Ateroskleróza u dětí a dorostu

Nemoci oběhové soustavy, které vznikají na podkladě aterosklerózy, jsou hlavní příčinou mortality v České republice. Aterogeneze se začíná rozvíjet a progreduje, potencována rizikovými faktory, už v průběhu dětství a adolescence. Její první funkční manifestací je dysfunkce endotelu. Z morfologických projevů lze u dětí nalézt tzv. lipidní proužky a preaterom. Nejúčinnějším způsobem snižování úmrtnosti na kardiovaskulární nemoci je prevence.

Primární prevence, zahájená v průběhu dětství, je založena na předpokladu, že snížení kardiovaskulárního rizika u dětí povede k poklesu incidence klinických komplikací aterosklerózy u dospělých. V České republice je zaveden do praxe selektivní screening rizikových dětí a adolescentů.

Klíčová slova

nemoci oběhové soustavy * ateroskleróza * endoteliální dysfunkce * morfologické projevy * primární prevence * selektivní screening * děti a adolescenti

Nemoci oběhové soustavy se v ekonomicky vyspělých zemích podílejí na celkové mortalitě stále více než 50 %. Stejně tak je tomu v průběhu posledních let i v České republice. V devadesátých letech minulého století celková i kardiovaskulární mortalita u nás významně poklesla. Přispěla k tomu asi nejvíce příznivá změna spotřeby potravin. Nejspíše díky zdražování masa a mléčných výrobků došlo i v našem státě k poklesu, tzv. „downingu“, kardiovaskulární úmrtnosti. U vyšetřovaných souborů v pokračující studii MONICA (Multinational Monitoring of Trends and Determinations of Cardiovascular Diseases) byl v té době zaznamenán pokles průměrné hladiny sérového cholesterolu jak u mužů, tak i u žen. V průběhu posledních 5 let se ale pokles mortality, přes další rozvoj lékařské péče, zastavil.

Hlavní rizikové faktory aterosklerózy se také již nevyvíjejí tak příznivě jako na počátku 90. let. Podílí se na tom nevhodná výživa ve srovnání s původními zeměmi Evropské unie a kouření.(1) Zkracuje se pro nemoc typická doba latence, tedy čas, který uplyne od vzniku počátečních ateromatózních lézí k objevení se prvních, nezřídka smrtelných klinických projevů, jako je akutní infarkt myokardu. Klinické komplikace aterosklerózy se začínají objevovat u stále mladších věkových skupin obyvatel. Akutním infarktem myokardu je v České republice postiženo 1500 nemocných ročně. Z nich celá 1/3 zemře ještě „před nemocnicí“, tedy dříve, než by jim bylo možné poskytnout jakoukoli vysoce sofistikovanou diagnostickou nebo léčebnou péči. Tato situace přesahuje rámec pouhé zdravotní péče a stává se závažným společensko-ekonomickým problémem.

Hlavní formy nemocí oběhové soustavy, ischemická choroba srdce, cévní nemoci mozku a ischemická choroba dolních končetin, jsou převážně klinickými projevy arteriosklerózy, která je souhrnným názvem pro stavy vedoucí ke ztluštění tepenné stěny a ztrátě její elasticity a jejíž hlavní formou je ateroskleróza. Jen v malém procentu se na jejich vzniku a vývoji podílejí i jiné patologické procesy.

Ateroskleróza je chápána jako chronická zánětlivá a proliferativní reakce stěny tepen na různé inzulty. Jde o reakci endotelu a intimy některých tepen na různé podněty s následným zvláštním typem hromadění lipidů v intimě a subintimální části jejich stěny. Je považována za multifaktoriální proces a jsou jí postiženy velké a střední elastické a muskulární artérie. Stejně jako v patogenezi jiných nemocí se také v aterogenezi uplatňuje vliv složek životního prostředí na geneticky vymezené vlohy jedince. Jednou z charakteristik aterosklerózy je její společensko-zdravotnická závažnost a druhou dlouhé období latence, které svým počátkem zasahuje do dětského věku.

Aterogeneze, která se vysvětlovala sjednocenou hypotézou o endotelové dysfunkci a následné lipidové inřltraci, začíná již v průběhu dětství, a to za přímé účasti faktorů, které byly z hlediska postižení jedince i populace ischemickou chorobou srdeční identiřkovány jako rizikové. V aterogenezi se, stejně jako v patogenezi jiných chorob, uplatňují endogenní, geneticky determinované faktory, i vlivy exogenní, tedy jednotlivé složky životního stylu a prostředí. Dosud bylo identifikováno více než 250 rizikových faktorů aterosklerózy. Lze je rozdělit na ty, které ovlivnit nelze, kupříkladu pohlaví, a na ty, které modifikovat lze, třeba kouření a nedostatečná pohybová aktivita. Některé z nich ovlivňují proces aterogeneze už v průběhu dětství a adolescence.

Ateromatózní léze vznikají vzájemnou součinností některých buněk, zejména buněk endotelu a hladké svaloviny, ale také monocytů, T-lymfocytů a trombocytů, která se uskutečňuje prostřednictvím humorálních látek, například růstových buněčných faktorů, mitogenů, destičkových faktorů, vazoaktivních a chemotaktických látek, a to za účasti plazmatických lipoproteinů. Významná role v aterogenezi náleží cévnímu endotelu a jeho funkčnímu a morfologickému poškození, které mohou vyvolat bakteriální endotoxiny, imunitní komplexy, hypercholesterolémie, hypertenze a oxidativní stres. Patologickoanatomické projevy aterosklerózy mají některé znaky zánětu i degenerativního procesu.

