autochtonních parazitárních infekcí

Souhrn

Antiparazitární léky představují heterogenní skupinu přírodních i syntetických organických a anorganických látek. Většina z nich má poměrně úzké spektrem účinku, což je způsobeno odlišnostmi v metabolismu i buněčné struktuře jednotlivých skupin parazitů. Na většinu parazitárních infekcí existuje pouze omezený počet účinných přípravků. Stále se používají léky, které byly vyvinuty před řadou desetiletí a jsou značně toxické. Pouze u některých skupin antiparazitárních preparátů, např. 5-nitroimidazolů na anaerobní prvoky nebo benzimidazolů na parazitické hlísty, jsou známy mechanismy jejich účinku. Následující článek podává přehled léčby nejčastějších autochtonních parazitárních infekcí a vlastností běžných antiparazitárních léků.

Klíčová slova

terapie * parazitární infekce * metronidazol * mebendazol * albendazol * prazikvantel Summary

Stejskal, F. Therapy of autochthonous parasitic infections
Antiparasitic drugs represent a heterogeneous group of both natural and synthetic organic and anorganic substances. Most of them have narrow spectrum of effect which is caused by differences in metabolism and cell structure in different groups of parasites. For most parasitic infections, there still exist only a limited number of drugs available for their treatment. Highly toxic drugs synthesized many decades ago are still in use. The exact mechanism of action was described only in a few groups of antiparasitic drugs, for example in 5-nitroimidazoles against anaerobic protozoa and benzimidazoles against parasitic nematodes. Overview of the current therapy of the common autochthonous parasitic infections and characteristics of common antiparasitic drugs are presented in this review article.

Key words

therapy * parasitic infections * metronidazole * mebendazole * albendazole * praziquantel Parazitární infekce vyvolávají jedno- a mnohobuněčné eukaryotické organismy. Řada z nich má kosmopolitní rozšíření (amébóza, giardióza, toxoplasmóza, askarióza, enterobióza, svrab aj.), jiné se vyskytují pouze v oblastech tropů a subtropů (např. malárie, leishmaniózy, schistosomóza, filariózy) a k nám mohou být importovány. Rozšíření těchto tropických parazitárních infekcí je často vázáno na přítomnost specifických přenašečů nebo mezihostitelů, a proto k jejich šíření na našem území prakticky dojít nemůže. Antiparazitární preparáty zahrnují heterogenní skupinu přírodních, semisyntetických a syntetických organických i anorganických sloučenin.(1) Většina z nich má poměrně úzké spektrum účinku. Tato selektivní účinnost je dána odlišnostmi v metabolismu i buněčné struktuře jednotlivých skupin parazitů. To je též příčinou, že na většinu parazitárních infekcí existuje pouze omezený počet účinných léků a stále se používají molekuly, které byly vyvinuty před řadou desetiletí a jsou značně toxické. Zároveň se k léčbě parazitárních infekcí využívají přípravky s antibakteriální (antibiotika, antifoláty, sulfonamidy) a antimykotickou (polyény, imidazoly) aktivitou. Mechanismy účinku některých antiparazitárních přípravků jsou dobře známé (např. 5-nitroimidazolů na anaerobní protozoa nebo benzimidazolů na parazitické helminty), ale u většiny současných antiparazitárních léků přesné mechanismy účinku neznáme.

Terapie protozoárních infekcí

Léky účinné na anaerobní a mikroaerofilní protozoa (terapie amébózy, giardiózy, trichomonózy, diantamébózy a balantidiózy)

5-nitroimidazoly

5-nitroimidazoly (metronidazol, ornidazol, tinidazol aj.) představují nejdůležitější léky k terapii anerobních bakteriálních (rody Clostridium, Fusobacterium, Peptostreptococcus a další) a protozoárních původců (rody Entamoeba, Trichomonas, Giardia, Balantidium). 5-nitroimidazoly byly vyvinuty v 50. letech minulého století. V roce 1955 bylo zjištěno, že produkty streptomycet působí na prvoka Trichomonas vaginalis. Jako účinná sloučenina byl izolován azomycin patřící mezi 2-nitroimidazoly. V roce 1957 bylo syntetizováno několik set příbuzných molekul, včetně nejTerapie důležitějšího 5-nitroimidazolového derivátu, metronidazolu. Z 2-nitroimidazolů se v součastnosti používá pouze benznidazol k terapii americké trypanosomózy.
Mechanismus působení 5-nitroimidazolů je dobře znám. K jejich aktivaci jsou nutné redukované feredoxiny s velmi nízkým redoxním potenciálem, které u anaerobních prvoků i baktérií vznikají působením specifického enzymu, pyruvát:ferredoxin oxidoreduktázy. Redukce nitroskupiny 5-nitroimidazolů poskytuje vysoce aktivní radikály, které následně nespecificky působí toxicky na DNA, RNA a proteiny (Obr. 1). Z trávicího traktu se 5-nitroimidazoly dobře vstřebávají a pronikají do tkání, sekretů i abscesů, včetně CNS. Vazba na proteiny je nízká. V játrech se 5-nitroimidazoly transformují na další účinné metabolity, ale vylučují se převážně močí a jen omezeně žlučí, jejich biologický poločas je 6-14 h. 5-nitroimidazoly nejsou příliš účinné v lumen tlustého střeva, kde jsou přítomny v nízké koncentraci, a proto nejsou vhodné k eliminaci trofozoitů Entamoeba histolytica u asymptomatických nosičů.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky 5-nitroimidazolů patří nechutenství, nauzea, kovová pachuť v ústech, bolesti břicha, zvracení, průjem. Pouze vzácně se mohou objevit neurotoxicita, útlum krvetvorby a alergické reakce. Mezi kontraindikace jejich podání patří první trimestr gravidity (teratogenita byla prokázána na laboratorních potkanech, ale ne u lidí), laktace a přecitlivělost na nitroimidazoly. Během jejich užívání by se měl pacient vyvarovat konzumace alkoholu, neboť mají disulfiramový (antabusový) efekt.
Rezistence vůči 5-nitroimidazolům je dobře prostudovaná u trichomonád, kde je klinicky významná tzv. aerobní rezistence. Rezistentní kmeny mají zvýšenou toleranci ke kyslíku a ten se místo metronidazolu stává akceptorem redukovaných elektronů. Klinicky významná je též rezistence giardií, především u infekcí získaných v tropických oblastech, kde se 5-nitroimidazoly nadměrně užívají k léčbě běžných průjmových onemocnění. Entamoeba histolytica je vůči těmto preparátům obvykle dobře citlivá.
V ČR je v současné době registrován pouze metronidazol (Entizol) v perorální i intravenózní formě. Příbuzné 5-nitroimidazoly mají podobné antiparazitární účinky.

Nitrofurany

Nitrofurany mají širokou antimikrobiální aktivitu a působí na řadu bakteriálních (stafylokoky, streptokoky, enterokoky, některé enterobaktérie, klostridia a některé kmeny Helicobacter pylori, které jsou rezistentní vůči metronidazolu), parazitárních (Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis) a mykotických (Candida albicans) původců. Předpokládá se, že mechanismus účinku je podobný jako u 5-nitroimidazolů, ale k aktivaci nejsou třeba feredoxiny s nízkým redoxním potenciálem. Nitrofurany mají mutagenní účinky, ale u lidí nebyla karcenogenita prokázána, nitrofurantoin je lékem volby bakteriurie u těhotných žen.
Vedlejší účinky nitrofuranů jsou mírné a vzácně vedou k přerušení léčby. Gastrointestinální potíže (nauzea, nevolnost, zvracení) se vyskytují asi u 8 % pacientů, neurologické, především bolesti hlavy, u 1,3 % pacientů, horečka až u 0,6 % a vyrážka u 0,5 % pacientů. Nitrofurany jsou účinné inhibitory monoaminoxidázového systému a podobně jako 5-nitroimidazoly mají disulfiramový účinek. Nevstřebatelné nitrofurany, především furazolidon, nifurtimox a nifuratel, se někdy doporučují k terapii akutních průjmových onemocnění, ale vzhledem k vysoké rezistenci u giardií a potenciálně závažným důsledkům invazívních infekcí E. histolytica, nelze jejich rutinní používání doporučit. Tyto nitrofurany jsou rovněž kontraindikovány v prvním trimestru těhotenství.

Halogenované hydroxychinolinové deriváty

Deriváty 8-hydroxychinolinu mají široké antibakteriální a antiprotozoární účinky a vzhledem k nepatrnému vstřebávání z trávicího traktu se používají především jako střevní antiseptika (dezinficiens). Mají přímý toxický efekt na mikrobiální agens, ale jejich mechanismus účinku není znám. Dijódohydroxychinolin (jodochinol) se využívá k eliminaci cyst Entamoeba histolytica u asymptomatických nosičů, je lékem volby infekce Dientamoeba fragilis a alternativním preparátem k léčbě infekcí Balantidium coli a Blastocystis hominis. Má aktivitu i proti G. intestinalis a T. vaginalis, ale v těchto indikacích se v současnosti užívají léky s vyšší účinností. Jódchlorhydroxychinolin se lépe vstřebává z gastrointestinálního traktu, ale jeho používání bylo ukončeno pro závažné neurotoxické účinky (subakutní myelitidy optického nervu). V ČR je registrován cloroxin (chloroxin, dichlorchinolinol) pod názvem Endiaron. Jedná se o halogenovaný hydroxychinolin, který se používá především jako střevní dezinficiens. Společně s metronidazolem a doxycyklinem se využívá k eliminaci asymptomatického nosičství cyst Entamoeba histolytica (Tab. 1). Nežádoucí účinky jsou mírné a nejsou časté, patří mezi ně nauzea, zvracení, bolesti hlavy nebo alergické kožní reakce. Kontraindikován je v prvním trimestru gravidity, při přecitlivělosti a při těžších poruchách funkce jater a ledvin.

