment of severe asthma. Clin Exp Allergy, 2011, DOI:10.111/j.1365222.2011.03929.x: 1-13.
19. Bradding, P., GReen, RH . Sublinical phenotypes of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010, 10, p. 754-759.
20. Reddy, effects of bariatric surgery on asthma severity. Obes RC ., Baptist, AP., Fan, Z., et al. The Surg, 2011, 21, p. 200-2006.

O autorovi| MUDr. Viktor Kašák, LERYMED, spol. s r. o., Oddělení respiračních nemocí, Praha e-mail: kasak@lerymed.cz

1 Obezita – komplexní léčba
Obr. 2 Komunikační interakce tří kompartmentů DNA Podle(9)
Obr. 3 Hypotéza biodiverzity vzniku alergie astmatu a obezity Podle(9)

1)
R
Ohodnoťte tento článek!