Autoimunitní hepatitida

13. 11. 2001 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Autoimunitní hepatitidu (AIH) lze charakterizovat jako chronický zánět jater neznámé etiologie s typickými imunitními a autoimunitními fenomény a výraznou tendencí ke vzniku jaterní cirhózy. Postiženy jsou zejména mladé ženy...


Prof. MUDr. Jiří Horák, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FNKV, I. interní klinika

Klíčová slova

hepatocyty • jaterní biopsie • autoprotilátky • imunosupresívní léčba • transplantace jater

Autoimunitní hepatitidu (AIH) lze charakterizovat jako chronický zánět jater neznámé etiologie s typickými imunitními a autoimunitními fenomény a výraznou tendencí ke vzniku jaterní cirhózy. Postiženy jsou zejména mladé ženy. Někdy je AIH diagnostikována i u starších nemocných, v těchto případech však lze předpokládat, že onemocnění již probíhalo delší dobu nepoznáno.

Nemocní často vykazují histokompatibilní haplotypy běžné u autoimunitních chorob (HLA-B8, -DR3 a -DR4). Hlavním rizikovým faktorem je zřejmě přítomnost lysinu na 71. pozici polypeptidického řetězce DR beta. Zatímco ve Skandinávii a Velké Británii je auto imunitní hepatitida častá a představuje přibližně 20 % všech případů chronické hepatitidy, u nás se jedná o onemocnění řídké. Lze odhadnout, že AIH u nás představuje asi 2–5 % všech případů chronické hepatitidy. Prevalence AIH v Německu se odhaduje na 17 případů/100 000 obyvatel.

V patogenezi jaterní léze hraje klíčovou úlohu buňkami zprostředkované imunitní poškození hepatocytů. Podle současných představ se autoimunitní hepatitida vyvíjí u geneticky disponovaných osob v důsledku působení faktorů zevního prostředí (viry, chemikálie), které zde účinkují jako spouštěcí moment. Mezi dosud identifikované faktory patří virové infekce (hepatitida A, spalničky, EB viróza, herpes simplex) a léčba interferonem. Ve většině případů však povaha spouštěcího momentu zůstává nejasná.

Z názvu onemocnění byl v r. 1995 vypuštěn přívlastek „chronická“, neboť onemocnění je bez ohledu na počáteční klinickou manifestaci svou povahou vždy chronické(1).

Klinické a laboratorní nálezy

Klinické nálezy u nemocných s autoimunitní hepatitidou představují širokou škálu mezi mírným asymptomatickým průběhem přes těžkou hepatitidu s akutním počátkem a výjimečně i s fulminantním průběhem až po typickou chronickou hepatitidu s tendencí k přechodu do cirhózy. Ve všech případech se však jedná o onemocnění od počátku chronické. Běžná je únava, nevýkonnost, artralgie, anorexie a sekundární amenorea. Aktivita aminotransferáz bývá relativně vyšší než hodnoty bilirubinu a alkalické fosfatázy, avšak příležitostně se může vyskytovat i obraz cholestázy. Typickým nálezem je značná hypergamaglobulinémie. V individuálních případech však biochemická aktivita onemocnění nemusí korelovat s aktivitou histologickou.

Často nacházíme – ať již u postižených, nebo jejich pokrevních příbuzných – další autoimunitní choroby, jako je tyreoiditida, revmatoidní artritida, ulcerózní kolitida, autoimunitní hemolytická anémie, proliferativní glomerulonefritida, diabetes mellitus I. typu a Sjögrenův syndrom.

Jaterní histologie

Jaterní biopsie je pro posouzení aktivity a pokročilosti onemocnění nezbytná. Typickým nálezem je infiltrace portálních prostor mononukleáry, které přecházejí do okolí a vytvářejí periportální infiltrát, známý jako piece-meal nekrózy či interface hepatitida. Časté jsou infiltráty z plazmatických buněk a přemosťující nekrózy s tvorbou portoportálních či portocentrálních sept a multilobulární kolaps. Časným nálezem je fibróza a u části nemocných je již v okamžiku stanovení diagnózy přítomna cirhotická přestavba. Ačkoliv popsaný histologický nález je charakteristický, není patognomonický. Podobné obrazy lze nalézt u chronických virových hepatitid, polékových hepatitid, primární biliární cirhózy a primární sklerózující cholangitidy(2).