O jejím charakteru byla vyslovena řada hypotéz. Tzv. „lipidová hypotéza“ má své opodstatnění ve známé skutečnosti, že podstatnou částí ateromatózních lézí jsou lipidy, zejména cholesterol. Zastánci této hypotézy předpokládají, že zvýšení koncentrace aterogenních lipoproteinů, tedy lipoproteinů nízké hustoty (LDL) a především jejich modifikovaných forem v krvi, vede k jejich zvýšenému pronikání do tepenné stěny. To má za následek hromadění lipidů v hladké svalovině a v makrofázích, které se tak transformují v „pěnové“ buňky. Modifikací, například oxidací, získávají LDL na aterogenicitě.

Oxidované LDL (oxLDL) působí cytotoxicky na buňky cévního endotelu. Lipidovou hypotézu podporují také změny pozorované u pokusných zvířat, u kterých byla vyvolána hypercholesterolémie. Po jejím několikatýdenním trvání začnou monocyty hypercholesterolemických jedinců více lnout k endotelu tepen a pronikat jím. Následně kumulují lipidy a mění se v pěnové buňky. Druhá, „endoteliální“ hypotéza vychází z předpokladu, že déledobé poškozování endotelu tepen vede k jeho ztrátě, následné adhezi trombocytů a jejich agregaci, chemotaxi monocytů, hromadění T-lymfocytů a uvolňování destičkových a monocytárních růstových faktorů. Ty pak podporují migraci hladké svaloviny z medie do intimy. Zde hladká svalovina proliferuje.

Její buňky kumulují lipidy a mění se v pěnové buňky. Byla identiřkována řada dalších faktorů, které se mohou uplatňovat při vzniku uvedených cévních lézí. Patří sem hyperhomocysteinémie nebo některé abnormity specifické pro určitá onemocnění, například glykace struktur u diabetes mellitus, ale také určité složky výživy jako třeba izoformy kaseinu. Později byla v rámci této hypotézy – jako iniciální krok -nahrazena denudace endotelu ztrátou jeho funkce, tedy endoteliální dysfunkcí. V poslední době však Ross považuje aterogenezi jednoznačně za zánětlivý proces.(2) Podle něj jsou ateromatózní léze důsledkem série vysoce specifických buněčných a molekulárních reakcí, které lze nejvýstižněji popsat jako zánět. Funkční projevy aterosklerózy předcházejí vzniku a rozvoji změn morfologických.

Endoteliální dysfunkce je patofyziologickým podkladem tzv. preklinické fáze aterosklerózy. Je multifaktoriálním procesem, který představuje funkční změny tepen před jejich postižením změnami morfologickými, nejprve histologickými a později patologickoanatomickými. Začíná a progreduje již v průběhu dětství. Je definována jako funkční poškození endotelu, charakterizované zvýšenou propustností cévní stěny, nerovnováhou mezi vazoaktivními, hemokoagulačními a proliferaci potlačujícími nebo stimulujícími faktory.

Kromě selektivního zvýšení permeability se projevuje sklonem k vazospazmu, nedostatečnou odpovědí na endoteldependentní podnět (někdy dokonce paradoxní vazokonstrikcí), tendencí k trombóze a nedostatečnou inhibicí subendoteliální proliferace. Hraje rovněž důležitou roli v patogenezi hypertenze. Existuje řada příčin endoteliální dysfunkce. Většina z nich jsou známé rizikové faktory aterosklerózy. Mezi ty hlavní náleží hyperlipoproteinémie (hypercholesterolémie a především zvýšená hladina LDL v séru), hypertenze, hyperglykémie, hyperinzulinémie, hypoxie, hyperhomocysteinémie, kouření a některé infekce.

Výskyt několika rizikových faktorů najednou, jako je tomu kupříkladu u nemocných s diabetes mellitus, vznik endoteliální dysfunkce akceleruje. K těmto systémovým vlivům se mohou přidružit ještě lokálně působící faktory, například turbulence krevního proudu. Endoteliální dysfunkce se podílí na vývoji jak časných, tak i pozdních fází aterosklerózy. Dysfunkční endotel umožňuje vyšší průnik aterogenních lipidů do tepenné stěny.

Zvýšenou expresí adhezívních molekul a produkcí některých cytokinů usnadňuje také kumulaci monocytů v arteriální stěně, jejich přeměnu v makrofágy a pěnové buňky. Nedostatečná tvorba oxidu dusnatého (NO) dovoluje, aby se uplatnila řada růstových faktorů stimulujících buňky hladké svaloviny k migraci do subendoteliálního prostoru a k produkci extracelulární vazivové komponenty aterosklerotických lézí. Už ve fázi aterosklerotického procesu, kdy morfologické změny cév nejsou přítomné anebo jsou ještě hemodynamicky nevýznamné, lze prokázat tendenci k vazospazmům.

V současné době lze diagnostikovat a hodnotit endoteliální dysfunkci řadou metod. Snížení biologické dostupnosti NO je patofyziologickým podkladem omezené schopnosti tepenné stěny reagovat přiměřenou dilatací na určité podněty. Tento stav nedostatečné vazomotorické odpovědi nebo dokonce paradoxní vazokonstrikce je jedním z prvních objektivně hodnotitelných projevů dysfunkce endotelu. Zobrazovací metody, kterými se stanovuje endoteliální dysfunkce na základě reakce cévní stěny, lze rozdělit na invazívní a neinvazívní.

Přímo v koronárním řečišti lze pomocí kvantitativní koronarografie nebo intrakoronární dopplerovské ultrasonografie posuzovat schopnost dilatace epikardiálních věnčitých tepen po podání acetylcholinu, který představuje podnět závislý na endotelu, podobně jako bradykinin nebo L-arginin. Ke srovnání lze použít podněty na endotelu nezávislé, jakými jsou kupříkladu nitráty, adenozin nebo papaverin. Vzhledem k invazivitě a náročnosti na přístrojové vybavení byla vyvíjena snaha nalézt k posouzení vazomotorických funkcí endotelu jiné, neinvazívní postupy. Vycházelo se přitom z předpokladu, že jeho dysfunkce je systémový děj a že výsledky získané na vyšetřované tepně odrážejí stav celého arteriálního řečiště.