Nitazoxanid

Nitazoxanid je 5-nitrothiazolový derivát, chemicky N-(5-nitro-2-thiazolyl)salicylamid acetát. Jedná se o dávno známý lék širokými antimikrobiálními a antiparazitárními účinky, kterému je v posledních letech věnována zvýšená pozornost odborné veřejnosti.(2) Na účinnou formu je redukován puruvát: feredoxin oxidoreduktázou nebo cytochrom P450 reduktázou, což vede k produkci toxických volných radikálů podobně jako u 5-nitroimidazolů a nitrofuranů. Je účinný vůči anaerobním bakteriálním (Helicobacter pylori, Clostridium spp.) a protozoárním (kryptosporidie, giardie, entaméby) infekcím, ale i proti mikrosporidiím, blastocystám a řadě střevních helmintů (např. Ascaris, Trichuris, Hymenolepis). Nežádoucí účinky, jako např. bolesti břicha, nauzea, zvracení a průjem, nejsou časté a jsou nezávažné. Kontraindikace představují těhotenství a věk do jednoho roku. Preparát je schválen v USA a několika dalších zemích pro léčbu kryptosporidiózy a giardiózy u dětí (Tab. 1). Je k dispozici pod názvy Cryptaz nebo Alinia od výrobce Romark ve formě 500 mg tablet nebo suspenze 100 mg/ml. U giardiózy ho lze použít i u osob nad 12 let v dávce 500 mg á 12 h po dobu tří dnů. Jeho účinnost byla prokázána i u imunosuprimovaných pacientů.

Antibiotika a chemoterapeutika účinnná na anaerobní střevní protozoa

Aminoglykosidové nevstřebatelné antibiotikum paromomycin (aminosidin), které v Evropě dodává firma Parke-Davis pod názvem Humatin ve formě kapslí 250 mg nebo sirupu 125 mg/ml, má široký antibakteriální účinek a je účinné též na améby, giardie, trichomonády, leishmanie a tasemnice. Sulfát paromomycinu se koncentruje v tlustém střevě, kde je jeho hlavní místo účinku. Nežádoucí účinky představují křeče v břiše, nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, bolesti hlavy a závratě. Kontraindikacemi jsou přecitlivělost na aminoglykosidová antibiotika, ileus, zvýšená opatrnost je třeba při idiopatických střevních zánětech, kdy by mohlo dojít ke zvýšenému vstřebávání antibiotika. Používá se k léčbě asymptomatického vylučování cyst Entamoeba histolytica, k eliminaci cyst a trofozoitů tohoto prvoka ze střeva po léčbě invazívních forem amébózy 5-nitroimidazolovými deriváty, dále u giardiózy a trichomonózy, zvláště v prvním trimestru těhotenství. Při lokální aplikaci paromomycinu s chloridem metylbenzethonia, která se používá při léčbě kožních leishmanióz, mohou vzniknout popáleniny na kůži.
Tertracyklinová antibiotika (tetracyklin, doxycyklin) se používají společně s 5-nitroimidazoly k terapii jaterních amébových abscesů a k eliminaci asyptomatického nosičství cyst E. histolytica. Mechanismus účinku znám není, předpokládá se přímý vliv na proteosyntézu na parazitárních chromosomech i nepřímé ovlivnění složení mikrobiální střevní flóry.

Terapie intestinální a extraintestinální amébózy

Amébóza je definována jako střevní nebo mimostřevní infekce prvokem Entamoeba histolytica. Při asymptomatickém vylučování cyst je nutno pomocí PCR odlišit patogenní E. histolytica od nepatogenní E. dispar a dalších příbuzných améb, jež jsou morfologicky identické, ale jsou neškodnými komensály. Přestože je většina případů amébózy do ČR importována (především z indického subkontinentu), má tato infekce kosmopolitní rozšíření a stále se setkáváme s případy onemocnění u osob, které do zahraničí nevycestovaly.
Podle místa účinku se rozlišují: 1. amébocida luminální, která působí pouze na trofozoity v lumen tlustého střeva a používají se u asymptomatických nosičů cyst E. histolytica; 2. amébocida tkáňová, jež pronikají do tkání a působí na invazívní stadia parazita. Mezi nejúčinnější luminální amébocida patří diloxanid furoát (Furamid), který je však v Evropě prakticky nedostupný a používá se především v tropických zemích. U nás by bylo možné použít paromomycin, který sice není v ČR registrován, ale je možné, i přes poměrně vysokou cenu, jej pro pacienty individuálně objednat. V USA se v této indikaci používá 8-hydroxychinolinový derivát jodochinol v dávce 650 mg (u dětí 20-40 mg/kg/den, max. 2 g/den) á 8 h po dobu 20 dnů. V našich podmínkách se obvykle vzhledem k nedostupnosti výše uvedených preparátů podává kombinace metronidazolu (500 mg á 8 h) po dobu 10 dnů, s doxycyklinem (100 mg á 12 h) prvních pět dnů a s cloroxinem v dávce 250 mg á 8 h následujících pět dnů. Samotné 5-nitroimidazoly v monoterapii na eliminaci nosičství cyst obvykle nestačí, neboť se kompletně vstřebávají v tenkém střevě a nedosáhnou v lumen tlustého střeva dostatečné koncentrace. Úspěšnost léčby se kontroluje parazitologickým vyšetřením stolice dva a čtyři týdny po dobrání léků. Bez terapie může nosičství E. histolytica trvat více než rok a nosič je po celou dobu ohrožen rozvojem invazívních forem infekce (amébové dyzentérie, amébového jaterního abscesu).
Lékem volby invazívní amébózy jsou 5-nitroimidazolové deriváty (Tab. 1), u nás především metronidazol. V případě střevní amébózy se obvykle podavají léky per os a léčba je kratší (7-10 dnů), u extraintestinálních forem infekce je lze podat, dle stavu pacienta, p. o. nebo i. v. cestou a léčba trvá déle, obvykle minimálně 14 dnů. U amébové dyzentérie se provádí kontrolní vyšetření stolice během léčby a bezprostředně po jejím ukončení. I po úspěšné léčbě mohou několik měsíců přetrvávat zažívací potíže, bolesti břicha a průjmy, tzv. postdyzenterická kolitida. U extraintestinální amébózy je možno k potenciaci účinku kombinovat 5-nitroimidazoly s dalšími amébocidními léky, především tetracyklinovými antibiotiky či chlorochinem (Tab. 1). Terapie jaterních amébových abscesů je konzervativní, diagnostika je založena na pozitivní sérologii a punkce se rutinně neprovádí. Drenáž se zvažuje, neodpovídá-li pacient na léčbu a u velkých abscesů, kde hrozí ruptura do perikardiální či pleurální dutiny. U velkých abscesů může aspirace přinést úlevu od bolesti, k drenáži se přistupuje též při jejich komunikaci se žlučovými cestami a při sekundární bakteriální infekci, kdy se zároveň nasazují širokospektrá antibiotika. Po zahájení léčby dochází zpravidla do tří dnů k poklesu horečky a ústupu celkových příznaků. Účinnost léčby se sleduje pravidelnými sonografickými kontrolami jater. Protilátky v krvi mohou přetrvávat i řadu měsíců po úspěšné léčbě a ke kontrole úspěšnosti terapie se nehodí.
Proti amébóze neexistuje účinná vakcína a chemoprofylaxe se při cestě do endemických oblastí nepoužívá. Jedinou spolehlivou ochranou před infekcí je podobně jako u ostatních alimentárních nákaz přísné dodržování zásad bezpečného stravování, které spočívá v konzumaci nezávadné stravy a vody, tj. pití nápojů v originálním balení, převařené vody, nekonzumování ledu, syrové zeleniny, zmrzliny ani dalších tepelně nezpracovaných potravin; nekupování potravin od pouličních prodavačů, konzumace pouze toho ovoce, které lze oloupat nebo důkladně omýt nezávadnou vodou.
Od infekce E. histolytica je třeba odlišit onemocnění vyvolaná volně žijícími amébami Naegleria fowleri, Balamuthia mandrillaris a Acanthamoeba spp. Tyto améby patří do odlišných fylogenetických skupin, jsou rozšířeny kosmopolitně a vyvolávají vzácné infekce postihující CNS, kůži nebo rohovku u imunosuprimovaných i imunokompetentních pacientů. Jejich terapie je obtížná, používají se antimykotika (amfotericin B, flukonazol, itrakonazol), antibiotika (azitromycin, klaritromycin, rifampicin), chemoterapeutika (trimoxazol, sulfisoxazol, sulfadiazin, pentamidin), antihelmintika (albendazol) i cytostatika (flucytosin, miltefosin).

