Ateroskleróza dětského věku – vztah patogeneze a primární prevence

Ateroskleróza je v současné době považovaná za zánětlivé onemocnění, na jehož rozvoji se podílí mnoho mechanismů. Primárním je jistě vznik dysfunkce endotelu, na které mají velký podíl klasické rizikové faktory. Přítomnost zánětlivých změn byla prokázána u stabilních a ve větším rozsahu u nestabilních lézí, současně je přítomen zánětlivý proces také v cirkulující krvi.

Výzkum aterogeneze zaměřený na období dětství přinesl také poznatky o velmi časném vzniku iniciálních aterosklerotických změn již v období fetálním. Práce, které se věnovaly vztahům hypercholesterolémie u těhotných žen a rozvoji časné aterosklerózy u jejich dětí, vedly k tomu, že se v současné době diskutuje o možnosti posunu primární prevence do období před porodem. Nakolik budou uvedené návrhy realizovány v denní praxi, ukáže teprve blízká budoucnost.

Klíčová slova

ateroskleróza • hypercholesterolémie žen v těhotenství • primární prevence

Problematika aterosklerózy a její patofyziologie je v českých i zahraničních časopisech publikována relativně často, důvodem toho je rychlý vývoj poznatků o tomto onemocnění. Poslední souhrnný článek o aterogenezi byl v tomto časopisu publikován v roce 2006.(1) Vývoj aterosklerózy je složitý proces, na kterém se podílí více kauzálních faktorů – zásadní význam v iniciaci a v progresi aterosklerózy má zánět probíhající ve stěně cévní a v cirkulující krvi – klíčovou roli má rozvoj dysfunkce endotelu, kterou je možné prokazovat již ve fetálních věnčitých tepnách. Pokud posuzujeme aterogenezi z hlediska rozvoje v čase, je možné zjednodušeně odlišovat několik vývojových fází: fáze iniciální, časné léze, tukové proužky jsou nejčasnější formou aterosklerózy, nacházejí se především v intimě velkých cév.

Makroskopicky jsou žluté barvy a neprominují do lumen artérie. To znamená, že nemohou významně ovlivnit průtok krve. Fáze progrese, postupného růstu plátů, pak probíhá od období dospívání do středního věku. Fáze manifestní aterosklerózy, která má formy stabilní (chronické) a formy akutní (akutní koronární syndromy nebo cévní příhody v povodí mozkových a periferních tepen). Klinická manifestace začíná nejčastěji ve středním věku, ale může to být i podstatně dříve. Následující text je věnován novějším poznatkům o procesu aterosklerózy v dětském věku a v návaznosti na tuto část je uveden krátký přehled patogeneze tohoto onemocnění.

Nejčasnější stadia aterosklerózy

Do nedávné doby bylo považováno pozdní dětství za období, kdy vznikají první projevy aterosklerózy, pouze výjimečně byly popisovány lipidové proužky již u mladších dětí. V posledních 10 letech však bylo prokázáno, že tzv. prodromální stadia aterosklerotických lézí je možné najít již během fetálního vývoje. Při systematickém vyšetřování fetálních koronárních tepen bylo nacházeno zesílení intimy a lipidové proužky.(2) V dětském věku a v dospívání jsou pak již přítomny tukové proužky, které mohou rychle vyzrávat do pokročilejších stadií aterosklerotického procesu.(3) Jakmile se v dětství objeví první změny ve stěně tepny, tedy dysfunkce endotelu a tukové proužky, působí dále na progresi aterosklerózy všechny známé klasické rizikové faktory, včetně akutní a chronické infekce.

Infekce a ateroskleróza v dětském věku

První studie, které vztah infekce a aterogeneze sledovaly, jsou z období po roce 1970, kdy byla prokázána přítomnost infekčních agens přímo v plátech, současně byly prokázány vyšší koncentrace protilátek proti těmto agens v cirkulující krvi.(4) Studovány byly viry herpes simplex (HSV), později cytomegalovirus (CMV), největší pozornost v této problematice je však po řadu let věnována mikrobu Chlamydia pneumoniae (C. pneumonie).(5) Od samotného počátku však jsou pochybnosti o příčinném vztahu mezi infekčním agens v plátu a aterosklerózou. Infekční agens byla prokázána přímo v aterosklerotických plátech, nebyl však prokázán kauzální vztah infekce k těmto lézím.(6)