Sérologické nálezy

Charakteristickým nálezem u AIH je přítomnost cirkulujících autoprotilátek, podle jejichž výskytu se dělí AIH na dva a podle některých pramenů na tři základní typy(2) (Tab. 1). U častějšího I. typu se nacházejí ve vysokém titru antinukleární protilátky (ANA). Běžné jsou rovněž protilátky proti hladkému svalu (ASMA), ovšem jejich specificita je nízká. Velmi specifické pro AIH jsou protilátky proti aktinu, jejichž stanovení však obvykle není dostupné. Jako dosti přesná náhražka zde poslouží protilátky proti hladkému svalu, pokud jsou přítomny v titru vyšším než 1 : 320. Tkáňová typizace ukáže častou pozitivitu antigenů DR3 a DR4. Nemocní bývají mladší a častěji se u nich vyvíjí cirhóza. Asi 60 % nemocných má perinukleární protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (pANCA) a časté jsou i protilátky cytoplazmatické (cANCA). Nedávno bylo zjištěno, že oba typy ANCA-protilátek u autoimunitní hepatitidy I. typu reagují s aktinem. Až ve třetině případů lze prokázat také protilátky proti dvouvláknové DNA; tito nemocní odpovídají hůře na imunosupresívní léčbu. Častý je rovněž průkaz protilátek proti jednovláknové DNA, jejichž přítomnost však nemá zřejmý klinický význam. Protilátky proti aktinu se vyskytují u 75 % nemocných, jsou často nacházeny u nemocných HLA-B8 a -DR3 pozitivních a jsou sdruženy se špatnou prognózou.

I. typ AIH se typicky nachází u mladých žen s vysokou hypergamaglobulinémií a pozitivním LE fenoménem (tzv. lupoidní hepatitida). Sérologie virových hepatitid a samozřejmě i HBV DNA a HCV RNA jsou negativní. Zatímco uvedené i další autoprotilátky lze prokázat také u některých případů chronických virových hepatitid, zejména pak u hepatitidy C, u autoimunitní hepatitidy bývají ve vysokém titru (1 : 320 nebo více) nebo současně nacházíme více druhů autoprotilátek, což je u virových hepatitid výjimečné.

AIH II. typu je charakterizována přítomností protilátek proti jaterním a ledvinným mikrosomům (anti-LKM), které jsou heterogenní a lze rozlišovat tři jejich podtypy (Tab. 1). Jejich cílovým autoantigenem je cytochromová monooxygenáza P450 IID6. Protilátky anti-LKM-1 je nutno odlišovat od anti-LKM protilátek 2. typu, které byly nacházeny při tikrynafenové hepatitidě, a protilátek 3. typu, které se vyskytují u některých nemocných s virovou hepatitidou D. Vzácně však mohou být anti-LKM-3 jedinou autoprotilátkou u autoimunitní hepatitidy 2. typu. pANCA protilátky zde nejsou nikdy přítomny.

Dalším typem protilátek nacházených u autoimunitní hepatitidy II. typu jsou protilátky proti jaternímu cytosolovému polypeptidu (LC), které se nacházejí asi u dvou třetin případů autoimunitní hepatitidy II. typu, výjimečně pak izolovaně jako jediný marker autoimunitní hepatitidy. Na rozdíl od LKM-1 protilátek kopíruje koncentrace anti-LC aktivitu onemocnění a je možné, že se tento typ protilátek podílí na patogenezi onemocnění(3).

Sama AIH II. typu se dělí na dva podtypy: podtyp IIa je autoimunitního původu, je často nacházen u mladých žen s hypergama globulinémií, nachází se u něj vysoký titr anti-LKM-1 a dobře odpovídá na léčbu glukokortikoidy. Podtyp IIb se vyskytuje také u mužů, je spojen s infekcí virem hepatitidy C, protilátky anti-LKM-1 jsou přítomny v nízkém titru a onemocnění příznivě reaguje na podávání interferonu. K rozlišení obou nozologických jednotek užitečně přispívá skórovací systém vypracovaný mezinárodní skupinou expertů(4). Nemocní, kteří nejsou infikováni HCV, mají velmi často antigen DQ2 na rozdíl od nemocných infikovaných, kteří vykazují antigen DR7.

U nemocných s chronickou hepatitidou C lze také často prokázat různé autoprotilátky, které se však svou specificitou odlišují od protilátek nacházených u autoimunitní hepatitidy. Vyskytují se také v nižším titru, typicky kolem 1 : 80, zatímco medián titru ANA a SMA u autoimunitní hepatitidy činí 1 : 320. Významný titr protilátek ANA, SMA nebo LKM byl nalezen u 19 % nemocných s chronickou hepatitidou C a u 14 % nemocných s chronickou hepatitidou B. Etiologická souvislost mezi oběma typy hepatitidy je však vysoce nepravděpodobná(5). Detailní informaci o tomto problému lze nalézt v přehledné práci Strassburgově(6).

