Autoimunitní polyendokrinní syndromy

Souhrn

Autoimunitní polyendokrinní syndrom, nazývaný též autoimunitní polyglandulární syndrom nebo polyglandulární autoimunitní syndrom, je soubor mnohočetných autoimunitních endokrinopatií, ke kterým se přidružují i autoimunitní onemocnění neendokrinního původu. Podle hlavních klinických projevů se rozděluje na čtyři skupiny. V přehledu se autor zabývá historií, etiopatogenezí, klinickým projevem, účastí autoprotilátek a terapií autoimunitního polyendokrinního syndromu. Zmíněno je i nové polyendokrinní autoimunitní onemocnění, které upozorňuje na to, že problematika asociovaných autoimunitních endokrinopatií není konečná, ale naopak se jejich poznání rozšiřuje a v oblasti subklinických projevů nám ještě otevře širokou plejádu klinických aplikací.

Klíčová slova autoimunitní polyendokrinní syndrom • Addisonova choroba • diabetes mellitus • autoimunitní tyreoiditida • autoprotilátky Summary

Sterzl, I. Autoimmune polyendocrine syndromes Autoimmune polyendocrine syndrome, known also as autoimmune polyglandular syndrome or polyglandular autoimmune syndrome, is a set of multiple autoimmune mediated endocrinopathies, associated with autoimmune diseases of non-endocrine origin. The diseases are divided, according to their main clinical symptoms, into four groups. In our review the history, etiopathogenesis, clinical symptoms, involvement of autoantibodies and therapy of autoimmune polyendocrine syndrome are dealt with. Also of concern is the new polyendocrine autoimmune disease, that draws our attention to the fact that the issue of associated autoimmune endocrinopathies is far from exhausted – our knowledge is broadening and in the field of subclinical symptoms a wider range of clinical applications will emerge.

Keywords autoimmune polyendocrine syndrome • Addison’s disease • diabetes mellitus • autoimmune thyroiditis • autoantibodies Autoimunitní polyendokrinní syndrom (APS) je definován jako mnohočetné autoimunitní postižení žláz s vnitřní sekrecí. Koncept navzájem se prolínajících autoimunit endokrinního systému byl definován v roce 1980 jako APS Blizzardem a Neufeldem,(1) kteří také stanovili jeho první kritéria. První případ byl ovšem popsán již v roce 1855 Addisonem – jednalo se o kombinaci perniciózní anémie, idiopatické nadledvinové insuficience a vitiliga. Později Schmidt ve 20. letech popsal kombinaci adrenalitidy a tyreoidity a v 60. letech Carpenter kombinaci adrenalitidy s 1. typem diabetes mellitus a případně tyreoiditidou. Významný předěl v pochopení onemocnění přišel v roce 1995, kdy Peterson popsal autoreaktivní gen AIRE, který otevřel řadě badatelů možnost studovat poprvé popsané monogenové autoimunitní onemocnění – APS 1. typu.(2) Vzhledem k tomu, že zkratka APS se v současné době používá i pro antifosfolipidový syndrom, užívá se pro původní APS také jiný sled, zvláště v USA, a to polyglandulární autoimunitní syndrom (PAS).