Řada studií, které se dále problematikou vztahu infekce a aterosklerózy zabývaly, přinesla výsledky nejednotné. Je pravděpodobné, že to bylo především proto, že většina z nich byla provedena u dospělých s pokročilou aterosklerózou. Také velké studie hodnotící účinek antibiotické léčby cílené na specifické agens přinesly zklamání.(7) Zásadním přínosem proto byly nálezy Dhilona a spol., kteří prokázali, že specifická vaskulitida, Kawasakiho choroba, může vést k dlouhodobému cévnímu postižení ve velmi mladém věku.(8)

Z toho odvodili závěr, že v poznání vztahu infekce a aterosklerózy by mohlo přinést nové poznatky sledování vlivu infekce na funkci endotelu v dětském věku, kdy ještě nejsou typické aterosklerotické léze vyvinuté. Připravili proto studii, která se zabývala vztahem akutního infekčního onemocnění k narušení normální funkce endotelu u dětí. Ve studii Avon Longitudinal Study Parents and Children (ALSPAC) byla vyšetřována funkce endotelu v souboru 600 dětí ve věku 10 let, které byly rozděleny do 3 skupin: v první bylo 135 dětí s probíhající akutní infekcí, ve druhé 166 dětí, které prodělaly infekci před 2 týdny, a ve třetí pak 299 dětí zcela zdravých.(9) Infekce nebyla závažná, byla definována klinickými projevy – pocitem nachlazení, kašlem, teplotami, bolestmi v krku.

Nevyžádala si ani návštěvu lékaře, ani podávání antibiotika. Funkce endotelu byla hodnocena ultrazvukem – byla sledována reakce průtoku brachiální artérií po navození reaktivní hyperémie. U 40 dětí první skupiny a 50 dětí třetí skupiny bylo vyšetření opakováno po 12 měsících. V časné fázi infekce prokázali autoři významné zhoršení vazodilatační reakce, také u skupiny dětí v rekonvalescenci byly nálezy horší než u dětí zdravých. Dále bylo prokázáno, že akutní infekce v dětství neovlivnila vazodilatační reakci dlouhodobě – po 12 měsících od prodělané infekce došlo ke zlepšení reakce ve srovnání s časným obdobím.

Obnovení normální funkce endotelu u části souboru svědčí pro to, že vliv akutní infekce na endotel je přechodný. Nevíme ovšem, jaký význam pro iniciaci a další progresi aterosklerotických změn mohou mít infekce opakované. Ve sledovaném souboru neprodělalo ve sledovaném období 12 měsíců žádné z dětí opakovanou akutní infekci. Pouze u 4 dětí nedošlo k normalizaci vazodilatační reakce – autoři uvádějí hypotézu, že k trvalému narušení funkce endotelu by u nich mohly přispívat faktory genetické, případně faktory zevního prostředí (strava, pasivní kouření apod.). Kumulativní efekt opakujících se infekcí byl dosud prokázán pouze experimentálně.(10) Je jistě otázkou, jakým mechanismem vede akutní infekce k narušení funkce endotelu. Někteří autoři uvádějí možnost přímého vlivu virů v endoteliích(11), jinou možností je nepřímé působení zánětlivých cytokinů, případně modifikovaných LDLa HDL-cholesterolu.(12) Dysfunkce endotelu po opakované aplikaci infekčního agens (Chlamydia pneumoniae) byla prokázána v experimentu.(13)

Hypercholesterolémie v těhotenství a ateroskleróza u dětí

Do nedávné doby nebyla hladina cholesterolu těhotných žen považována za riziko pro plod, protože experimentální práce prokázaly, že velké molekuly apolipoproteinů nesoucích cholesterol neprocházejí placentou. Kromě toho bylo známé, že hladina cholesterolu novorozenců není v korelaci s hladinou cholesterolu matky, která se v posledním trimestru fyziologicky zvyšuje. Dnes však víme, že aterosklerotické léze nacházené u plodů mají složení typické pro iniciální fáze aterosklerotické léze – obsahují tedy LDL-cholesterol, oxidovaný LDL-cholesterol i makrofágy. Také distribuce lézí v aortách fétů je obdobná jako u pokročilé aterosklerózy u dospělých. Největší rozsah změn je nalézán v oblasti břišní aorty, dále v oblouku, nejméně pak v oblasti hrudní aorty. Absolutní velikost aterosklerotických plátů je největší u plodů těhotných žen s trvalou hypercholesterolémií – tedy přítomnou před těhotenstvím, během těhotenství i po porodu.