Infekce vyvolané nepatogenními střevními amébami a bičíkovci

U člověka se ve střevě kromě nepatogenní améby Entamoeba dispar vyskytuje řada dalších améb a bičíkovců, které nejsou invazívní a nevyvolávají onemocnění. Jedná se např. o Entamoeba coli, Entamoeba hartmanni, Entamoeba polecki, Iodamoeba butschlii. Infekce Endolimax nana je často popisována v kolektivních zařízeních malých dětí (např. dětské domovy) v souvislosti s epidemiemi průjmových onemocnění. Jednoznačně však příčinná souvislost mezi potížemi a infekcí E. nana prokázána nebyla. Z nepatogenních bičíkovců se ve střevě lidí mohou vyskytnout např. Chilomastix mesnili, Enteromonas hominis a Pentatrichomonas hominis. Přítomnost Blastocystis hominis ukazuje na střevní dysmikrobii, je častá u osob s poruchou imunity a o patogenním potenciálu tohoto prvoka existují pochybnosti. Při masivním nálezu B. hominis ve stolici je možno pacienta přeléčit metronidazolem v dávce 750 mg á 8 h (u dětí 35-50 mg/kg/den) po dobu pěti dnů.

Terapie giardiózy

Lékem volby giardiózy jsou, podobně jako u amébózy, 5-nitroimidazoly.(3) Naše zkušenosti ukazují, že dávky běžně doporučované v učebnicích (např. metronidazol 250 mg á 8 h po dobu 7 dnů nebo 2 g metronidazolu jednorázově) nejsou ve většině případů dostatečné a zvláště u importovaných případů dochází k selhání léčby. Zároveň se nepřikláníme ke zkrácenému podávání vyšších dávek 5-nitroimidazolů (např. 2 g metronidazolu v jedné dávce s jídlem před odchodem na lůžko po dobu 2-3 dnů nebo 1,5 g ornidazolu v jedné večerní dávce po dobu 1-2 dnů), které je často doporučováno v tropech z důvodu nízké „compliance“. Námi doporučené dávkování a trvání léčby giardiózy je uvedeno v Tab. 1. Metronidazol podáváme dospělým v dávce 3x 500 mg, dětem 3x 10 mg/kg po dobu 10-14 dnů, v případě ornidazolu a tinidazolu jsou dávky dospělým 2x 500 mg a dětem 2x 10 mg/kg. Existuje snížená citlivost i rezistence giardií k metronidazolu, ale mechanismy této rezistence, na rozdíl od infekce Trichomonas vaginalis (viz níže), nejsou přesně známy. V případě, že selže terapie samotným 5-nitroimidazolem, doporučujeme kombinovat metronidazol (3x 500 mg), tinidazol (2x 500 mg) nebo ornidazol (2x 500 mg) s albendazolem (Zentel) v dávce 2x 400 mg po dobu 14 dnů. Dobrý efekt albendazolu na giardie byl prokázán „in vitro“, ale v klinických studiích byl v monoterapii albendazol účinný pouze u dětí. Účinnost kombinace 5-nitroimidazolů s mebendazolem (Vermox), který je na rozdíl od albendazolu v ČR registrován, není známá. Současné podávání metronidazolu s mebendazolem není, vzhledem k riziku závažných alergických reakcí, doporučováno.(4) Alternativním lékem je paromomycin (Humatin) v dávce 3x 500 mg po dobu 7 dnů, který je možné použít jako jediný i v prvním trimestru těhotenství. Podle našich zkušeností ale není příliš účinný na rezistentní kmeny parazita. Nitrofuranové deriváty (nifuroxazid, nifurtimox, nifuratel) považujeme pro terapii giardiózy za zcela nevhodné. V zahraničí se osvědčil – zvláště u dětí – preparát nitazoxanid, který je však v ČR nedostupný. U našeho pacienta s rezistentní giardiózou byl však i nitazoxanid neúčinný a infekci se podařilo vyléčit kombinací ornidazolu s albendazolem. V USA se u rezistentních případů giardiózy používá kombinace 5-nitroimidazolů a antimalarika atebrin („quinacrine“). Za čtyři týdny po ukončení léčby se provádí kontrolní vyšetření stolice, při vyšetření bezprostředně po léčbě může docházet k falešně negativním výsledkům.

Terapie trichomonózy

Trichomonóza (trichomoniáza) je sexuálně přenosné onemocnění vyvolané bičíkovcem Trichomonas vaginalis (bičenka poševní). T. vaginalis nevytváří cysty a přenáší se výhradně sexuální cestou. Infekce se vyskytuje kosmopolitně a celosvětově patří mezi nejčastější pohlavně přenosná onemocnění. Počet případů v ČR, podobně jako ostatních evropských zemích, v posledních desetiletích výrazně poklesl.
Lékem volby trichomonózy jsou 5-nitroimidazoly, u nás se nejčastěji používá metronidazol podávaný perorálně v dávce 250 mg 3x denně nebo 500 mg 2x denně po dobu 7 dnů. Alternativně je možné použít i jiné 5-nitroimidazoly (tinidazol, ornidazol) jednorázově v dávce 2 g. U klinických izolátů byla popsána tzv. aerobní rezistence na tyto preparáty, která spočívá v toleranci ke zvýšené koncentraci kyslíku, jež je akceptorem elektronů místo 5-nitroimidazolu. V těchto případech se zvyšuje dávkování a současně se metronidazol aplikuje intravaginálně. Samotné intravaginální podávání 5-nitroimidazolů se nedoporučuje, neboť jeho koncentrace v uretře a Bartoliniho žlazách není dostatečná k eliminaci infekce. Je nutné léčit i sexuální partnery a pacienty upozornit, aby se vyvarovali nechráněného sexuálního styku, dokud není léčba ukončena. V prevenci infekce je důležité praktikovat zásady bezpečného sexuálního chování, přenos při koupání v bazénech nebo sdílením ručníků a osušek je velmi nepravděpodobný, neboť trichomonády v zevním prostředí rychle zahynou.

Terapie méně obvyklých střevních anaerobních protozoárních infekcí (balantidióza, dientamébóza)