Ty, které jsou založeny na sonografickém měření tloušťky tzv. komplexu intima-medie, však nepatří k nejpřesnějším. Mezi ultrazvukové metody patří například měření dilatace tepny navozené průtokem, tzv. „Flow-Mediated Dilatation“ (FMD). Někteří sem řadí také změny v průtoku krve během reaktivní hyperémie, které lze detekovat dopplerometricky. Jde o maximální průtok, „Peak Blood Flow“ (PBF), během prvních sekund reaktivní hyperémie a percentuální vzestup průtoku ve srovnání s průtokem klidovým, tedy „Blood Flow Increase“ (BFI). Zatímco hodnota FMD je závislá na lokální vazomotorické funkci v přesně definovaném arteriálním segmentu, PBF a BFI odrážejí sumární vazomotoriku mnohem větší části arteriálního řečiště.

Dalším neinvazívním způsobem měření změn krevního průtoku, nejčastěji v oblasti předloktí, je okluzní pletyzmografie. Jiným způsobem detekce jsou dynamické testy využívající osud značeného substrátu, do jehož metabolismu zasahuje funkční endotel. Používají se buď izotopem značené přirozené prekurzory nebo působky, například angiotenzin II nebo L-arginin, anebo arteficiální syntetické substráty. Dalšími metodami jsou hodnocení rozsahu tepenné stěny infiltrované kalciem pomocí počítačové tomografie nebo ultrarychlá spirální tomografie a zobrazování cévní stěny magnetickou rezonancí. Nepřímou metodou určující stupeň poškození endotelu je kvantifikace endotelemie, tj. určování množství odloupaných endotelií v určitém objemu plazmy.

Další možností vyšetřování endoteliální dysfunkce je měření koncentrací endoteliálních působků. O funkci endotelu nejlépe vypovídají jejich koncentrace ve vzorcích krve získané přímo z postiženého místa, například odebraných při koronarografii, což však znamená invazívní výkon. Je však možné – a v praxi více používané – stanovení koncentrace těchto látek v žilní krvi. To ale může být ovlivněno biotransformací endoteliálního působku v organismu nebo paralelně probíhajícím patologickým procesem, například zánětem. Lze hodnotit nativní koncentrace nebo koncentrace po stimulaci, například fyzickou zátěží nebo farmaky.

Ideální by bylo stanovení přímo NO, což je však pro jeho nestabilitu obtížné. Specifickou metodou je kvantifikace celotělové produkce NO měřením konverze 15N-argininu na 15N-citrulin. Možné je také měření lokální produkce NO elektrochemicky mikroelektrodou. Dostupnější však je stanovení některých vhodných endoteliálních působků, například angiotenzinu II, endotelinů, vazoadhezívních molekul (ICAM), cytoadhezívních molekul typu selektinů (E-selektin, P-selektin), t-PA (tkáňový aktivátor plazminogenu), trombomodulinu a von Willebrandova faktoru.

Například cytoadhezívní molekuly jsou v rozpustné formě přítomny v krvi, což umožňuje jejich detekci. Dosud byla realizována řada studií dysfunkce endotelu u dětí a adolescentů, včetně její závislosti na různých faktorech, například hypercholesterolémii. K dispozici jsou také výsledky delší dobu trvajícího sledování, které ukazují, že ztlušťování stěny tepen je u heterozygotů familiární hypercholesterolémie již v průběhu jejich dětství několikanásobně rychlejší než u zdravých jedinců. Přesto stále není dost studií zaměřených na hodnocení vlivu hypolipidemické léčby, zejména terapie statiny, na dysfunkci endotelu u hypercholesterolemických dětí a adolescentů.

Histologické a patologickoanatomické projevy aterosklerózy lze podle Starého(3) rozdělit do osmi základních typů, které charakterizují „přirozený“ vývoj tohoto procesu. Tloušťka intimy artérií není u žádného jedince rovnoměrná. Existují úseky tepen s relativně ztluštělou intimou, které lze nalézt již v průběhu intrauterinního vývoje. Podle autora jsou výsledkem fyziologické adaptace arteriální stěny na mechanické namáhání, především tečným napětím vytvářeným tokem krve. Úseky adaptivního ztluštění se v některých aspektech chovají jinak než úseky ostatní.

Nelze je však považovat za projev aterosklerózy, i když s ní úzce souvisejí. Zvýší-li se například hladina aterogenních lipidů v krvi, mají tyto lipoproteinové částice tendenci hromadit se především v nich. Proto jsou adaptivní ztluštění intimy považována za proaterogenní. Akumulace lipidů spolu s reakcemi buněk, které vyvolává, je pak tím, co mění tyto úseky v ateromatózní lézi. První 4 typy ateromatózních změn, především iniciální léze a lipidní proužky, jsou morfologickým projevem progrese aterogeneze z počáteční akumulace lipidů a makrofágů v aterom. Typ I (iniciální léze) představuje pouze chemicky nebo mikroskopicky prokazatelná depozita lipidů uvnitř buněk s osobitou reakcí intimy.

Typ II (lipidní proužky) sestává z buněk více naplněných lipidy, než jsou buňky v iniciální lézi. V intimě se hromadí pěnové buňky vzniklé z makrofágů. Hladká svalovina ještě není zmnožena, ale začínají se v ní objevovat tukové kapénky. U jedince s průměrnou hladinou aterogenních lipoproteinů neprogredují v pokročilejší ateromatózní léze všechny lipidní proužky, ale jen ty, které jsou bohaté na lipidy, makrofágy, žírné buňky a lymfocyty a jsou proto náchylné k progresi (Typ IIb). Iniciální léze a lipidní proužky lze nalézt v intimě tepen v kterémkoli věku, ale jsou výhradními změnami u dětí. Předchůdcem pokročilých ateromatózních lézí je preaterom (Typ III).