Hladiny cholesterolu u plodů jsou v inverzní korelaci s jejich věkem a do 6. měsíce těhotenství byl prokázán také vztah k hladině cholesterolu matky. V časných stadiích těhotenství vede tedy hypercholesterolémie budoucí matky ke zvýšení hladiny cholesterolu u plodu, což je sledováno zvýšením oxidace LDL-cholesterolu, a k tvorbě časných aterosklerotických lézí. Zajímavým způsobem byl vliv oxidovaného LDL-cholesterolu na rozvoj tukových proužků ve stěně fetálních tepen studován v práci italských autorů.(14) Jejich studie vycházela z předpokladu, že intrakraniální tepny jsou, na rozdíl od tepen extrakraniálních, chráněny proti působení oxidovaných LDL působením několika enzymů: superoxid dismutázy, katalázy a glutathion peroxidázy. Ve studii pak bylo skutečně prokázáno, že u plodů žen s hypercholesterolémií jsou významné aterosklerotické léze nalézány pouze v extrakraniálních artériích, na intrakraniálních tepnách nebyly změny prokázány.

Po porodu dochází v období laktace postupně k poklesu sérového cholesterolu kojenců. V tomto období byla pozorována regrese iniciálních aterosklerotických lézí v jejich tepnách. Touto problematikou se podrobněji zabývala studie Fate of Early Lesions in Children (FELIC), publikovaná v roce 1999.(15) Autoři vyšetřili 156 dětí ve věku 1-13 roků, které zemřely po traumatech a měly známou normální hladinu cholesterolu. Děti byly rozděleny do dvou skupin podle hladiny cholesterolu budoucí matky během těhotenství: v první skupině byly děti, jejichž matky měly cholesterol normální, ve druhé skupině pak děti, jejichž matky měly hypercholesterolémii. Rozsah aterosklerózy byl hodnocen v oblouku a v celé sestupné aortě, dále byl porovnán vztah přítomných aterosklerotických změn ke 13 rizikovým faktorům, sledován byl také rozsah regrese změn v průběhu času.

Autoři prokázali řadu nových poznatků:a) fetální tukové proužky regredují do 3 let od porodu, regrese však není stejně významná v různých částech aorty (větší byla v oblouku aorty, menší v sestupné aortě), regrese také nebyla nikdy úplná;b) se zvyšujícím se věkem dětí byl patrný lineární nárůst rozsahu aterosklerotických změn ve všech částech aorty;c) progrese lézí byla významně rychlejší u dětí žen s hypercholesterolémií, přestože profil lipidového spektra byl u dětí žen s normálním cholesterolem stejný;d) autoři neprokázali vztah sledovaných rizikových faktorů k rychlosti progrese aterosklerotických změn u dětí žen s hypercholesterolémií;e) v univariační analýze byla u matek s normálním cholesterolem prokázána korelace rozvoje aterosklerotických lézí k nízké porodní váze (již dříve prokázáno, že ta má vztah například k pozdějšímu vzniku hypertenze).

Z uvedených faktů vyplývá několik závažných faktorů pro porozumění procesu aterogeneze. Vnímavost dětí k postižení aterosklerózou je jistě ovlivňována působením genetických faktorů od matky, tyto faktory však zřejmě nejsou dominantní. Nebyly totiž prokázány abnormality profilu lipoproteinů, které by svědčily pro genetické defekty apoproteinů a jejich receptorů. Vznikla proto hypotéza, že změny v expresi genů v buňkách cévní stěny plodu jsou navozeny hypercholesterolémií matky a plodu. Tyto genetické změny jsou později sledovány zvýšenou náchylností dětí ke vzniku aterosklerózy. Uvedené závěry jsou velmi významné z klinického hlediska.