Balantidióza je vzácná zoonotická infekce vyvolaná nálevníkem Balantidium coli. Zdrojem infekce jsou především prasata a potkani. Onemocnění se dříve vyskytovalo zejména u chovatelů vepřů, veterinářů a dalších osob pracujících v zemědělství. V současnosti je nás tato infekce extrémně vzácná. K léčbě se používají tetracyklinová antibiotika (doxycyclin 2x 100 mg, 10 dnů) nebo 5-nitroimidazoly (metronidazol 3x 750 mg, 5 dnů).
Dientamébóza je kosmopolitnní infekce vyvolaná bičíkovcem Dientamoeba fragilis ze skupiny trichomonád. Parazit netvoří cysty a při přenosu infekce se spekuluje o roli vajíček helmintů, zvláště roupů. K léčbě se používají tetracyklinové preparáty (doxycyklin: 2x 100 mg, 10 dnů), paromomycin 500 mg (u dětí 25-30 mg/kg/den) á 8 h na 7-10 dnů, popř. jodochinol 650 mg (u dětí 40 mg/kg/den, maximálně 2 g/den) á 8 h na 20 dnů, ale eliminace parazitů je často obtížná.
Léky účinné na Toxoplasma gondii a další prvoky ze skupiny Apicomplexa Nejvýznamnějšími příslušníky kmene Apicomplexa jsou malarická plazmodia, ale ta se v Evropě vyskytují pouze jako importované infekce.
Příbuzné babesie se vyskytují kosmopolitně, ale infekce lidí jsou velmi vzácné. Jedná se o zoonózy přenosné klíšťaty. Jejich léčba je podobná jako u malárie, kombinací chininu a klindamycinu nebo atovachonu a azitromycinu.
Nejdůležitější autochtonní infekcí z této skupiny je toxoplazmóza. Dále se u nás vyskytuje kryptosporidióza, další střevní kokcidiózy (infekce Isospora belli a Cyclospora cayetanensis) jsou vzácnější a do Evropy jsou prakticky výlučně importovány.
K léčbě toxoplazmózy se využívají především inhibitory syntézy kyseliny listové, kombinace pyrimethaminu a sulfadiazinu doplněná podáním kyseliny folinové (leukovorin) ke snížení toxicity (Obr. 2). Kotrimoxazol je na toxoplazmózu méně účinný a jako lék první volby se nedoporučuje. Déle se užívají antibiotika spiramycin, klindamycin a azitromycin. U rezistentních případů nebo při alergii na výše uvedené preparáty lze použít chemoterapeutikum atovachon.(5) Pyrimethamin (Daraprim, výrobce GSK, tbl. 25 mg) je derivát diaminopyrimidinu a specificky inhibuje dihydrofolátreduktázu (DHFR), a tím i syntézu tetrahydrofolátu, který je nezbytný pro metylační reakce, především syntézu nukleových kyselin (Obr. 2). Používá se v kombinaci se sulfonamidy nebo sulfony (dapson), inhibitory dihydropteroát reduktázy, které blokují syntézu kyseliny listové na odlišném metabolickém kroku (Obr. 2). Selektivní účinnost antifolátů na bakteriální a parazitární infekce a poměrně nízká toxicita pro člověka je dána tím, že savci kyselinu listovou nesyntetizují, ale získávají z prostředí a jejich DHFR je odlišná od mikrobiálního enzymu. Pyrimethamin se prakticky úplně vstřebává ze střeva a dobře proniká do tkání včetně CNS. Vylučuje se převážně v nezměněné formě žlučí a močí. Jeho biologický poločas je 3-5 dnů. Nežádoucí účinky pyrimethaminu zahrnují nauzeu, zvracení, průjem, atrofickou glositidu, útlum krvetvorby, vzácně alergické reakce a Stevensův-Johnsonův syndrom. Kontraindikacemi podání jsou první trimestr gravidity, laktace a přecitlivělost na pyrimethamin. Opatrnosti je třeba při útlumu krvetvorby, u perniciózní anémie z nedostatku kyseliny listové a ve 2. či 3. trimestru gravidity. Pyrimethamin se používá nejen k terapii, ale i k sekundární profylaxi toxoplazmózy a pneumocystózy u imunokompromitovaných pacientů. Pyrimethamin je též součástí antimalarika Fansidar, které se vzhledem k rezistenci P. falciparum již příliš nepoužívá.
Sulfadiazin (Sulfadiazin-Heyl, tbl. 500 mg) je sulfonamidové chemoterapeutikum, které inhibuje syntézu kyseliny listové a má synergistický efekt s pyrimethaminem. Po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává, dobře proniká do tkání včetně CNS a vylučuje se převážně močí. Biologický poločas je 7-17 hodin. Užívá se po jídle a pacienti by se měli vyvarovat konzumace kyselých potravin. Nežádoucími účinky jsou nauzea, nechutenství, zvracení, průjem, bolesti hlavy, alergické reakce, fytotoxicita, vzácně hepatotoxicita, nefrotoxicita a útlum krvetvorby. Kontraindikacemi podání jsou první trimestr a poslední dva týdny gravidity, laktace a přecitlivělost na sulfonamidy. Opatrnosti je třeba u perniciózní anémie, při deficitu glukóza-6-fosfát-dehydrogenázy, při porfyrii a u těžších poruch jater a ledvin.
Další antitoxoplazmový preparát je atovachon (Wellvone, GSK, 250 mg tbl.), hydroxychinolinový derivát, původně vyvinutý jako protinádorový lék. Vzhledem k homologii s cytochroPABAmy interferuje s přenosem elektronů v respiračním řetězci. Vstřebává se pouze z 20-50 %, vylučuje se žlučí a jen minimálně močí, biologický poločas má 50-84 hodin. Nežádoucí účinky zahrnují gastrointestinální obtíže, bolesti hlavy a svalů či kožní alergické reakce. Opatrnosti je třeba v těhotenství, při kojení a u dětí mladších 13 let. Atovachon, který není v ČR registrován, se používá u toxoplazmózy a pneumocystózy, dále v kombinaci s proguanilem (Malarone) k léčbě a profylaxi rezistentních forem malárie.
Je zajímavé, že na prvoky ze skupiny Apicomplexa je účinná celé řada nepříbuzných antibiotik. Předpokládá se, že místem zásahu je nedávno objevená organela nazvaná apikoplast, charakteristická pro tuto skupinu. Apikoplast vznikl sekundární endosymbiózou zelené řasy s předchůdcem apikomplex. Tato organela pozbyla fotosyntetické funkce chloroplastů, ale zachovala si některé metabolické dráhy nezbytné pro vývoj a množení těchto parazitů. Tetracyklinová antibiotika, klindamycin, makrolidy, azitromycin a fluorochinolony, jež se v praxi využívají, působí na tyto prvoky především prostřednictvím inhibice dělení apikoplastu, jak bylo experimentálně prokázáno u toxoplazem i malarických plazmodií.

Terapie toxoplazmózy

Asymptomatické a lehké akutní infekce se chemoterapeutiky neléčí. Kauzální terapie je indikována při akutní infekci v těhotenství, u kongenitální toxoplazmózy a při postižení oka (aktivní toxoplazmová chorioretinitida) nebo mozku (toxoplazmová encefalitida). U těžce imunokompromitovaných pacientů a po transplantacích se často podává antitoxoplazmová profylaxe. U imunokompetentních osob se léky nasazují pouze při těžkém průběhu infekce (vysoká horečka) nebo při postižení vitálních orgánů (toxoplazmová meningitida, pneumonie). Nekomplikovaná uzlinová toxoplazmóza se běžně neléčí, terapie neovlivní intracelulární přežívání parazitů, kteří v organismu perzistují celoživotně. Indikací nasazení kortikoidů (1 mg/kg/ den) je chorioretinitida a cerebrální toxoplazmóza (Tab. 2).

Terapie kryptosporidiózy, izosporózy a cyklosporózy
Původcem kryptosporidiózy je několik druhů prvoků rodu Cryptosporidium z kmene Apicomplexa. Lidské infekce vyvolává nejčastěji C. parvum (bovinní kryptosporidie) a C. hominis (lidská kryptosporidie). Výskyt kryprosporidiózy je kosmopolitní, přenos je fekálně-orální, především kontaminovanou vodou nebo potravou. Většina infekcí je asymptomatických, kryptosporidie mohou vyvolat akutní vodnaté průjmy doprovázené kolikovitými bolestmi břicha, nauzeou a zvracením, které trvají 4-10 dnů. U imunokompetentních osob infekce odezní spontánně („self-limited“), avšak u imunosprimovaných pacientů (např. AIDS s počtem CD4 lymfocytů < 200/µl) může dojít k rozvoji chronických vodnatých průjmů, proti kterým existují pouze omezené léčebné možnosti. Za lék volby kryptosporidiózy byl považován paromomycin (Tab. 1). Určitou účinnost mají i makrolidy (např. klaritromycin 500 mg á 12 h) a azitromycin (500 mg/den), které se někdy kombinují s paromomycinem a podávají dlouhodobě, řadu týdnů i měsíců. Za nejúčinnější preparát se v současné době považuje nitazoxanid, který však dosud není v EU registrován (viz výše).
Izosporóza a cyklosporóza jsou infekce vyvolané střevními monoxenními kokcidiemi Isospora belli a Cyclospora cayetanensis. Přenos je fekálně-orální, odolnými oocystami. Izosporóza má kosmopolitní rozšíření, ale nejvíce jsou postiženy tropy a subtropy (Haiti, Mexiko, Brazílie, centrální Afrika, jihovýchodní Asie). Cyklosporóza se vyskytuje především ve Střední a Jižní Americe, Asii a některých oblastech Afriky (Tanzánie), onemocnění má sezónní charakter, vyskytuje se hlavně v době dešťů. V Evropě a Severní Americe jsou autochtonní případy velmi vzácné. Obě infekce mohou vyvolat protrahovaná průjmová onemocnění trvající i několik měsíců. U imunokompetentních osob nemoc obvykle samovolně odezní („self-limited“), ačkoli vylučování oocyst může trvat i několik měsíců, přičemž se střídají průjmy se zácpou, nauzeou a zvracením. K těžkým, chronickým průjmům dochází, podobně jako u kryptosporidiózy, u imunokompromitovaných pacientů, především s AIDS. K léčbě izosporózy a cyklosporózy se používají kotrimoxazol, pyrimethamin nebo ciprofloxacin, u imunosuprimovaných pacientů se léčba prodlužuje i na řadu měsíců (Tab. 1).

Terapie helmintóz

Helmintózy patří mezi vůbec nejrozšířenější lidské infekce, střevními helminty je infikována asi polovina lidstva. I ve vyspělých zemích představují infekce roupem dětským (enterobióza) jednu z nejčastějších parazitárních infekcí. Askarióza se u nás vyskytuje u dětí i dospělých, ale trichurióza, ankylostomóza a strongyloidóza jsou k nám v současnosti pouze importovány. Ze střevních cestodóz se setkáváme s „hovězí“ tasemnicí Taenia saginata, u dětí s infekcemi Hymenolepis nana a Dypillidium caninum, velmi vzácné jsou případy Taenia solium a Diphylobothrium latum. Střevní helmintózy působí chronické infekce s nízkou mortalitou a ve vyspělých zemích mají spíše sociální než zdravotní význam. V tropech se však masivní a mnohočetné infekce mohou podílet na opoždění psychosomatického vývoje dětí a působit chirurgické komplikace u dětí i dospělých. Z tkáňových helmintóz je nejčastější larvální toxokaróza, promořena je asi jedna pětina naší populace. Vzácněji se setkáváme s trichinelózou, přibývá případů alveolární hydatidózy. Ostatní závažné tkáňové helmintózy (schistosomóza, filariózy, cysticerkóza, cystická hydatidóza, fasciolóza) se u nás vyskytují prakticky výlučně jako importované infekce a jejich terapie není v textu uvedena.
Terapie závažných helmintóz je svízelná, neboť přes intenzívní základní výzkum a pokrok v pochopení vývojových, biochemických a molekulárních procesů u řady parazitických helmintů nebylo do jejich léčby v poslední době uvedeno žádné nové antihelmintikum a stále se používají starší, poměrně toxické přípravky. Mezi novější antihelmintika patří benzimidazoly (mebendazol, albendazol), prazikvantel a ivermektin, ale od jejich uvedení na trh uplynulo již několik desetiletí. Naopak, celá řada účinných a obtížně zastupitelných preparátů, jejichž výroba není ekonomická, z celosvětového (dietylkarbamazin, thiabendazol) i českého (niklosamid, albendazol) trhu mizí.(6)