Ateromatózní léze vykazují významnou věkovou závislost. Úseky tepen se ztluštělou intimou vznikají již v průběhu nitroděložního života. Sudanofilní ložiska, která jsou důsledkem hromadění cholesterolu například v intimě věnčitých tepen, byla nalezena už u některých kojenců a prakticky u všech dětí, které zemřely a byly pitvány po 3. roce věku. Od osmého roku života se začínají zvětšovat a v 15 letech je lipidními proužky postiženo u některých dětí v průměru 15 % stěny aorty, u jiných však až 90 %.

Identiřkací a určením preateromu byl podán důkaz, že léze nacházející se u dětí se mohou vyvinout, za účasti již zmíněných rizikových faktorů, v pokročilé ateromatózní změny dospělých. Věk, ve kterém vrcholí výskyt preateromu a kdy začíná jeho progrese v pokročilejší ateromatózní změny, je obdobím, kdy je nejpozději nutné začít s preventivními opatřeními. Pro vznik a rozvoj ateromatózních lézí v časném období života za účasti faktorů, které byly z hlediska tohoto patologického procesu identiřkovány jako rizikové, svědčí výsledky histologických, patologickoanatomických, preklinických a klinických studií.

Histologické a patologickoanatomické studie ateromatózních změn v aortě a věnčitých tepnách příslušníků americké armády, kteří zemřeli v průběhu korejské války v r. 1953, patří ke studiím nejčasnějším. Vysoký výskyt a velký rozsah ateromatózních lézí, zjištěný poprvé u mladých jedinců, šokoval odbornou i laickou veřejnost. Z výsledků pitev 300 vojáků průměrného věku 22 let totiž vyplynulo, že 77,3 % má významnou koronární aterosklerózu. Šlo o fibrózní pláty až pokročilé ateromatózní léze s úplným uzávěrem jedné nebo více koronárních tepen.(4) Podobné výsledky přinesla pitevní studie 390 jedinců mužského pohlaví z osmi komunit ve Spojených státech, kteří zahynuli při dopravních nehodách.

Přímý vztah mezi vznikem ateromatózních lézí, rychlostí jejich progrese a jejich rozsahem v srdečnici a věnčitých tepnách dětí a hladinami hlavních rizikovůch faktoró ICHS, zejména cholesterolémie a vysokého krevního tlaku, byl potvrzen výsledky řady studií. K nejvýznamnějším patří Bogaluská srdeční studie (Bogalusa Heart Study).(5) V jejím rámci byl sledován výskyt rizikových faktorů v dětské populaci. U dětí a mladých dospělých, kteří předčasně zemřeli v důsledku různých příčin, většinou v důsledku nehody, byla hledána korelace mezi přítomností aterosklerotických změn v aortě a koronárních artériích, zjištěných při pitvě, a přítomností jednotlivých rizikových faktorů. Bylo zjištěno, že rozsah lipidních proužků a fibrózních plátů se zvyšuje s věkem. Dále byla zachycena významná korelace mezi rozsahem obou těchto projevů aterosklerózy, a to především ve věnčitých tepnách.

Autoři studie identiřkovali následující rizikové faktory, se kterými významně koreloval rozsah aterosklerotických změn: index tělesné hmotnosti (BMI), systolický krevní tlak, koncentrace LDL-cholesterolu v séru, hladina triacylglycerolů v séru a kouření cigaret. Rozsah morfologických projevů aterosklerózy se významně zvyšoval při současné přítomnosti více rizikových faktorů. Další významnou prací je Studie patologických determinant aterosklerózy u mladistvých (The Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth -PDAY). Spočívala v analýze a srovnávání pitevních nálezů u více než 2000 adolescentů a mladých dospělých ve věku 15 až 34 let, kteří zemřeli v důsledku úrazu, vraždy nebo sebevraždy.(6)

Byly u nich hodnoceny aterosklerotické změny, a to lipidní proužky a fibrózní pláty v koronárních tepnách a v aortě, ve vztahu k rizikovým faktorům, které byly změřeny post mortem. U zemřelých byla vyšetřena hladina celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu v séru. Z těchto hodnot byla odečtením stanovena hodnota nonHDL-cholesterolu, který zahrnuje cholesterol obsažený v LDL a VLDL. Dále byla stanovena hladina thiocyanátu jako indikátoru kouření cigaret a glykovaného hemoglobinu jako ukazatele hyperglykémie a diabetu. Střední arteriální tlak byl vypočten pomocí algoritmu na základě tloušťky intimy malých renálních artérií. Obezita byla určována podle hodnoty indexu tělesné hmotnosti (BMI), vypočteného po smrti.

Výsledky této rozsáhlé studie bylo prokázáno, že rozsah lipidních proužků vykazuje už v průběhu 2. decennia velmi těsnou pozitivní korelaci s vysokou hodnotou nonHDL-cholesterolu, sníženou hodnotou HDL-cholesterolu, kouřením, obezitou a hyperglykémií. V průběhu 3. desetiletí života byla nalezena velmi těsná souvislost mezi stejnými rizikovými faktory a navíc arteriální hypertenzí a pokročilejšími aterosklerotickými lézemi, především fibrózními pláty. Významné poznatky získali stejní autoři analýzou vlivu nonlipidových rizikových faktorů na rozvoj aterosklerózy v mladém věku.(7) V rámci multicentrické studie hodnotily rozsah ateromatózních změn u 629 mužů a 227 žen ve věku 15 až 34 let s normálními hodnotami krevních lipidů a lipoproteinů. Analýza prokázala, že nonlipidové rizikové faktory jako kouření, hypertenze a poruchy tolerance glukózy urychlují proces aterogeneze, a to i při normálním lipidovém profilu.