Někteří autoři rozlišují ještě AIH III. typu, která se vyznačuje cirkulujícími protilátkami proti tzv. solubilnímu jaternímu antigenu (anti- -SLA); onemocnění postihuje převážně ženy a podle některých autorit se jedná pouze o variantu AIH I. typu.

Autoimunitní hepatitidu je třeba odlišit od poměrně vzácné hepatitidy při systémovém lupusu. U té nebývají pozitivní protilátky proti hladkému svalu, naopak konstantním nálezem jsou autoprotilátky proti ribosomálním proteinům P(7). Řádné vyšetření nemocného umožní stanovit správnou diagnózu i u oligosymptomatických případů.

Překryvné syndromy

U některých nemocných jsou přítomny histologické a laboratorní nálezy svědčící současně pro autoimunitní hepatitidu a primární biliární cirhózu, primární sklerózující cholangitidu či chronickou virovou hepatitidu, kde však nelze identifikovat žádného známého původce. Tyto případy se nazývají překryvným syndromem. Léčba se řídí dle převažující složky jaterního zánětu.

Autoimunitní cholangitida

(autoimunitní cholangiopatie)

Název prosazovaný některými autory pro případy, u nichž jsou současně přítomny histologické a laboratorní známky autoimunitní hepatitidy a primární biliární cirhózy, nejsou však prokazatelné antimitochondriální protilátky. Je však nutno poznamenat, že mezinárodní komise expertů při přípravě nomenklatury chronických hepatitid pojem autoimunitní cholangitida zavrhla(1).

Vzhledem k potížím, které jsou navzdory veškerému pokroku spojeny s diagnostikou autoimunitní hepatitidy, připravila mezinárodní skupina odborníků skórovací systém pro její usnadnění a upřesnění. V Tab. 2 je uvedena její revidovaná verze z r. 1999(4).

Průběh a prognóza

Většina nemocných příznivě reaguje na imunosupresívní léčbu a jejich prognóza se výrazně zlepšuje. Asi u 20 % nemocných je však léčba málo účinná a onemocnění spěje nezadržitelně do cirhózy se všemi jejími komplikacemi.

Ženy s autoimunitní hepatitidou mají sníženou fertilitu a případné otěhotnění je provázeno rizikem exacerbace jaterní choroby. Pokud nemocná přes uvedená rizika na graviditu naléhá, je dnes možné nabídnout program in vitro fertilizace s transferem embrya a následnou imunosupresívní léčbou v graviditě(8).

Na rozdíl od chronických hepatitid virové etiologie je vznik hepatocelulárního karcinomu u autoimunitní hepatitidy vzácností. U většiny nemocných, kde se karcinom vyvine, lze navíc prokázat současnou infekci virem hepatitidy C(9).

Léčba

Základní léčebný postup. Nemocný s velmi aktivní hepatitidou by měl být zpočátku hospitalizován, většinou však může probíhat léčba ambulantně. Doporučujeme volnou šetřící dietu a omezení fyzické námahy. Základem léčby je podávání glukokortikoidů. Obvyklá počáteční dávka prednizonu je 60 mg denně a během měsíce ji snižujeme asi na 20 mg. Zde je výhodné přidat azathioprin v dávce 50 mg denně, což umožní dále snížit dávkování prednizonu na přibližně 10 mg denně. Tuto kombinaci je nutno podávat alespoň 12–18 měsíců. Samotný azathioprin nedokáže vyvolat remisi, ani ji udržet. Je-li azathioprin kontraindikován, může být nahrazen cyklofosfamidem nebo 6-merkaptopurinem(10). Remise lze dosáhnout asi v 80 % případů(11). Orientačním vodítkem při posuzování účinnosti léčby je pokles aktivity aminotransferáz. Nelze podat jednoznačné doporučení ohledně snížení dávky nebo ukončení léčby. Postup musí být vždy vysoce individuální. Při postupném snižování dávky a po ukončení léčby dochází k relapsu u více než poloviny nemocných; pak je nutno imunosupresívní léčbu opět zavést. V ojedinělých případech rezistentních vůči léčbě kortikosteroidy lze zkusit léčbu cyklosporinem nebo jinými imunosupresívy(12, 13), osvědčil se i takrolimus(14).

Fulminantní autoimunitní hepatitida může být úspěšně léčena urgentní transplantací jater. Transplantace je i jedinou možností léčby u případů, které dospěly do stadia pokročilé jaterní cirhózy.

U většiny nemocných je nutno podávat léčbu doživotně. Bylo opakovaně prokázáno, že takto prováděná léčba vede ke klinickému, laboratornímu i histologickému zlepšení a prodlužuje život nemocných. Asi v pětině případů je však léčba neúčinná a onemocnění spěje nezadržitelně do cirhózy a jaterního selhání. Zde je jedinou léčebnou možností transplantace jater. Rekurence AIH v transplantovaných játrech je vzácností.