Léky účinné na střevní helmintózy

Benzimidazoly Lékem volby střevních nematodóz jsou benzimidazolové deriváty, především mebendazol (Vermox) a albendazol (Zentel). Výroba a distribuce pyrvinia, jež bylo určeno k léčbě enterobiózy, byla ukončena a již nebude dostupný. Albendazol a mebendazol patří mezi karbamáty benzimidazolu a mají široké spektrum účinku proti helmintickým infekcím. Mechanismus účinku je vazba na tubulin, čímž blokuje polymeraci mikrotubulů a zároveň interferuje se vstřebáváním glukózy. Vnímaví červi jsou paralyzováni, dochází k depleci jejich energetických zásob. Odchod paralyzovaných červů z trávicího traktu může trvat několik dnů. Mebendazol je špatně rozpustný ve vodě a minimálně se vstřebává z trávicího traktu. V plazmě je z 95 % vázán na bílkoviny a je rychle metabolizován v játrech, takže dostupnost ve tkáních je malá a není příliš vhodný na léčbu extraintestinálních helmintóz. Albendazol je špatně rozpustný ve vodě. Aby se lépe vstřebal z trávicího traktu, měl by být užíván s tučným jídlem. V játrech je metabolizován na sulfoxid, který je zodpovědný za systémovou antihelmintickou aktivitu. Jeho biologický poločas je 9-15 h a je vylučován převážně močí. Benzimidazoly se dobře snáší, albendazol je kontraindikován v těhotenství a zvýšená opatrnost je nutná u dětí do dvou let. Mebendazol je podle současných doporučení možno s opatrností podat i ve 2. a 3. trimestru těhotenství. V zahraničí jsou k léčbě střevních nematodóz k dispozici pyrantel pamoát nebo embonát (Helmex, Antiminth), které lze použít i v těhotenství, neboť se ze střeva nevstřebávají. U mnohočetných infekcí, které jsou časté v tropických zemích, se podávají benzimidazoly 3-5 dnů. Zvláště u těžší trichuriózy je často nutno léčbu opakovat.
Vzhledem k infekčnosti vylučovaných vajíček a riziku autoinfekce je u enterobiózy nutné léčbu zopakovat za 2-4 týdny, přeléčit najednou celou rodinu, případně celý školní kolektiv a zajistit hygienická opatření proti reinfekci (vyprání prádla, ostříhání nehtů apod.). Úspěšnost léčby se kontroluje parazitologickým vyšetřením análního otisku či stolice čtyři týdny po léčbě.
Komplikace askariózy, především obstrukce žlučových a pankreatických vývodů, se léčí konzervativně (i. v. tekutiny, analgetika, spazmolytika, nazogastrická sonda). Obstrukce střeva trvající déle než 24-48 h a hrozící volvulus či perforace se řeší chirurgicky. Při těžké eozinofilní pneumonitidě vyvolané migrujícími larvami škrkavek, ankylostom či strongyloidů se mohou podat antihistaminika nebo glukokortikoidy, antihelmintika nejsou na larvy účinná. Rezistence na benzimidazoly není častá, selhání léčby a protrahovaná přítomnost roupů jsou způsobeny nesprávnou léčbou a reinfekcemi spíše než rezistencí parazitů.
Vzhledem k přítomnosti autoinfekcí a opakované migraci larválních stadií vnitřními orgány hostitele, přítomností eozinofilie, a někdy i celkových příznaků, připomíná strongyloidóza spíše tkáňové než střevní helmintózy. Lékem volby strongyloidózy je thiabendazol (Mintezol), ten ale není v ČR registrován (viz níže). U nekomplikované formy se podává 25 mg/kg/den ve 2-3 denních dávkách po dobu 2-3 dnů, u diseminované formy se léčba prodlužuje na 7 dnů. Bakteriální komplikace se léčí širokospektrými antibiotiky. U refraktilních případů strongyloidózy se osvědčil ivermektin (Stromectol) v jednorázové dávce 200 µg/kg, jež se zopakuje za 7 dnů. Alternativně lze použít albendazol (Zentel), jehož účinnost je kolem 80 %, popřípadě mebendazol (Vermox) s ještě nižší účinností (Tab. 3).
Terapie střevních cestodóz Lidské infekce parazitickými tasemnicemi (Cestoda) se mohou projevit ve dvou formách: člověk může být definitivním hostitelem dospělého parazita, který osídluje tenké střevo (např. u taenióz), nebo u něho parazitují larvální stadia lidské tasemnice Taenia solium (cysticerkóza) či psí a liščí tasemnice Echinococcus granulosus a E. multilocularis (cystická a alveolární hydatidóza).
U střevních cestodóz se člověk nakazí pozřením nedostatečně tepelně upraveného hovězího a vepřového (teniózy) nebo rybího masa (difylobotridióza), popřípadě u dětí při geofagii náhodně spolknutými larvami hmyzu s cysticerkoidy (hymenolepióza). Klinicky nejsou infekce dospělými červy příliš závažné, mohou se projevit nevýraznými zažívacími potížemi (nevolnost, nadýmání, průjem), ale většinou jsou zcela asymptomatické a pacient zaregistruje infekci při odchodu článků. Mnohem závažnější jsou infekce larválními stadii, které se projevují jako tkáňové helmintózy (viz níže).
Léky volby střevních cestodóz jsou niklosamid a prazikvantel (Tab. 3). V ČR nejsou registrovány a musí být dovezeny individuálně po vystavení receptu na jméno pacienta. Mebendazol nebo albendazol, které jsou často podávány vzhledem k nedostupnosti léků volby, mají pouze 60-70% účinnost, jsou u nich časté recidivy a nelze je v žádném případě doporučovat. Niklosamid (Yomesan, tbl. 500 mg) je derivát kyseliny chlorsalicylové a blokuje oxidativní fosforylaci tasemnic. Z trávicího traktu se téměř nevstřebává, nežádoucí účinky jsou vzácné a mírné (bolesti hlavy a břicha, horečka, svědění kůže). Niklosamid nemá žádné kontraindikace podání. Používá se výhradně k léčbě střevních cestodóz, pacienta je třeba upozornit, že se tablety užívají nalačno, dobře se rozkoušou a zapijí vodou. Prazikvantel (Cesol, tbl. 150 mg, Biltricide, tbl. 600 mg) je derivát pyrazinoisochinolinu, byl vyvinut počátkem 70. let 20. století. Mechanismem účinku je ovlivnění metabolismu Ca2+ iontů, aktivace svalových kontrakcí, vakuolizace a destrukce tegmentu (zevní ochranné vrstvy kutikuly) helmintů, čímž se narušuje jejich odolnost vůči obranným mechanismům hostitele.
Prazikvantel se dobře vstřebává z trávicího traktu a dobře proniká do tkání včetně CNS. Na plasmatické proteiny je navázáno 80 % léku a jeho poločas je 1,5 hodiny. Prazikvantel se metabolizuje v játrech a vylučuje převážně (z 80 %) močí. Dexametazon a rifampicin snižují jeho plazmatické hladiny. Je účinný na široké spektrum motolic (Trematoda) a tasemnic (Cestoda), ale je zcela neúčinný na oblé červy (Nematoda). S úspěchem byl používán při léčbě cysticerkózy, ale není příliš účinný na hydatidózu (echinokokózu). Slouží především k léčbě schistosomózy, střevních, jaterních a plicních trematodóz a střevních cestodóz. Nežádoucí účinky jsou poměrně časté, ale přechodné, a zahrnují bolesti břicha, nauzeu, zvracení, při vysokých dávkách bolesti hlavy, vyrážku a horečku. S opatrností lze prazikvantel podat i v prvním trimestru gravidity, při kojení, u kardiaků a pacientů s těžším postižením jater.
Prazikvantel má vysokou účinnost, při užití niklosamidu může vzácně dojít k selhání léčby, oba preparáty je možno podat ambulantně. Pacienty upozorníme, že je třeba 2-3 měsíce po léčbě kontrolovat stolici na přítomnost článků tasemnic. U infekcí Hymenolepis nana a H. diminuta je nutné podat vyšší dávky (Tab. 3) a léčbu zopakovat za 5-7 dnů (je zde riziko vnitřní autoinfekce, kdy stěna střeva může sloužit k vývoji larválních stadií bez přítomnosti mezihostitele). Při nákaze Taenia solium pacienta poučíme o riziku přenosu infekce na sebe i okolí vylučovanými vajíčky a vzniku cysticerkózy. Prevence spočívá v podání projímadla za 2-3 hodiny po léčbě a dodržování zásad zvýšené hygieny.