Pro nemoc je charakteristické dlouhé období latence, tedy bezpříznaková, ale biologicky aktivní fáze od vzniku počátečních ateromatózních lézí až po jejich klinickou manifestaci, kterou může být akutní infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Právě toto dlouhé asymptomatické období, trvající naštěstí desítky let, je hlavní příčinou chybění klinické studie, která by prokázala nebo naopak vyvrátila kauzální souvislost mezi stupněm rizika v dětství, vyjádřeného například signifikantní hypercholesterolémií, a časnou manifestací ICHS v dospělosti, třeba akutního infarktu myokardu. Příkladem příčinného vztahu mezi rizikovými faktory ICHS u dětí a časnými klinickými projevy této choroby je však homozygotní forma familiální hypercholesterolémie s populačním výskytem 1 : 1 miliónu. Velmi vysoká hladina cholesterolu v krvi jedinců postižených touto chorobou vede k rozsáhlé a urychlené koronární ateroskleróze.

Ta se manifestuje akutním infarktem myokardu obvykle už na přelomu 1. a 2. decennia, a to bez účasti dalších rizikových faktorů. Dlouhé období latence a raritní výskyt homozygotní formy familiární hypercholesterolémie také znesnadňují ověřování léčebných opatření zaváděných u dětí v rámci prevence časné klinické manifestace aterogeneze. Oba uvedené nedostatky však začíná v současné době odstraňovat možnost testování preklinických projevů aterosklerózy. Výsledky pitevních, epidemiologických, preklinických a klinických studií jednoznačně dokazují, že aterogeneze se začíná vyvíjet a progreduje už v průběhu dětství a že vysoká hladina sérového cholesterolu u dětí může podmínit časnou a urychlenou aterosklerózu.

Jsou také racionálním důvodem pro praktickou realizaci prevence ischemické choroby srdeční v průběhu dětského věku. Z hlediska oprávněnosti a smysluplnosti této časné prevence sehrávají stále významnější úlohu výsledky vyšetřování dysfunkce endotelu. Vyvracejí tvrzení, že dietou a dalšími léčebnými opatřeními je u hypercholesterolemických dětí pouze léčena vysoká hladina cholesterolu v krvi. Sami jsme prokázali, že děti zachycené pro hypercholesterolémii mají již známky endoteliální dysfunkce.(8) K argumentům, které vyplývají z výsledků vyjmenovaných studií, je třeba ještě přiřadit důvody pramenící z klinické praxe. Pediatři si jsou dobře vědomi, že návyky, které si člověk osvojí v průběhu dětství, přetrvávají u něj po celý život a že změn v životním stylu lze dosáhnout mnohem snadněji u dítěte než u dospělého.

Prevence je nejúčinnějším způsobem snižování nemocnosti a úmrtnosti na nemoci oběhové soustavy. Primární prevence, která přichází v úvahu v průběhu dětství a adolescence, vychází z předpokladu, že snížení kardiovaskulárního rizika u dětí bude mít za následek pokles incidence klinických komplikací aterosklerózy u dospělých. V praxi ji lze realizovat pomocí dvou strategií. Jde o celopopulační strategii prevence, zaměřenou na celou dětskou populaci, a vysokorizikovou strategii prevence, která je cílena na děti a adolescenty s vysokým stupněm rizika předčasné klinické manifestace aterosklerózy.

Nejúčinnější je realizace obou strategií současně v rámci integrované strategie. Způsob, jak ji prosazovat v praxi, je náplní „Doporučení pro zdravotníky“ Komise pro aterosklerózu, hypertenzi a obezitu u mladistvých (Committee on Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young, AHOY) Americké kardiologické společnosti, a to v podobě opatření na podporu kardiovaskulárního zdraví dětí a adolescentů.(9) Cílem dokumentu je poskytnout postupy k podpoře kardiovaskulárního zdraví, které by bylo možné začlenit do běžné preventivní péče o děti.

Jako kritické oblasti byly vybrány pohybová aktivita, obezita, hypertenze, hypercholesterolémie, kouření cigaret, rezistence vůči inzulínu a diabetes mellitus. V dokumentu je vysvětlena podstata těchto kritických oblastí, uvedeny metody jejich stanovení a doporučena příslušná intervenční opatření. Ke snadnější implementaci intervenčních postupů do běžné pediatrické péče je praktickým pediatrům doporučováno sestavit vhodný „zdravotní plán“. Spíše než na označení dítěte za abnormální jsou doporučené postupy zaměřeny na podporu optimálního kardiovaskulárního zdraví všech dětí.

Nepříznivý globální rizikový profil naší dětské populace, kdy více než polovina jejích příslušníků má významně zvýšenou hladinu cholesterolu v krvi, lze napravit pomocí celopopulační strategie prevence. Její předností je, že i relativně malé snížení průměrné cholesterolémie dětí, podaří-li se „přetáhnout“ do dospělosti, významně sníží výskyt ICHS. Cílem strategie zaměřené na celou populaci je snížení stupně celkového rizika odstraňováním nevhodných výživových a režimových opatření pomocí celopopulační intervence. Na její realizaci se podílejí zdravotničtí i nezdravotničtí pracovníci, například učitelé nebo zaměstnanci školních jídelen, kteří jsou školeni v odborných kurzech.

Většina metod a opatření, kterými je populační model prevence realizován, však není v rukou zdravotníků. Hlavní součástí intervence zaměřené na celou dětskou populaci je odstranění nevhodných výživových návyků. Nejde o zavádění žádné diety, ale o nápravu výživových zvyklostí ve smyslu zásad „zdravé“ neboli „racionální“ výživy. Hlavních zásad „zdravé“ výživy – zdravé proto, že podporuje zdraví – je několik. Taková výživa musí plně odpovídat ve všech složkách potřebám dítěte a měla by být zabezpečena co nejpestřejším jídelníčkem. Přívod energie musí umožňovat optimální růst a vývoj dítěte a udržovat jeho ideální tělesnou hmotnost.