Etiologie a patogeneze

Na vzniku autoimunitních endokrinopatií se podílí především porucha a prolomení centrální a periferní tolerance vlastních antigenů (Tab. 1). Uplatní se vnitřní faktory, především genetická predispozice, a zevní faktory, a to infekce a poruchy regulace v mikroprostředí cílového orgánu.
Hlavním genetickým faktorem je polymorfismus hlavního histokompatibilitního komplexu HLA (human leukocyte antigen – MHC– hlavní histokompatibilní komplex), defekty apoptotických genů (Fas/FasL), mikrosatelitních genů (SSLP) a genů pro imunodeficience. Významnou složkou mikroprostředí je změna zastoupení pomocných TH1, TH2, TH3, Treg a cytotoxických (TC) lymfocytárních subpopulací, které mají odlišné, v některých směrech i protichůdné funkce.(3) Ze zevních faktorů to jsou především bakteriální a virové infekce (mimikry), chemické látky (těžké kovy), léky a často i jejich kombinace.
Z faktorů udržujících vnitřní prostředí na úrovni imunitních mechanismů se uplatňuje ovlivnění poměru TH1/TH2, TH17,TC a Treg lymfocytů.
TH1-lymfocyty se za fyziologických podmínek uplatňují především v obraně proti intracelulárním patogenům (virová infekce, nádorové bujení), a to aktivací makrofágu a především preTC lymfocytů. Ty po rozpoznání antigenu ve vazbě na HLA I. třídy a aktivaci produkce cytokinů TH1-lymfocyty (IFN-?, IL-2, TNF-?) aktivují TC-buňku – ta cílovou buňku zabíjí přes uvolnění perforinů a granenzimů. Takto poškozená buňka aktivuje vlastní programovanou smrt, její likvidace probíhá formou apoptózy.(4) TH2-lymfocyty na druhé straně svou produkcí cytokinů (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) aktivují lymfocyty k produkci autoprotilátek. Tyto autoprotilátky v případě, jako je GB tyreotoxikóza, a pokud jsou schopny vázat TSH receptor, ho mohou aktivovat a v případě atrofické tyreoiditidy zaslepit.(5) TH17-lymfocyty jsou nezávislé na TH1- a TH2-lymfocytární subpopulaci. Produkují cytokiny (IL-17, IL-17F, IL-21, IL-22 a IL-26), které přispívají k zánětu při autoimunitních procesech.(6) Další specifickou populací T-buněk s imunosupresivní funkcí bránící vzniku autoimunity jsou regulační T-lymfocyty (Treg). Treg lymfocyty se dělí na tři skupiny: TH3, TR1 a na CD4,CD25, FoxP3. Tyto buňky jsou vytvářeny v thymu. Vzhledem k tomu, že FOXP3 (Forkhead bax P3 – známý také jako surfin) gen produkuje povrchový protein, který blokuje aktivaci genu pro IL-2, nejsou Treg lymfocyty schopny produkovat IL-2 a stimulovat proliferaci TC-lymfocytů. Tyto Treg lymfocyty představuje asi 0,5–5,5 % periferních mononukleárních buněk. Vlastnosti Treg buněk jsou vázány na morfologii a funkci dendritických buněk ve spádových uzlinách. Treg buňky navozují supresi výlučně přímým kontaktem, nikoli cytokiny, které produkují (TGF-ß, IL-10) a které působí supresi přes antigen prezentující buňku (APC). Treg buňky zabraňují autoimunitnímu poškození a odhojení transplantátu, ale na druhou stranu jsou odpovědné za areaktivitu vůči nádorům a infekcím.(7) APS se podle hlavních klinických projevů rozděluje na čtyři typy.

I. typ APS

APS I. typu je příkladem monogenního autoimunitního onemocnění s autosomálně recesivní dědičností. Je známý také jako Blizzardův syndrom nebo „autoimmune polyendocrinopathy candidiasis-ectodermal dystrophy“ (APECED). APS I. typu je autoimunitní onemocnění charakterizované prolomením centrální tolerance a negativní selekce v thymu, vedoucí k uvolnění autoreaktivních T-lymfocytů do krevního oběhu a k destrukci cílových endokrinních orgánů. Příčinou APS I. typu je mutace AIRE genu, který je lokalizován na 21. chromoTab. u lidí (21q22.3) a kóduje protein o 545 aminokyselinách. Gen se objevil přibližně před 500 milióny let při vzniku adaptivní imunity. Jeho centrální úlohou byla prevence autoimunity.(8) Prozatím je ve světě popsáno asi 500 případů. Výskyt na Sardinii se odhaduje na 1 : 14 000, u iránských Židů 1 : 9000, u Finů 1 : 25 000.
Pro diagnózu je nejdůležitější nález mutace AIRE genu. V současné době bylo nalezeno více než 60 odlišných mutací. Autoantigenem jsou typické intracelulární enzymy a nejtypičtějším autoantigenem je triptofanhydroxyláza (TPH), která je exprimována serotonin produkujícími buňkami ve střevní mukóze.(9) Autoprotilátky proti TPH se nacházejí asi u 50 % pacientů a odpovídají střevní malabsorpci. Navíc u pacientů se nacházejí vysoké hladiny protilátek proti interferonům a zdá se, že tyto protilátky jsou velmi specifickým markerem onemocnění.
Přesto, že diagnóza APS I. typu může být stanovena velmi brzy, je terapie velmi komplikovaná, vyžaduje použití mnoha vzájemně působících léků a může u celoživotně léčeného pacienta vést k novému oslabení.
APS I. typu je vzácné onemocnění. Ženy a muži jsou postiženi přibližně v poměru 1 : 1. Onemocnění je diagnostikováno při přítomnosti alespoň dvou ze tří definovaných nemocí, kterými jsou mukokutánní kandidóza, hypoparatyreóza a adrenalitida.(10) Vyskytuje v dětském věku, ale jsou i případy, kdy k projevům hypoparatyreózy dochází ve třetí dekádě a Addisonovo onemocnění následuje po 5–10 letech. První manifestací syndromu je obvykle kandidóza, která se objevuje před 5. rokem života. Před 10. rokem následuje hypoparatyreóza a později, před 15. rokem života, se objevuje Addisonova nemoc. Během života se mohou objevovat další onemocnění. Nejčastěji (frekvence výskytu větší než 40 %) se vyskytuje gonadální nedostatečnost (častější u žen), s frekvencí výskytu 10–40 % autoimunitní tyreoiditidy, imunopatologicky mediovaná gastrointestinální onemocnění, chronické autoimunitní hepatitidy, alopecie a vitiligo. Další onemocnění, jako jsou diabetes mellitus (DM) 1. typu, ektodermální dystrofie, keratokonjunktivitida, imunologické defekty (deficit T-lymfocytů, IgA deficit, asplenie), Sjögrenův syndrom a hypofyzitida, jsou vzácná.(11)