Léky účinné na tkáňové helmintózy
Mezi celosvětově nejrozšířenější a nejvýznamnější tkáňové helmintózy patří schistosomóza (terapie prazikvantelem) a filariózy (terapie dietylkarbamazinem nebo ivermektinem), ale tyto infekce se vyskytují pouze v tropech. Mezi kosmopolitní tkáňové helmintózy patří larvální toxokaróza, trichinelóza a echinokokóza. Cysticerkóza, fasciolóza a další jaterní či plicní motolice se vyskytují především v tropech a subtropech. Většina léků účinných na tkáňové helmintózy u nás není registrována a jsou obtížně dostupné.
Thiabendazol (Mintezol, tbl. 500 mg, susp. 100 mg/ml) je substituovaný benzimidazolový derivát. Mechanismus účinku je inhibice fumarát reduktázy, která má význam v anaerobním metabolismu helmintů, působí pravděpodobně též na mikrotubuly.
Rychle se vstřebává trávicím ústrojím, metabolizuje se v játrech, poločas v plazmě je 1 h, vylučuje se močí (90 %) a stolicí (10 %). Absorbuje se též kůží, čehož se využívá při léčbě lézí typu kožní larva migrans. Nežádoucí účinky jsou poměrně časté, zahrnují anorexii, nauzeu, vzácněji závratě, zvracení, průjem, bolesti hlavy, brnění, halucinace, křeče, elevaci jaterních transamináz, cholestázu, přechodnou leukopenii, alergické reakce, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu. Kontraindikacemi podání jsou první trimestr těhotenství, opatrnost je nutná u pacientů s poruchou jater a ledvin. Thiabendazol má lepší účinnost na Strongyloides stercoralis než mebendazol. Larvální stadia trichinel jsou na thiabendazol často rezistentní. Thiabendazol je účinný i na střevní nematoda, ale vzhledem k vyšší toxicitě se u těchto infekcí dává přednost mebendazolu a albendazolu. Tablety mají být rozkousány před polknutím a užity po jídle, thiabendazol nepodáváme pacientům s askariózou, neboť hrozí zvýšená migrace červů.
Dietylkarbamazin = DEC (Diethylcarbamazine, Specia, tbl. 50 mg) je piperazonový derivát, rychle se vstřebává z trávicího traktu a dobře proniká do tkání. Vylučuje se převážně močí, jeho biologický poločas je 6-12 h. Nežádoucí účinky zahrnují nechutenství, nauzeu, zvracení, bolesti břicha a hlavy, alergické reakce s horečkou, vyrážkou a otoky. Kontraindikacemi podání jsou těhotenství a alergie na DEC, opatrnost je třeba při poruchách funkce ledvin a u pacientů nad 65 let. Používá se k léčbě larvální toxokarózy, lymfatické filariózy, onchocerkózy, loaózy, tropické plicní eozinofilie a drakunkulózy. Postupné zvyšování dávky a současné podání kortikosteroidů snižuje riziko nežádoucích účinků.

Terapie jednotlivých autochtonních tkáňových helmintóz

Larvální toxokaróza je naší nejčastější tkáňovou helmintózou, akutní infekce jsou častou příčinou výrazné eozinofilie a specifické protilátky jsou přítomny asi u 20 % naší populace. Infekce je způsobena migrací larválních stadií zvířecích škrkavek (Toxocara canis, T. cati, Toxascaris spp.). Převážná většina infekcí je asymptomatická nebo se projevují pouze mírnými nespecifickými příznaky (bolesti břicha, nechutenství, malátnost) a nevyžadují specifickou antiparazitární terapii. Vzácněji je akutní nákaza doprovázena horečkou, nevolností, bolestmi hlavy, záchvaty kašle, hepatomegalií, lymfadenopatií a vysokou eozinofilií (larva migrans visceralis). Závažná je oční forma toxokarózy (larva migrans ocularis), jež se projevuje chorioretinitidou s eozinofilními granulomatózními lézemi na sítnici.
K léčbě larvální toxokarózy se používají thiabendazol, dietylkarbamazin, albendazol, popř. mebendazol (Tab. 4), které se nasazují pouze při komplikacích toxokarózy, jako jsou pneumonie, myokarditida, postižení CNS a při oční toxokaróze. Vzhledem k obtížnosti hodnocení úspěšnosti léčby spolehlivé údaje porovnávající účinnost jednotlivých preparátů nejsou k dispozici. Vzhledem k riziku zánětlivé odpovědi na rozpadající se parazitární antigeny po nasazení chemoterapeutik jsou při oční toxokaróze a při podezření na postižení CNS současně podávány kortikosteroidy (0,5-1 mg/kg/den prednisonu). Prevence infekce zahrnuje ochranu pískovišť a veřejných ploch před kontaminací psími výkaly, pravidelné a důsledné odčervení štěňat a bránění dětem v geofagii.
Původcem trichinelózy jsou larvální stadia hlístic rodu Trichinella (svalovec). K nákaze dochází po požití syrového nebo nedostatečně tepelně upraveného masa či masných výrobků. Po konzumaci masa divočáků, medvědů, ale i daňků a jelenů, které by mohlo obsahovat larvy trichinel, je třeba co nejdříve provést výplach žaludku, podat projímadlo a nasadit vhodná antihelmintika (thiabendazol, mebendazol či albendazol, viz Tab. 4), jež pomohou eliminovat dospělé červy ze střeva ještě před vylíhnutím larviček, a tak zabránit rozvoji svalové fáze infekce. Ta se projevuje od 2. týdne po infekci horečkou, zimnicí, slabostí, únavou, bolestmi svalů a periorbitálními edémy. Podávají se vysoké dávky mebendazolu či albendazolu (Tab. 4), ale tato fáze je již chemoterapeutiky jen omezeně ovlivnitelná. Léčba je především symptomatická, příznaky se tlumí kortikosteroidy (prednison 1 g/kg/den). Těžká trichinelóza může ohrozit život pacienta. Při komplikacích, jako jsou myokarditida, pneumonie, invaze do CNS, se pacienti hospitalizují a monitorují na jednotce intenzívní péče.
Základem terapie cystické (CH) i alveolární (AH) hydatidózy je chirurgické odstranění cyst, vždy doplněné pre- a pooperační chemoterapií albendazolem. Většina případů AH je však diagnostikována v pokročilém stadiu nemoci a radikální operační řešení možné není. U inoperabilních případů se dlouhodobě, často celoživotně, podává anthelmintikum albendazol, popř. mebendazol a prazikvantel (Tab. 4). Mebendazol je méně vzhledem k špatnému a nekonstantnímu vstřebávání ze střeva. Perorální dávka musí být upravena tak, aby byla hladina v plazmě vyšší než 250 nmol/l (74 ng/ml), ale toto stanovení není v ČR dostupné. Obvykle se podává 40-50 mg/kg/ den ve třech dávkách, denní dávka by však neměla přesáhnout 6 g mebendazolu. Albendazol i mebendazol se lépe vstřebávají po tučném jídle, během léčby se kontrolují jaterní testy, moč a krevní obraz. Zvýšení ALT a eozinofilie po nasazení léčby může znamenat léčebný efekt spíše než toxickou reakci na albendazol. Někdy se používá prazikvantel v monoterapii nebo v kombinaci s albendazolem, ale studie, které by prokázaly lepší efekt této kombinace, neexistují. V případě CH, u solitárních, dobře přístupných, nekomplikovaných cyst v játrech, slezině, ledvinách či břišní dutině je možno použít punkční terapeutickou metodu nazvanou PAIR (punkce – aspirace – instilace -reaspirace). Po nasazení albendazolu se pod kontrolou UZ nebo CT provede tenkou jehlou perkutánní punkce cysty, aspirace části obsahu, instilace skolicidního roztoku (0,5 % cetrizamid, 75-95 % etanol) a po 30 minutách reaspirace skolicidního roztoku. Včasný chirurgický zákrok a trvalá chemoterapie zvýšily naděje u pacientů s AH na dlouhodobé přežití. Transplantace jater byla úspěšně použita u pokročilých inoperabilních případů AH. Pacienti s hydatidózou jsou obvykle léčeni a sledováni na specializovaných pracovištích. Je nutná jejich dlouhodobá dispenzarizace, neboť cysty mohou recidivovat i několik let po chirurgické léčbě a farmakoterapii. Pravidelně, 1-2krát ročně, se provádí kontrolní UZ nebo CT vyšetření. Hladina specifických protilátek může dlouhodobě přetrvávat i po úspěšné léčbě. Zobrazovací metody se využívají nejen k diagnostice, ale i pro hodnocení účinnosti léčby. U AH se dosahuje nejlepších výsledků pomocí PET CT. Při úspěšné léčbě dochází k poklesu vychytávání fluorodeoxyglukózy, což je způsobeno nižší metabolickou aktivitou parazitárního ložiska. Kontrolní PET se provádí s odstupem 12-18 měsíců.
Cysticerkóza je onemocnění člověka vyvolané larválními stadii (cysticerky) tasemnice Taenia solium. Cysticerky lokalizované mimo nervový systém a oko zpravidla nevyžadují léčbu. Pacienti s neurocysticerkózou jsou sledováni na specializovaných pracovištích za spolupráce infektologů, neurochirurgů a neurologů. Základem terapie je neurochirurgické odstranění cysticerků, jsou-li operačnímu zákroku přístupné. Chirurgická léčba je indikována zvláště u subarachnoidálních a intraventrikulárních cyst, které způsobují kompresi likvorových cest a hydrocefalus. Zároveň se zahajuje terapie antihelmintiky (prazikvantel nebo albendazol), kortikosteroidy a manitolem k tlumení mozkového edému a intrakraniální hypertenze (Tab. 4). V případě nitrolební hypertenze a hydrocefalu je indikováno zavedení shuntu odstraňujícího blokádu likvorových cest. V případě solitárních cyst v CNS, jež se projevují epileptickými záchvaty, může postačit samotná antikonvulzní terapie. Lékem volby neurocysticerkózy byl prazikvantel v dávce 50 mg/kg/den podávaný ve třech denních dávkách po dobu 15 dnů. V menších studiích se prokázal srovnatelný efekt při kratším podávání (8 dnů). Albendazol, který má s prazikvantelem srovnatelné účinky, se podává 2x denně v celkové dávce 15 mg/kg/den (max. 400 mg á 12 h). Původně se podával po dobu 30 dnů, novější studie ukázaly stejný efekt po 8denní léčbě. Po zahájení antiparazitární léčby může dojít k přechodnému zhoršení stavu (bolesti hlavy, zvracení, meningeální příznaky, křeče), který je způsoben intenzívní zánětlivou reakcí v nervové tkáni kolem odumírajících cysticerků. Tyto nežádoucí účinky se tlumí kortikosteroidy. Za tři měsíce po skončení léčby se provádí CT vyšetření mozku, které ukáže, zda došlo ke změně velikosti, charakteru a počtu cyst. U asymptomatických a málo aktivních případů neurocysticerkózy s četnými cystami v CNS se antiparazitární léčba nasazuje s velkou opatrností. Podobně není chemoterapie indikována při těžké, aktivní neurocysticerkóze, kdy může dojít k život ohrožující zánětlivé reakci. V těchto případech je terapie symptomatická až do zklidnění nemoci. Farmakoterapie se osvědčila u dospělých pacientů s parenchymálními cystami. Naopak u pacientů s kalcifikacemi v CNS, i v případě aktivní epilepsie, chemoterapie účinná není. Oční cysty se léčí chirurgicky bez podání antihelmintik.