Tuky se nemají podílet na krytí celkové energetické potřeby více než 30 % a tuky obsahující nasycené mastné kyseliny 10 %. Naopak, tuky obsahující monoenové a polyenové mastné kyseliny by se neměly podílet na krytí energetické potřeby méně než 10 %. Denní přívod cholesterolu by neměl převyšovat 300 mg. Vzhledem ke kolísání příjmu stravy ze dne na den jsou uvedená doporučení míněna jako průměrný příjem za několik dnů. Intenzívní růst a vývoj dětí do 2 let věku podmiňuje relativně vysokou potřebu energie a živin a nedovoluje zavádění žádných výživových omezení v tomto období života.

Příkladem může být výživová situace plně kojeného dítěte, u kterého se díky vysokému obsahu v mateřském mléce podílejí tuky na krytí celkové energetické potřeby zcela „fyziologicky“ až 50 %. Uvedené zásady by se měly v jídelníčku dítěte obrazit přednostním používáním: * čerstvé nebo mražené zeleniny, * obilovin a luštěnin, * brambor, rýže, luštěnin a zeleniny jako příloh k hlavním jídlům, * celozrnného chleba a pečiva, * mléka a mléčných výrobků s nízkým obsahem tuku, * libového masa, především kuřecího, králičího a rybího, * rostlinných tuků, * nápojů s nízkým obsahem energie.

Další významnou součástí celopopulační intervence je podpora pohybové aktivity. Upřednostňována má být tělesná aktivita dynamická, zejména rychlá chůze, běh, jízda na kole, plavání, většina kolektivních sportů, ale i taneční kroužky. Za bazální se považuje tělesná nebo sportovní činnost 3krát týdně, trvající nepřerušovaně 30 minut, a realizovaná s takovou intenzitou, která zvýší výrazně tepovou frekvenci. Pokračováním je rozšiřování této pohybové aktivity na všechny dny v týdnu. Důležitým úkolem dětských lékařů v rámci celopopulační intervence je také prevence kouření cigaret.

Mnoho faktorů, které ovlivňují úspěšnost celopopulační prevence aterosklerózy, je mimo možnosti přímého ovlivnění zdravotnickým personálem. Týká se to například oblasti mediálního působení na obyvatelstvo v podobě reklam na některé potraviny a tabákové výrobky. U kouření hraje důležitou roli dostupnost těchto výrobků pro mládež a jejich cenová hladina. Účinnost celopopulační strategie je také významně ovlivněna potravinářským průmyslem, a to sortimentem a složením potravinových výrobků, obsahem soli a tuků v nich a cenovou politikou.

Pohybová aktivita obyvatel může záviset na příležitosti pro tělesnou a sportovní činnost v komunitě, například na dostupnosti hřišť nebo stezek pro chodce a pro cyklisty a přítomnosti nebo naopak nepřítomnosti sportovních oddílů. Pro úspěšnost celopopulační strategie prevence je však ve společnosti zapotřebí dosažení širšího konsenzu, který by zabránil komerčním vlivům podporovat nezdravý životní styl.

Cílem vysokorizikové strategie prevence („high-risk strategy“) je naproti tomu snížení stupně individuálního rizika u dětí vysoce rizikových z hlediska předčasné kardiovaskulární manifestace aterosklerózy v pozdějším dospělém věku. Praktická realizace tohoto individuálního nebo také lékařského modelu spočívá nejprve v identiřkaci a následně v léčení vysokorizikových jedinců dětského věku. Individuální riziko je dáno přítomností jednotlivých rizikových faktorů ICHS.

K těm významným patří – tak jako podle Framinghamské studie u dospělých – mužské pohlaví, pozitivní kardiovaskulární rodinná anamnéza, obezita, dyslipoproteinémie, hypertenze, kouření cigaret a nedostatečná tělesná aktivita. Rizikovým stavem, který nabývá stále více na významu, je metabolický syndrom inzulínové rezistence (MSIR), sdružující hned několik rizikových faktorů. Platnost tradičních rizikových faktorů ICHS pro dětský věk byla prokázána především výsledky známé Bogaluské srdeční studie.(5)

Iniciální fází vysokorizikové strategie je zcela logicky screening, tedy vyhledávání či identifikace vysoce rizikových jedinců, a to buď v celé populaci, nebo selektivně jen v jejích určitých segmentech. Celosvětově probíhá diskuse o zdravotním a ekonomickém profitu celoplošného neboli celopopulačního screeningu jedinců trpících například dyslipoproteinémií, zejména pak hypercholesterolémií. Přesto, že existuje riziko, že při selektivním screeningu nebude zachyceno 30 až 50 % dětí a adolescentů s významně zvýšenou hladinou celkového nebo LDL-cholesterolu v krvi, panel expertů amerického NCEP nedoporučuje celoplošný screening, protože je finančně nepřiměřeně náročný a v populaci, ve které většina jejích členů má zvýšenou hladinu cholesterolu v krvi, neefektivní. K dalším argumentům proti celoplošnému screeningu patří nepříliš vysoká spolehlivost přetrvávání hypercholesterolémie z dětství do dospělosti (tzv. tracking), obavy z nepřiměřeného podávání hypolipidemik dětem a nebezpečí vyvolání u screeningem identifikovaných dětí pocitu nemocného.

V České republice byly zásluhou členů pracovní skupiny pro prevenci aterosklerózy u dětí České pediatrické společnosti ČLS J. E. Purkyně vytvořeny předpoklady pro praktickou realizaci vysokorizikové strategie prevence aterosklerózy již v průběhu dětství a adolescence, a to pomocí selektivního screeningu. Na rozdíl od ekonomicky neefektivního celoplošného vyhledávání rizikových jedinců pomocí zvoleného screeningového parametru, například hladiny celkového cholesterolu v krvi, je u nás zavedený screening zaměřen jen na určité „rizikové“ skupiny dětí, nikoli na celou dětskou populaci. Jeho cílem je včas identifikovat děti a adolescenty zatížené vysokým stupněm rizika předčasné manifestace klinických projevů aterosklerózy v dospělosti a pomocí vhodných opatření toto riziko snížit.