Nabízejí totiž možnost léčebné intervence u žen s hypercholesterolémií již během těhotenství s cílem prevence vzniku iniciálních stadií aterosklerózy u jejich dětí. K tomu, aby bylo možné tento způsob prevence uplatnit, však ještě chybí potvrzení toho, že zvýšené riziko vzniku aterosklerózy u dětí s časnými změnami přetrvává až do dospělosti. Očekává se proto, zda ve studiích, které nyní probíhají, bude potvrzeno riziko vzniku typických komplikací aterosklerózy v dětství zatížených jedinců. Pokud bude prokázáno, že hypercholesterolémie žen v těhotenství vede také k vyššímu výskytu časné aterosklerózy v dětství a v období dospívání, můžeme očekávat, že se hypercholesterolémie budoucích matek zařadí k tradičním rizikovým faktorům aterosklerózy. Pak bude také nezbytné tyto stavy monitorovat a ovlivňovat – především dietou, ale možná i farmakologicky. Primární prevence by se tak mohla rozšířit již do prenatálního období!

Stručný přehled patofyziologie aterosklerózy

Expozice jedince (endotelu) známým rizikovým faktorům vede řadou mechanismů k dysfunkci endotelu a také k iniciaci zánětlivé reakce ve stěně tepen. Příkladem může být působení oxidovaných komponent lipoproteinů o nízké denzitě (LDL) – oxidovaných fosfolipidů, které spouštějí expresi adhezívních molekul na povrchu buněk endotelu (intercelulární adhezívní molekula (ICAM-1), adhezívní molekula buněk stěny cévní (VCAM-1), P-selektin a E-selektin). Kromě toho stimulují oxidované LDL také expresi tzv. chemoatraktivních molekul – chemokinů, např. monocyty atrahující protein 1 (MAP-1), které se dále podílejí na prostupu leukocytů/monocytů do stěny cévní.(16)

Oxidované LDL stimulují dále produkci cytokinů, které působí na leukocyty ve stěně cévní jako aktivátory produkce dalších mediátorů zánětu – leukotrienů a prostaglandinů. Leukocyty také uvolňují tzv. ROS – reactive oxygen species, které zhoršují již přítomný oxidační stres. Na aktivaci zánětlivých změn se podílí rovněž angiotenzin II (AT II), který je příkladem propojení klasického rizikového faktoru (hypertenze) a zánětlivých změn u aterosklerózy. Je známé, že AT II je mediátorem, který stimuluje expresi cytokinu zánětu interleukinu (IL)-6 a chemokinu MAP-1. Kromě toho zvyšuje AT II aktivitu ADP oxidáz, což jsou enzymy produkující superoxidový anion, hlavní činitel v oxidativním stresu v aterosklerotických lézích.(17)

Zrání aterosklerotické léze – význam HDL-cholesterolu

Při tvorbě lipidového a později fibrotického a lipidového aterosklerotického plátu probíhá ve stěně cévní opět mnoho procesů. Hlavní buněčné elementy, které přestoupily do stěny cévní, jsou leukocyty – monocyty, které jsou výše uvedenými pochody aktivovány. Uvolňují chemoatraktanty – cytokiny, chemokiny, leukotrieny, prostaglandiny a ROS, na jejich povrchu se exprimují tzv. „scavengerové receptory“. Přes tyto receptory pronikají do monocytů modifikované (oxidované) lipoproteiny. Akumulace lipidů v monocytech je proces, který vede k transformaci krevních monocytů na tkáňové makrofágy, později na tzv. pěnové buňky. Hromadění lipidů ve stěně cévní je závislé na rovnováze mezi vstupem a výstupem tuků do buněk.

Populační studie prokázaly inverzní vztah mezi hladinou lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL) a aterosklerózou – tyto lipoproteiny mají schopnost přijímat cholesterol z makrofágů – pěnových buněk – a „vynášet“ ho ze stěny tepny ke katabolismu a k exkreci. Dále bylo prokázáno, že HDL mají další anti-aterosklerotické působení. Aktivují například antioxidační enzym paraoxonázu 1, která inaktivuje prozánětlivé fosfolipidy.(18) Samotné částice HDL také příznivě ovlivňují buňky endotelu – snižují expresi adhezívních molekul pro leukocyty.

Nízká hladina HDL-cholesterolu je tedy významný rizikový faktor, který je nutné monitorovat a v případě nepříznivého stavu jej ovlivňovat. Na vývoji aterosklerotické léze se dále podílejí buňky hladkého svalstva medie, které migrují do aktivované intimy. V ní se pak jednak na mitogenní podněty dále dělí, jednak po stimulaci transformujícím růstovým faktorem beta (TGF- ) tvoří a uvolňují molekuly extracelulární matrix (ECM) – fibrilární kolagen a elastin. Tyto molekuly vedou k růstu fibro-lipidového aterosklerotického plátu. Kromě makrofágů mají v rozvoji zánětu ve stěně cévní úlohu i další buněčné elementy, především lymfocyty T a B a žírné buňky.