Terapie ektoparazitárních infekcí
Nejrozšířenější ektoparazitární infekcí je svrab vyvolaný zákožkou svrabovou (Sarcoptes scabiei). Terapie zahrnuje likvidaci parazitů a hygienická opatření zamezující dalšímu šíření nákazy a reinfekci. V našich podmínkách se donedávna používala terapie sírou a lindanem (Jacutin, Skabicid). Lindan (gama-hexachlorcyklohexan) a další chlorované uhlovodíky byly k léčebným účelům ve všech zemích Evropské unie zakázány. Síra je účinná pouze v masťovém základu: u dospělých se používá 10-20% sirná vazelína (Rp.: Sulphuris praecipitati 20,0 g; Vaselini albi ad 100,0 g), u malých dětí 2,5%. Mast se aplikuje jedenkrát denně po tři dny. V současné době je u nás k terapii svrabu registrován jediný přípravek obsahující insekticid permethrin, Infectoscab 5% krém. Krém se aplikuje stejnoměrně na kůži celého těla (hlava a obličej se nemusí ošetřit, nejsou-li postiženy) minimálně na osm hodin, nejlépe přes noc. Poté se zbytky krému odstraní osprchováním. Zvláště pečlivě je nutno ošetřit prostory mezi prsty rukou i nohou (včetně podnehtových prostorů), zápěstí, lokty, podpaží, genitál a hýždě. Tento lék je určen osobám starším dvou let, u malých dětí nejsou s přípravkem dostatečné zkušenosti a případná léčba by se měla provádět pod pečlivým lékařským dohledem, měly by u nich být ošetřeny i obličej, uši, a kůže kštice, vynechány partie kolem úst a očí a mělo by se zabránit olizování krému z rukou (použít rukavice). Kromě samotné léčby je nutné denně měnit osobní spodní prádlo, lůžkoviny a ručníky po dobu 14 dnů a prát je při minimální teplotě 60 °C. Důkladně vysát koberce a čalouněný nábytek. Mít krátce zastřižené nehty a pečlivě je čistit. U těžkých a refratilních případů svrabu je možno použít ivermectin celkově v dávce 200 µg/kg jednorázově a léčba se zopakuje za 14 dnů, ten však není v ČR registrován. Ivermectin (Stromectol, tbl. 3 mg) je polosyntetický makrocyklický lakton, derivát avermectinu B1, který byl objeven v 70. letech 20. století jako produkt Streptomyces ivermitilis. Zpočátku byl používán ve veterinární medicíně pro široké účinky na parazitické červy a členovce. Od 80. let se používá jako lék volby u onchocerkózy, neboť působí na mikrofilárie v kůži i očích a indukuje menší zánětlivou odpověď než DEC. Vyvolává blokádu GABA, což způsobuje tonickou paralýzu svaloviny helmintů a ektoparazitů. Po perorálním podání se z trávicího traktu vstřebá asi ze 60 %, metabolizuje se v játrech, vylučuje žlučí a má dlouhý poločas (12-35 h). Nežádoucí účinky zahrnují nauzeu, zvracení a bolesti břicha, kontraindikací podání je těhotenství. Používá se k terapii filarióz, strongyloidózy a ektoparazitárních infekcí.
K terapii pedikulózy (infekce vší dětskou – Pediculus humanus capitis) není v ČR v současné době běžně dostupný žádný insekticidní preparát, ačkoli dochází k šíření rezistentních kmenů těchto ektoparazitů. Sprej Diffusil H Forte, který obsahoval 1% carbaryl, se přestal vyrábět. Specifický léčebný program dováženého šampónu Parasidose, obsahujícího 0,2 % d-fenovhodný thinrinu, byl ke konci roku 2012 ukončen. V současnosti jsou v lékárnách v prodeji pouze přípravky obsahující repelenty, minerální oleje a další přírodní látky, které vši ani hnidy spolehlivě neusmrtí.

Závěr

Předložený text obsahuje informace o lécích používaných k terapii parazitárních infekcí, které se endemicky vyskytují na území ČR. Není zde uvedena léčba importovaných parazitárních nákaz, které se autochtonně na našem území nevyskytují. Nejčastější je malárie, každoročně je k nám importováno několik desítek případů, a zároveň tisíce českých turistů každoročně užívají antimalarickou profylaxi při cestách do malarických oblastí. Z ostatních tropických infekcí jsou k nám importovány pouze jednotlivé případy kožních a viscerálních leishmanióz, schistosomóz, filarióz, echinokokových a dalších parazitárních infekcí. Léky určené k terapii těchto infekcí u nás nejsou běžně dostupné, proto by tito pacienti měli být léčeni na specializovaných infekčních klinikách a odděleních, kde je s těmito infekcemi dostatek zkušeností. Z předloženého textu je zřejmé, že autochtonní parazitární infekce nepředstavují zásadní zdravotní problém, ale omezená dostupnost antiparazitárních přípravků ztěžuje každodenní praxi praktickým i odborným lékařům. Jako příklady lze uvést nedostupnost antihelmintik k léčbě enterobiózy v těhotenství nebo absenci léků na teniózy – přestože se Společnost infekčního lékařství ČLS JEP a další organizace a poradní orgány snaží zlepšit dostupnost antiinfektiv. Seznam esenciálních antiinfekčních včetně antiparazitik byl v roce 2012 uveřejněn ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR, ale tyto dokumenty nejsou zaváděny do každodenní praxe. Jako příklad lze uvést epidemii teniózy na Opavsku na počátku roku 2013, kdy byly postižené osoby léčeny nepříliš účinným Vermoxem. Ani zdravotní pojišťovny, především VZP, nejsou nakloněny spolupráci s klinickými lékaři a v indikovaných případech včas neschvalují úhradu neregistrovaných antiparazitárních léků.

Tab. 1 Přehled terapie amébózy, trichomonózy a střevních protozoárních infekcí
Původce/forma infekce Preparát Dávkování Dávkování u dětí Poznámka
Entamoeba histolytica – diloxanid furoáta 500 mg á 8 h, 10 dnů 20 mg/kg/den ve 3 dávkách, v Evropě obtížně dostupný
bezpříznakové 10 dnů, děti > 25 kg
nosičství cyst paromomycina 500 mg á 8 h, 7-10 dnů 25-30 mg/kg/den ve 3 dávkách,
7-10 dnů
metronidazol 500 mg á 8 h, 10 dnů –
+ doxycyklin 100 mg á 12 h prvních
+ cloroxin 5 dnů, 250 mg á 8 h
dalších 5 dnů –
střevní amébóza metronidazol 750 mg á 8 h (7-)10 dnů 35-50 mg/kg/den
ve 3 dávkách, 10 dnů
extraintestinální amébóza metronidazol 750 mg p. o. á 8 h 35-50 mg/kg/den ve 3 dávkách, kombinace s doxycyklinem
(10-)14 dnů 14 dnů (100 mg á 12 h) nebo
500-750 mg i. v. á 8 h chlorochinem (1. den
600 mg, dále 300 mg/den)
trichomonóza metronidazol 250 mg á 8 h, 7 dnů – nutné léčit i sexuální
partnery
giardióza metronidazol 500 mg á 8 h, 10-14 dnů 10 mg/kg á 8 h, 10 dnů
paromomycina 500 mg á 8 h, 5-10 dnů 25-35 mg/kg/den lze podat i v 1. trimestru
ve 3 dávkách, 5-10 dnů gravidity
nitazoxanida 500 mg á 12 h, 3 dny 100 mg (1-3 roky) nebo 200 mg
(4-11 let) á 12 h, 3 dny
dientamébóza doxycyklinb 100 mg á 12 h, 10 dnů 4 mg/kg/den, ve 2 dávkách, tetracyklin je účinnější;
10 dnů léčit pouze symptomatické
infekce
paromomycina 500 mg á 8 hod., 7-10 dnů 25-30 mg/kg/den ve 3 dávkách,
7-10 dnů
balantidióza doxycyklinb 100 mg á 12 h, 10 dnů 4 mg/kg/den, ve 2 dávkách, tetracyklin je účinnější
10 dnů
metronidazol 750 mg p. o. á 8 h, 5 dnů 35-50 mg/kg/den ve 3 dávkách,
5 dnů
kryptosporidióza paromomycina 500-750 mg á 6-8 h 30-45 mg/kg/den ve 3 dávkách léky lze kombinovat,
azitromycin 500-600 mg/den 10 mg/kg/den u imunosuprimovaných trvá
nitazoxanida 500 mg á 12 h jako u giardiózy terapie dlouhodobě;
octreotid (Sandostatin)
tlumí průjem
izosporóza trimetoprim/ 160/800 mg á 6 h 10 dnů, 5/25/mg/kg á 6 h imunokompromitovaní:
sulfametoxazol dále á 12 h 3 týdny 1 tbl. 3x týdně dlouhodobě
ciprofloxacin 500 mg á 12 h, 7 dnů – méně účinný
cyklosporóza trimetoprim/ 160/800 mg á 12 h, 3-7 dnů 5/25 mg/kg á 12 h imunokompromitovaní
sulfametoxazol 10 dnů + 1 tbl. 3x týdně
dlouhodobě
ciprofloxacin 500 mg á 12 h, 7 dnů – méně účinný
av ČR není dostupný, bkontraindikován u dětí do 8 let