Klinické projevy

Vznamnou součástí APS 1 je chronická mukokutánní kandidóza. Projevuje se již v 1. roce života dítěte defekty na kůži a sliznicích, na nehtech, v jícnu a někdy i v trávicím ústrojí. V ústech se mohou objevovat hypertrofické léze se silnými bílými terčíky na jazyku a sliznici tváří, někdy mohou být i atrofické. Velmi časté jsou projevy na nehtech a u postpubertálních dívek se často objevuje vulvovaginitida. Léčba vyžaduje přísnou hygienu s výplachy nistatinem a amfotericinem B. Bohužel často se objevuje rezistence vůči těmto lékům.(12) U skandinávských pacientů je nejčastějším (až v 90 % případů) projevem hypoparatyreoidismus.(13) Projevuje se hypokalcémií s tetanickými projevy „grand mal“, ale může probíhat i s velmi diskrétními projevy a parestézie se projeví až během infekce a dehydratace. Hladina paratyreoidálního hormonu bývá normální nebo lehce snížená. Jako imunologický cíl u buněk příštitných tělísek byl identifikován NALP 5,(14) protein prozatím neznámé funkce. V léčbě se využívá vitamín D, vápník a doplnění magnézia.
Adrenalitida se objevuje již v dětském věku a pokračuje do dospělosti, u Finů přibližně v 80 %. Hlavními symptomy jsou únava, hypotenze, ztráta váhy, zvýšená pigmentace kůže a sliznic, hypokalémie a hyponatrémie. Tuto poruchu potvrzuje nízká ranní kortizolémie a vysoká hladina ACTH. Hladina reninu je vysoká a hladina aldosteronu nízká. K potvrzení je zapotřebí ACTH stimulačního testu. Řada pacientů má také autoprotilátky proti 21-hydroxyláze.(15) V terapii se využívá hydrokortizon a fludrokortizon ve fyziologických dávkách.
Častější bývá gonadální insuficience, která bývá přítomna přibližně u 40–60 % Finů s APS. Projevuje se primární amenoreou, pozdějšími projevy puberty a časnou menopauzou kolem 30 let věku. V krvi nalézáme nízkou hladinu estrogenu a vysokou hladinu gonadotropinu. U chlapců bývá také testikulární insuficience.(16) Výskyt diabetu 1. typu se pohybuje mezi 8–12 %. Jsou nacházeny protilátky proti IA-2 a inzulínu, ale ne proti GAD. Vážnou komplikací u dětí je autoimunitní hepatitida, která může mít fatální důsledky. Občas je vídána i po 15. roce. Je možné nalézt řadu autoprotilátek proti cytochromům P450. Hepatitidu provázejí malabsorpce a vitiligo. Je léčena vysokými dávkami glukokortikoidů.
Bývá přítomno i oční postižení, které se může projevit jako keratokonjunktivitida, katarakta nebo atrofie optiku.(17) U 30–40 % pacientů se může objevit alopecie a asi u 15 % nemocných vitiligo. Porucha skloviny zubů se nachází asi u 70 % pacientů. Zuby jsou velmi citlivé na poškození sladkostmi, ostrými kartáčky, k poškození zubů může také přispět nedostatek vápníku při hypoparatyreóze.
Velmi vzácnou komplikací je hypoplazie nebo aplazie slinivky. Pacienti jsou velice citliví na bakteriální infekce, zvláště na mikroby, které mají kapsulární strukturu, jako jsou pneumokokové baktérie. Menší hypotrofie sleziny může mít bezpříznakový průběh, a proto všechny pacienty doporučujeme očkovat proti pneumokokům.(13) Vzácně se vykytuje, asi v 4 % případů, autoimunitní tyreoiditida a zcela vzácně u několika pacientů byly diagnostikovány autoimunitní hemolytická anémie, hypoplastická anémie a autoimunitní trombocytopenie.