Pojetí screeningu je založeno na doporučeních vyplývajících z „Panelu expertů o hladinách cholesterolu v krvi dětí a adolescentů Národního cholesterolového edukačního programu“ (National Cholesterol Education Program. Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents, NCEP) z roku 1992(10) a je náplní metodického doporučení pro selektivní screening a léčení dětí s dyslipoproteinémií se zaměřením na prevenci aterosklerózy.(11) Selektivní screening rizikových jedinců se uskutečňuje v rámci pravidelných povinných preventivních prohlídek dětí a mladistvých, které jsou zakotveny ve Zdravotním řádu (Vyhláška MZ č. 56/1992 Sb).

Screeningovým ukazatelem je tzv. pozitivní rodinná kardiovaskulární anamnéza, tedy výskyt příbuzného s časnými klinickými projevy aterosklerózy nebo rodiče se signifikantní hypercholesterolémií. Deřnice takové anamnézy byla převzata rovněž z pediatrické části NCEP. Za pozitivní rodinnou kardiovaskulární anamnézu se podle citovaného dokumentu považuje výskyt rodiče a/nebo prarodiče s časnými klinickými projevy aterosklerózy, srdečního infarktu, anginy pectoris, cévní mozkové příhody, postižení tepen dolních končetin, koronarograficky prokázané aterosklerózy věnčitých tepen, angioplastiky a bypassu před 55. rokem u příbuzného mužského pohlaví a před 65. rokem u příbuzné ženského pohlaví a/nebo alespoň jednoho z rodičů se signifikantní hypercholesterolémií, tj. hladinou celkového cholesterolu v séru vyšší než 6,5 mmol/l.

Nelze-li u dítěte anamnestické údaje získat, považuje se za jedince s pozitivní rodinnou kardiovaskulární anamnézou. Z uvedeného vyplývá, že nejdůležitějším článkem realizace selektivního screeningu rizikových dětí je praktický lékař pro děti a dorost. U dítěte nebo adolescenta zachyceného pro pozitivní údaj v anamnéze je jeho povinností odhalit všechny další rizikové faktory, zajistit stanovení lipidogramu u co největšího počtu jeho příbuzných a vyšetřit opakovaně jeho lipidogram. Lipidogram zahrnuje určení hladin celkového, HDLa LDL-cholesterolu a triacylglycerolů ve vzorku krevního séra odebraného nalačno po náležité přípravě.

Jsou-li výsledné průměrné hodnoty vysoké, musí praktický pediatr na základě výsledků klinického vyšetření a příslušných laboratorních vyšetření vyloučit sekundární dyslipoproteinémii, například při obezitě, a dítě nebo adolescenta zařadit do skupiny s přijatelnou, hraniční nebo vysokou hladinou LDL-cholesterolu. Součástí léčebného přístupu k dětem trpícím sekundární dyslipoproteinémií musí být odstranění nebo alespoň modifikace primární, tedy vyvolávající příčiny. Závažná je zejména tzv. proaterogenní dyslipoproteinémie, charakterizovaná významně zvýšenou hladinou celkového a LDL-cholesterolu a nízkou koncentrací HDL-cholesterolu v séru. Hypercholesterolémie podmíněná vysokou hodnotou HDL-cholesterolu (více než 1,8 mmol/l) nevyžaduje žádná opatření.

Základním opatřením je odstranění dalších rizikových faktorů ICHS, například hypertenze nebo kouření, úprava denního režimu ve smyslu postupného zvyšování tělesné aktivity a dieta. Léčba hypolipidemiky je indikována jen u malého počtu screeningem zachycených dětí, většinou heterozygotů familiární hypercholesterolémie. Léčebné vedení dítěte s dyslipoproteinémií zahrnuje nefarmakologické postupy (úprava denního režimu, dieta, lázeňská léčba) a farmakoterapii. Dietní terapii je u dětí třeba považovat za základní léčebné opatření. Lehká dieta – podle NCEP dieta I. stupně – se v hlavních principech neliší od „zdravé“ výživy a dietu z ní činí pouze skutečnost, že je předepisována, vedena a kontrolována lékařem. Přísná dieta – podle NCEP dieta II. stupně – se liší od diety lehké v podílu tuků obsahujících nasycené mastné kyseliny na krytí celkové energetické potřeby, který má činit nejvíce 7 %, a obsahu cholesterolu, který nemá překročit 200 mg na den. Dítě, které je léčeno touto dietou, musí být pravidelně a pečlivě sledováno, zejména v tělesném růstu a psychomotorickém vývoji.

Pohybová aktivita je přínosná především tím, že pomáhá kontrolovat tělesnou hmotnost, snižuje krevní tlak, upravuje hladiny lipidů a lipoproteinů v krvi, upravuje inzulinorezisteci, působí příznivě na stav psychiky a vytváří předpoklad aktivního způsobu života v dospělosti. U současné dětské populace je patrná tendence nahrazovat chůzi nebo jízdu na kole cestováním autem nebo jiným dopravním prostředkem. Děti také stále více preferují způsoby zábavy, při kterých mohou sedět, například sledování TV, hraní videoher nebo práci s počítačem.

Snižování počtu hodin tělesné výchovy působí nepříznivě na tělesnou zdatnost školáků. Dalším nepříznivým faktorem je stále rostoucí pracovní zaneprázdnění rodičů, kteří pak nemají čas s dětmi cvičit nebo sportovat. Důležitý je celkový přístup členů rodiny k aktivnímu způsobu života. Je přínosné, podaří-li se přesvědčit rodiče nebo ostatní členy rodiny, aby cvičili nebo sportovali s dítětem a v dítěti pěstovali potřebu tělesného pohybu. Dítě by mělo být motivováno vhodným způsobem k pohybové aktivitě.