U mírných a asymptomatických forem AIH není imunosupresívní léčba indikována. Takové nemocné je třeba dispenzarizovat a léčbu zavést jen v případě exacerbace onemocnění.

U nemocných s AIH typu IIb a prokázanou virémií HCV je na místě léčba interferonem v kombinaci s ribavirinem. Pokud jsou však přítomny zřetelné autoimunitní fenomény, je nutno zvážit podávání prednizonu, protože interferon může vést k těžké exacerbaci autoimunitní hepatitidy(15). Podobně u překryvných syndromů směrujeme léčbu na potlačení dominantní složky jaterního zánětu. Ve sporných případech je bezpečnější zahájit léčbu prednizonem a až v případě neúspěchu podat interferon.

Autoimunitní hepatitida u dětí má některá specifika. Podrobnosti lze nalézt v práci Gregoria a spol.(16).

Průběh a prognóza se u jednotlivých nemocných mohou podstatně lišit. V mírnějších případech, které jsou u nás běžné, je progrese onemocnění pomalá a aktivita jaterního zánětu ustupuje při imunosupresívní léčbě. Pokud však je počáteční histologická a laboratorní aktivita vysoká a onemocnění dostatečně nereaguje na imunosupresívní léčbu, pak může být vývoj cirhózy a jaterního selhání velmi rychlý.

1. International working party: Terminology of chronic hepatitis. Am J Gastroenterol, 1995, 90, no. 2, p. 181–189.

2. HORÁK, J., STŘÍTESKÝ, J. Chronické hepatitidy. Praha : Grada, 1999, 174 s.

3. MURATORI, L., CATALETA, M., MURATORI, P., LENZI, M., BIANCHI, FB. Liver/kidney microsomal antibody type 1 and liver cytosol antibody type 1 concentrations in type 2 autoimmune hepatitis. Gut, 1998, 42, no. 5, p. 721–726.

4. International autoimmune hepatitis group report: Review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol, 31, 1999, p. 929–938

5. LOHSE, AW., GERKEN, G., MOHR, H., et al. Relation between autoimmune liver diseases and viral hepatitis: clinical and serological characteristics in 859 patients. Ztschr Gastroenterol, 1995, 33, no. 3, p. 527–533.

6. STRASSBURG, CP., MANNS, MP. Autoimmune hepatitis versus viral hepatitis C. Liver, 1995, 15, no. 5, p. 225–232.

7. ARNETT, FC., REICHLIN, M. Lupus hepatitis: an under-recognized disease feature associated with autoantibodies to ribosomal P. Am J Med, 1995, 99, no. 5, p. 465–472.

8. POWELL, EE., MOLLOY, D. Successful in vitro fertilization and pregnancy in a patient with autoimmune chronic active hepatitis and cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol, 1995, 10, no. 2, p. 233–235.

9. RYDER, SD., KOSKINAS, J., RIZZI, PM., et al. Hepatocellular carcinoma complicating autoimmune hepatitis: role of hepatitis C virus. Hepatology, 1995, 22, no. 3, p. 718–722.

10. PRATT, DS., FLAVIN, DP., KAPLAN, MM. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology, 1996, 110, no.1, p. 271–274.

11. KRAWITT, EL. Autoimmune hepatitis: classification, heterogeneity, and treatment. Am J Med, 1994, 96, no. 1A, p. 23S–26S.

12. JACKSON, LD., SONG, E. Cyclosporin in the treatment of corticosteroid resistant autoimmune chronic active hepatitis. Gut, 1995, 36, no. 3, p. 459–461.

13. SHERMAN, KE., NARKEWICZ, M., PINTO, PC. Cyclosporine in the management of corticosteroid-resistant type I autoimmune chronic active hepatitis. J Hepatol, 1994, 21, no. 6, p. 1040–1047.

14. Van THIEL, DH., WRIGHT, H., CARROLL, P., et al. Tacrolimus: a potential new treatment for autoimmune chronic active hepatitis: results of an open-label preliminary trial. Am J Gastroenterol, 1995, 90, no. 5, p. 771–776.

15. GSCHWANTLER, M., SCHRUTKA-KÖLBL, C., WEISS, W. Acute exacerbation of antiliver cytosol antibody-positive autoimmune chronic hepatitis by alpha-interferon. Am J Gastroenterol, 1995, 90, no. 12, p. 2239–2240.

16. GREGORIO, GV., PORTMANN, B., REJD, F., et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology, 1997, 25, no. 3, p. 541–547.

e-mail: horak@fnkv

Literatura

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?