Významnou úlohu v protekci proti vývoji aterosklerotických lézí má ve stěně cévní endogenní molekula oxidu dusnatého (NO). Kromě známého vazodilatačního působení má také vliv na agregaci destiček – tedy vliv antitrombogenní, v endotelu však působí také přímo proti zánětu. Bylo prokázáno, že NO působí jako antagonista prozánětlivého faktoru regulujícího transkripci na úrovni buněčného jádra – nukleárního faktoru kappa B.(19) Produkce NO v buňkách endotelu je ovlivňována řadou faktorů, například typem proudění krve v cévě. Za normálních okolností je proudění laminární, napětí ve stěně tepny za těchto okolností optimálně stimuluje produkci enzymu endoteliální syntázy NO, její produkce -a produkce NO samotného – naopak klesá v oblastech, kde je laminární tok krve narušen. Typickými lokalitami ve věnčitém řečišti, kde k narušení toku krve dochází, jsou bifurkace a odstupy větví tepen – v těchto místech byly také prokázány časné zánětlivé změny ve stěně cévní.

Ateromové a fibrózní pláty jsou většinou ostře ohraničená ložiska ve stěně cév. Odlišují se svým složením – ateromové pláty mají větší obsah tuků a nekrotické tkáně, fibrózní pláty mají tužší konzistenci a prominují do lumen artérií. Jejich barva je bledě šedá, někdy žlutá – je závislá na obsahu tuků. To, že představují ztluštění cévní stěny a vyklenují se do lumen cévy, je příčinou jeho částečné nebo úplné obstrukce. Fibrózní pláty obsahují především velké množství proliferujících buněk hladkých svalů a makrofágů v různém stupni přeměny v pěnovou buňku. Kromě těchto buněčných elementů, vesměs přeplněných tukovými vakuolami, najdeme v ateromu i lymfocyty. Tato buněčná směs je uložena ve hmotě, kterou tvoří kolagenní matrix a volná depozita tuků. Hlubší vrstvy fibrózního plátu mohou podléhat nekróze, jejíž ložiska obsahují cholesterolové krystaly a mohou kalcifikovat.

Progrese aterosklerotické léze

Také v progresi aterosklerotického procesu má významnou úlohu zánětlivý proces.(20) Ve fibrolipidových plátech se dále významně uplatňují již zmíněné buňky hladkého svalstva, které produkují proteiny hlavní složky zralých plátů – extracelulární matrix. Exprese genů pro tvorbu těchto proteinů buňkami hladkého svalstva je stimulována produktem T-lymfocytů – TGF- . Aterosklerotická léze dostává v této fázi progrese charakteristickou architekturu – na povrchu plátu je pevnější vrstva fibrotické tkáně („čepička“ plátu), složená především z kolagenu a z elastinu. Pod touto vrstvou je tzv. lipidové jádro plátu, jehož složení je pestré: kromě lipidů a pěnových buněk jsou v nekrotické části obsaženy také odumírající a apoptóze podlehlé makrofágy, součástí jsou také degradační produkty ECM.

Bylo prokázáno, že prozánětlivé cytokiny mohou spouštět apoptózu spojením receptorů nesoucích signál pro buněčnou smrt (Fas receptorů) a jejich příslušných ligand (Fas ligand) na aktivovaných T-lymfocytech.(21) V plátech dochází ke zvláštní situaci, když buňky hladkého svalstva, které svou přítomností a produkcí ECM pláty zpevňují, začnou odumírat a „kvalita“ plátů klesá. Přispívají k tomu také aktivované makrofágy, které produkují enzymy kolagenázu a elastázu, destruující kolagen a elastin ECM. Oslabení pevnosti plátů je jednou z příčin postupně se uplatňující remodelace stěny tepny s možností vzniku lokálních aneuryzmat tepen. Zánětlivé změny mají tedy významnou úlohu i v této fázi progrese aterosklerotických plátů.