Tab. 2 Terapie jednotlivých forem toxoplazmózy
Klinická forma Terapie 1. volby Alternativní terapie Poznámka
akutní infekce pyrimethamin (50 mg/den) + spiramycin (1 g = 3 mil. IU á 8 h)a spiramycin se podává
v těhotenství sulfadiazin (4 g/den ve 4 dávkách) + v 1. trimestru
Ca folinát (15 mg/den)
reaktivace latentní pyrimethamin (150-200 mg 1. den, klindamycin (2,4 g/den ve 4 dávkách) terapie trvá obvykle 6 týdnů,
toxoplazmózy při dále 75-100 mg/den) + sulfadiazin atovachon (750 mg á 6 h) po té následuje sekundární
imunosupresi (AIDS) (4-6 g/den ve 4 dávkách) + profylaxe
Ca folinát (15-25 mg/den)
oční toxoplazmóza pyrimethamin (100 mg 1. den, klindamycin (1,2 g/den ve 4 dávkách) + prednison 0,5-1 mg/kg/den
dále 25-50 mg/den) + sulfadiazin azitromycin (1. den 500 mg, do úpravy nálezu
(2-4 g/den ve 4 dávkách) + dále 250 mg denně) na očním pozadíb
Ca folinát (15 mg p. o. denně
nebo 25 mg i. m. 2 x týdně)
vrozená toxoplazmóza pyrimethamin (1 mg/kg/den) + spiramycin (50-100 mg/kg/den + prednison 1-2 mg/kg/den
sulfadiazin (50-100 mg/kg/den ve 2 dávkách)
ve 2 dávkách ) + Ca folinát (5 mg 3x týdně)
a Spiramycin (podobně jako klindamycin) může zabránit přenosu infekce na plod, ale na již probíhající infekci plodu není spolehlivě účinný.
b Obvyklá doba terapie oční toxoplazmózy je čtyři týdny.

Tab. 3 Terapie střevních helmintóz
Infekce Preparát Dávka Dávka u dětíb
enterobióza mebendazol 100 mg jednorázově, opakovat za 2-4 týdny stejně
albendazol 200 mg jednorázově, opakovat za 2-4 týdny stejně
askarióza, mebendazol 100 mg 2x denně, 3 dny; stejně
ankylostomóza, (500-600 mg jednorázově)
trichuriózaa albendazol 200 mg 2x denně, 3 dny; děti 2-5 let 200 mg jednorázově
(400 mg jednorázově)
strongyloidóza albendazol 200 mg 2x denně, 3-7 dnů –
mebendazol 100-200 mg 2x denně, 7 dnů –
thiabendazol 25 mg/kg/den ve 2-3 dávkách, 2-3 dny; u diseminované formy 7 dnů
ivermektin 200 µg/kg jednorázově; léčbu zopakovat za 7 dnů; zvláště u diseminovaných forem
teniózyc, difylobotrióza, prazikvantel 10 mg/kg jednorázově stejně
dipylidióza niklosamid 2 g jednorázově < 11 kg 0,5 g
11-34 kg 1,0 g
> 34 kg 1,5 kg
hymenolepiózy prazikvantel 25 mg/kg stejně
léčbu zopakovat za 5 dnů
niklosamid 2 g/den 5-7 dnů 11-34 kg: 1. den 1,0 g, dále 0,5 g
> 34 kg: 1. den 1,5 g, dále 1,0 g
aU trichuriózy je vhodné dávku mebendazolu zvýšit na 200 mg 2x denně a léčbu prodloužit na pět dnů nebo zopakovat.
bU dětí do dvou let je albendazol kontraindikován a dávku mebendazolu určí lékař.
cPři infekci T. solium podat projímadlo 2-3 h po léčbě.

Tab. 4 Terapie tkáňových helmintóz
Infekce Léčba Dávka Poznámka
larvální toxokaróza albendazol 2x 400 mg (děti: 2x 5 mg/kg), 5-20 dnů kortikosteroidy se podávají při
mebendazol 2x 100-200 mg (5 mg/kg/den), 5-14 dnů postižení CNS a u oční formy
dietylkarbamazin 3-6 mg/kg/den, ve 3 denních dávkách, 7-10 dnů (2-3 týdny) celkově (prednison
thiabendazol 50 mg/kg/den, 2-3 týdny, ve 2-3 denních dávkách 0,5-1 g/kg 4 týdny) i intraokulárně
trichinelóza thiabendazol 25-50 mg/kg jednorázově ve 2 dávkách (max. 3 g) nasadit do týdne po infekci, působí ve střevě
mebendazol 3x 100-200 mg, 1.-3. den; 3x 400-500 mg, 4. -14. den působí omezeně ve svalové fázi;
albendazol 400 mg/den, 1.-3. den; 800 mg/den, 4.-14. den možno doplnit podáním prednisonu
1 mg/kg/den
hydatidóza albendazol 15 mg/kg/den, ve 2 dávkách (max. 400 mg á 12 h) kontinuálně nebo ve 28 denních cyklech
mebendazol 50 mg/kg/den ve 3 dávkách (max. 6 g/den) se 14denní přestávkou
cysticerkóza prazikvantel 50 mg/kg/den ve 3 dávkách, 8-15 dnů současně je nutno podávat kortikosteroidy
albendazol 10-15 mg/kg/den, ve 2 dávkách (max. 400 mg á 12 h), k potlačení zánětlivé reakce v CNS
8-30 dnů

**

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura
1. KOLEKTIV AUTORŮ. Remedia Compendium. 4. vyd., Praha : Panax, 2009, 1000 s.
2. LOBOVSKÁ, A., NOHÝNKOVÁ, E. Nové léky protiparazitárním infekcím. Čas Lék česk, 2003, 142, s. 177-181.
3. GARDNER, TB., HILL, DR. Treatment of giardiasis. Clin Microb Rev, 2001, 14, p. 114-128.
4. Chen, KT., Twu, SJ., Chang, HJ., et. al. Outbreak of Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis associated with mebendazole and metronidazole use among Filipino laborers in Taiwan. Am J Public Health, 2003, 93, p. 489-492.
5. PRÁŠIL, P. Současné možnosti diagnostiky a terapie toxoplasmózy u HIV negativních pacientů. Klin mikrobiol inf lék, 2009, 15, s. 83-90.
6. STEJSKAL, F. Současná terapie helmintóz. Klin Farmakol Farm, 2005, 19, s. 111-115.

O autorovi| MUDr. RNDr. František Stejskal, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, I. infekční klinika Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav imunologie a mikrobiologie Krajská nemocnice Liberec a. s., Infekční oddělení e-mail: fstej@lf1.cuni.cz

Obr. 1 Aktivace a mechanismus účinku 5-nitroimidazolů Fd- – redukovaná forma feredoxinu, PFO – pyruvát feredoxin oxidoreduktáza
Obr. 2 Mechanismus účinku sulfonamidů a antifolátů PABA – kyselina paraaminobenzoová, DHFR – dihydrofolátreduktáza
Obr. 3 Specifický efekt antifolátů na buňky prvoků ze skupiny Apicomplexa. Sulfonamidy na savčí buňky nepůsobí, neboť kyselinu listovou nesyntetizují, ale získávají s potravou. Toxicitu antifolátů (pyrimethaminu) působících i na lidskou dihydrofolát reduktázu snižuje kyselina folinová (leukovorin), která proniká do savčích buněk, ale ne do buňky parazitů (na rozdíl od kyseliny listové, která proniká do buněk savců i parazitů).

Ohodnoťte tento článek!