Při jejím hodnocení je třeba brát v úvahu věk, pohlaví, stupeň vývoje, zdravotní stav a případný tělesný nebo mentální handicap dítěte a adolescenta. Při bilancování je třeba položit na jednu stranu dobu, kterou dítě stráví sezením u televize nebo počítače, a na stranu druhou čas, který věnuje pohybu. Při snaze nahrazovat dobu, kterou dítě z různých důvodů prosedí, dobou aktivního pohybu, je nutné dodržovat několik zásad. První z nich spočívá ve vypracování denního režimu dítěte, do kterého jsou začleněny různé druhy činností. Vycházet je nutné z míry tolerance tělesného pohybu konkrétním dítětem. Tu je pak nezbytné postupně zvyšovat. Nucení dítěte do pohybové aktivity, kterou není schopno snášet nebo která mu působí stres, ho od sportování a pravidelného cvičení spíše odradí. Je s výhodou, když je „plnění“ programu dítětem kontrolováno rodiči. Z hlediska konečného přínosu jsou pak důležité intenzita sportování a především jeho soustavnost.

Farmakoterapie je indikována v případě, že přesné a přísné dodržování diety po dobu 6 až 12 měsíců nevedlo u dítěte staršího 10 let k požadovanému poklesu cholesterolémie, zejména hodnoty LDL-cholesterolu. Cílem hypolipidemické terapie je snížit hladinu celkového cholesterolu v séru pod 5 mmol/l a hodnotu LDL-cholesterolu pod 3 mmol/l. Dítě léčené hypolipidemiky musí být pravidelně a pečlivě sledováno lékařem. Indikace, zahájení léčby a sledování dítěte v jejím průběhu přísluší lékaři pracujícímu na specializovaných pracovištích, tak, jak jsou vyjmenována v metodickém doporučení.(11) Z hypolipidemik jsou k použití u dětí doporučeny pouze sekvestranty žlučových kyselin. S ostatními hypolipidemiky (ezetrol, statiny, fibronektin, kyselina nikotinová) nejsou dosud dostatečně dlouhodobé zkušenosti, a to jak z hlediska jejich účinnosti, tak především bezpečnosti. LDL-aferézu lze považovat za metodu použitelnou jen ve výjimečných situacích, nejspíše u homozygotů familiární hypercholesterolémie.

Aktuální situace ve výskytu rizikových faktorů aterosklerózy u současné české dětské populace vyplývá z výsledků naší prospektivní dotazníkové studie, které se v roce 2007 zúčastnilo 4473 jedinců ve věku 5, 13 a 17 let, registrovaných u 37 praktických dětských lékařů ze všech krajů České republiky.(12) Pozitivní kardiovaskulární anamnéza byla zjištěna u 25 % vyšetřených. Průměrná hodnota celkového cholesterolu v séru byla 4,27 mmol/l, HDL-cholesterolu 1,4 mmol/l, LDL-cholesterolu 2,5 mmol/l a triacylglycerolů 1,0 mmol/l. Z vyšetřených jedinců 7,9 % mělo nadváhu a stejné procento obezitu. Hypertenze byla naměřena u 4 % dětí. Aktivně kouřila 3 % třináctiletých a 23 % sedmnáctiletých. Dostatek tělesného pohybu mělo 37 % vyšetřených. Naproti tomu 33 % nemělo téměř žádnou pohybovou aktivitu.

Prof. MUDr. František Stožický, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Dětská klinika


Literatura

1. SPÁČIL, J. Pokles mortality se v posledních letech u nás zastavil. Čas Lék čes, 2006, 145, s. 284-287.

2. ROSS, R. Atherosclerosis – An Inflammatory Disease. NEJM, 1999, 340, p. 115126.

3. STARY, HC. Evolution and progression of atherosclerotic lesions in coronary arteries of children and young adults. Atherosclerosis, 1989, 9 (Suppl. 1), p. I19-I32.

4. ENOS, WF., HOMES, RA., BEYER, J. Coronary disease among United States soldiers killed in action in Korea. Preliminary report. JAMA, 1953, 152, p. 1090-1093.

5. BERENSON, GS., SRINIVASAN, SR., BAO, W., et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. NEJM, 1998, 338, p. 1650-1656.

6. McGILL, HC. Jr., McMAHAN, CA., HERDERICK, EE., et al. Effects of coronary heart disease risk factors on atherosclerosis of selected regions of the aorta and right coronary artery. PDAY Research Group. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20, p. 836-845.

7. McGILL, HC. Jr., McMAHAN, CA., ZIESKE, AW., et al. Effects of nonlipid risk factors on atherosclerosis in youth with favorable lipoprotein profile. Circulation, 2001, 103, p. 1546-1550.

8. JEHLIČKA, P., MAYER, O. Jr. Pilot study of the noninvasive assessment of endotelial dysfunction by postocclusion dopplerometry velocity curves analysis in arteria brachialis. Čas Lék čes, 2005, 144, s. 43-46.

9. WILLIAMS, CL. A statement for health professionals the Committee on Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young AHA Scientific Statement. Circulation, 2002, 106, p.143-160.

10. National Cholesterol Education Program. Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics, 1992, 89 (Suppl.), p. S515-S584.

11. STOŽICKÝ, F. Primární prevence ischemické choroby srdeční u dětí a adolescentů. Čs Pediat, 50, 1995, 50, s. 643-646.

12. PROCHÁZKA, B., STOŽICKÝ, F. Primární prevence ICHS u dětí. Studie OSPDL. Vox Pediat, 2007, 9, s. 40-43.

Ohodnoťte tento článek!