Komplikace aterosklerotických lézí

Aterosklerotické pláty se vyvíjejí mnoho let, na jedné tepně je možné nalézt pláty v různých fázích popsaného vývoje. Pokud nedojde k akutní změně a omezení průtoku nepřesahuje takový stupeň, aby se projevilo vznikem ischémie při zátěži, mohou být tyto pláty dlouhou dobu asymptomatické. K udržení dostatečně velikého lumen a průtoku tepnou přispívá pozitivní remodelace její stěny. Bylo prokázáno, že i v místech objemných plátů může být při kvalitní remodelaci zcela normální perfúze oblastí ze místem plátu. Komplikované léze vznikají z fibrózních plátů jednak ukládáním kalcia, jednak rozvojem degenerativních změn typu povrchních ruptur a ulcerací, které se stávají místem adheze trombocytů, jejich agregace, vzniku trombózy a současné organizace trombu.

Makroskopicky odpovídá vzhled komplikované léze fibróznímu plátu s následnými změnami v důsledku trombózy a přítomnosti erytrocytů. Příčinou akutního zhoršení – vzniku akutního koronárního syndromu – je nejčastěji trombóza v oblasti aterosklerotického plátu, který ve většině případů nemusí kriticky zužovat lumen tepny. Trombóza komplikuje ateromy dvěma hlavními mechanismy. Prvním je ruptura fibrózní povrchové vrstvy plátu, narušené enzymy z makrofágů a buněk hladkého svalstva. Rupturou čepičky plátu proniká krev do jeho nitra, kde se rychle aktivují koagulační faktory kontaktem s tkáňovým faktorem, který je hojně exprimován buněčnými elementy plátu.

K růstu trombu v místě ruptury plátu dále přispívá endotel a buňky hladkého svalstva, které produkují velké množství inhibitoru-1 tkáňového aktivátoru plazminogenu. Dochází tak k inhibici fibrinolytického procesu, který je za normálních okolností zprostředkován urokinázou a tkáňovým aktivátorem plazminogenu. Druhým mechanismem, který může vést ke vzniku trombů, jsou povrchní fisury na plátech, které vznikají v místech apoptózy buněk endotelu s jejich následným odlučováním. Účast zánětlivých pochodů na rupturách plátů a následné trombóze byla potvrzena jak v experimentu, tak patologickými nálezy.

Na oslabení povrchových vrstev plátů se podílí například interferon gama, produkovaný v plátech T-lymfocyty. Jeho působením dochází k ovlivnění aktivity buněk hladkého svalstva, která se projevuje snížením produkce kolagenu, obecně zpevňující struktury plátů. Podobně působí i enzymy metaloproteinázy ECM – tzv. proteinázy (kathepsin S, kolagenázy) nebo serinové proteinázy z neutrofilů (elastázy). Spojení zánětu a prokoagulační aktivity v plátech bylo prokázáno také na úrovni tkáňového faktoru (nejsilnější prokoagulační stimulus), který byl v plátech prokázán na makrofázích spolu s prozánětlivými cytokiny (například s ligandem CD40 a CD154).

Studium molekulárních mechanismů vzniku akutních koronárních syndromů přineslo v posledních letech řadu nových poznatků. Týkají se následujících oblastí: systémového hyperkoagulačního stavu, přítomnosti zánětlivých změn v cirkulující krvi, významu ligandu CD40 na destičkách, významu PPARs, AOPP a AEGs a významu nukleárního faktoru kappa B (NF -B) u akutního koronárního syndromu. Vzhledem k tomu, že podrobně jsme o pokrocích v této oblasti referovali v nedávném sdělení, odkazujeme zde pouze na tuto publikaci.(1)

Závěr

V posledním desetiletí došlo k dalšímu významnému rozvoji poznatků o patogenezi aterosklerózy, možnostech její časné detekce a jejího léčebného ovlivnění. Můžeme očekávat, že hypercholesterolémie těhotných žen může být v budoucnosti zařazena k rizikovým faktorům aterosklerózy. V článku nebyl diskutován význam genetických faktorů, výzkum v této oblasti je překotný a je pravděpodobné, že také v této oblasti přinese některé praktické výstupy. Bude to však jistě obtížné, protože ateroskleróza je onemocnění multifaktoriální a genetický vliv má význam u většiny rizikových faktorů (hypertenze, cholesterol, diabetes, kouření atd.). Jisté je, že již v současné době můžeme v praxi uplatňovat princip monitorování proaterogenního stavu u těhotných žen, především v rodinách se známou přítomností jak rizikových faktorů, tak již manifestních forem aterosklerózy.

Prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc.e-mail: mascher@vfn.czprof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.Univerzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie

*

Literatura

1. ASCHERMANN, M., LINHART, A. Nové poznatky o aterogenezi. Postgraduální medicína, 2006, Suppl. Preventivní kardiologie, s. 14-20.

2. NAPOLI, C., D ARMIENTO, FP., MANCINI, FP., et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia: intimal accumulation of low density lipoprotein and its oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions. J Clin Invest, 1997, 100, p. 2680-2690.

3. BERENSON, GS., SRINIVASAN, SR., BAO., W, et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults: the Bogalusa Heart Study. N Engl J Med, 1998, 338, p. 1650-1656.

4. KELLER, TT., MAIRUHU, ATA., de KRUIF, MD. Infections and endothelial cells. Cardiovasc Res, 2003, 60, p. 40-48.

5. CHESEBRO, BB., BLESSING, E., KUO, CC., et al. Nitric oxide synthase plays a role in Chlamydia pneumoniae-induced atherosclerosis. Cardiovasc Res, 2003, 60, p. 170-174.

6. PRASAD, A., ZHU, J., HALCOX, JP., et al. Predisposition to atherosclerosis by infections: role of endothelial dysfunction. Circulation, 2002, 106, p. 922-927.

7. MUHLESTEIN, JB. Antibiotic treatment for atherosclerosis. Curr Opin in Lipidol, 2003, 14, p. 605-614.

8. DHILLON, R., CLARKSON, P., DONALD, AE., et al. Endothelial dysfunction late after Kawasaki disease. Circulation, 1996, 94, p. 2103-2106.

9. CHARAKIDA, M., DONALD, AE., TERESE, M., et al. Endothelial dysfunction in childhood infection. Circulation, 2005, 111, p. 1660-1665.

10. MOAZED, TC., CAMPBELL, LA., ROSENFELD, ME., et al. Chlamydia pneumoniae infection accelerates the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. J Infect Dis, 1999, 180, p. 238-241.

11. ZANONE, MM., FAVARO, E., CONALDI, PG., et al. Persistent infection of human microvascular endothelial cells by Coxsackie B viruses induces increased expression of adhesion molecules. J Immunol, 2003, 171, p. 438-446.

12. PESONEN, E., RAPOLA, J., VIIKARI, J., et al. Altered serum lipid profile after systemic infection in children: risk factor for CHD? Eur Heart J, 1993, 14, Suppl. K, p. 7-11.

13. LIUBA, P., KARNANI, P., PESONEN, E., et al. Endothelial dysfunction after repeated Chlamydia pneumoniae infection in apolipoprotein E-knockout mice. Circulation, 2000, 102, p. 1039-1044.

14. NAPOLI, C., WITZTUM, JL., de NIGRIS, F., et al. Intracranial arteries are more resistant to hypercholesterolemia-induced fatty streak formation than extracranial arteries. Circulation, 1999, 99, p. 2003-2010.

15. NAPOLI, C., GLASS, CK., WIZTUM, JL., et al. Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. Lancet, 1999, 354, p. 1234-1241.

16. BULTAS, J., KARETOVÁ, D. Endoteliální dysfunkce, aterogeneze a možnosti farmakologického ovlivnění. Remedia, 1998, 8, s. 366-380.

17. WITZTUM, JL., STEINERG, D. The oxidative modification hypothesis of atherosclerosis: does it hold for humans? Trends Cardiovasc Med, 2001, 11, p. 93-102.

18. SHAH, PK. Inhibition of CETP as a novel therapeutic strategy for reducing the risk of atherosclerotic disease. Eur Heart J, 2007, 28, p. 5-12.

19. LI, H., FORSTERMANN, U. Nitric oxide in the patogenesis of vascular disease. J Pathol, 2000, 190, p. 244-254.

20. LIBBY, P., RIDKER, PM., MASERI, A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation, 2002, 105, p. 1135-1143.

21. LIBBY, P. Current concepts of the acute coronary syndromes. Circulation, 2001, 104, p. 365-372.

Podpořeno výzkumným záměrem MSM 0021620817.

**

Ohodnoťte tento článek!