APS II. typu

Hlavním podkladem autoimunitního procesu u APS II. typu je porušení imunologické centrální a periferní tolerance, ale na rozdíl od APS I. typu přesná etiopatogeneze není prozatím známa. APS II. typu má multifaktoriální etiologii se zapojením různých genetických a zevních faktorů. Jedním z kritických regionů jsou alely HLA II. třídy (HLA-DR3, HLA DR4, HLA-DQ).(18) Přes velice pečlivou snahu likvidovat autoreaktivní T-lymfocyty mohou některé autoreaktivní lymfocyty z thymu uniknout. Stává se to u geneticky predisponovaných jedinců, kteří mají nízkou afinitu vazby antigenu s HLA antigenem, např. s 1. typem diabetes mellitus je asociován DR3.(19) APS II. typu je charakterizován přítomností Addisonovy choroby, dále výskytem buď autoimunitní tyreoiditidy (Schmidtův syndrom), nebo diabetem 1. typu s nebo bez autoimunitní tyreoiditidy (Carpenterův syndrom) a celiakie. Prevalence tohoto onemocnění je vyšší než u APS I. typu – asi 15–45 případů na jeden milión obyvatel. Vyskytuje se v rodině po mnoho generací a má autosomálně dominantní dědičnost s nekompletní penetrací (Tab. 1). Manifestace onemocnění nastává obvykle ve 3. nebo 4. dekádě. Poměr počtu postižení žen k mužům je 8 : 1. Výskyt vedlejších onemocnění, jako jsou hypogonadismus, vitiligo, alopecie, perniciózní anémie, myasthenia gravis, revmatoidní artritida a Sjögrenův syndrom, je méně častý než u APS I. typu. Autoimunitní proces může být detekován o řadu let dříve, než dojde k projevu daného onemocnění. Znakem autoimunitního procesu jsou orgánově specifické autoprotilátky a T-lymfocyty. Přestože většina orgánově specifických autoimunit je zprostředkována T-lymfocyty, autoprotilátky, jež jsou produkovány B-lymfocyty, byly využívány mnoho let jako diagnostická známka rizika rozvoje autoimunitního onemocnění. Protilátky proti beta-buňkám (ICA) byly poprvé detekovány před 30 lety u pacientů s diabetem 1. typu. Dnes je známa řada specifických autoprotilátek vázaných k diabetu 1. typu. Jsou to protilátky proti inzulínu IAA, GAD 65, IA2, a nově popsané ZnT8.(20) U pacientů s celiakií existuje velmi úzká vazba na autoimunitní onemocnění štítné žlázy a vzájemné propojení je až v 25 %. Protilátky proti transglutamináze (TTG) a endomyziu mohou být identifikovány přibližně u jednoho ze sta lidí, a u pacientů s diabetem až v 10 %. Addisonova choroba je vázána s nálezem autoprotilátek proti 21-hydroxyláze, přestože Addisonova choroba je v obecné populaci velmi vzácná, u diabetiků 1. typu se výskyt autoprotilátek proti 21-hydroxyláze blíží až 2 %.(21) Význam detekce autoprotilátek je stále zásadní, přesto, že řada autoimunitních endokrinopatií je zaviněna autoreaktivními T-lymfocyty. Je proto snaha vytvořit diagnostickou soupravu k měření těchto lymfocytů, ale prozatím není úspěšná.
Klinické projevy onemocnění APS II. typu, jako jsou diabetes mellitus 1. typu, autoimunitní tyreoiditida, Addisonova choroba, se mohou objevit dlouho potom, co lze zachytit autoprotilátky v séru. Autoimunitní proces může dlouhou dobu probíhat zcela skrytě, přestože destrukce cílových tkání již léta probíhá. Je nutné využít některé funkční provokační testy, abychom sníženou schopnost produkce mohli prokázat. V případě beta-buněk jsou to orální a intravenózní glukózový toleranční test.(22) Obdobné nálezy mohou být u subklinicky probíhající hypotyreózy, kde se TSH může držet na horní a zvýšené hladině a protilátky antiTPO (protilátky proti tyreoidální peroxidáze) či antiTGL (protilátky proti tyreoglobulinu) mohou být prvním příznakem rizika probíhajícího procesu. Podobné metabolické abnormality se mohou objevit u Addisonovy choroby, kde nejprve dochází k poruše syntézy aldosteronu, dále ke zvýšení hladiny plazmatických reninů. Porucha produkce glukokortikoidů se projevuje zvýšením ACTH. Při postupném zhoršování mohou nastat poruchy elektrolytů, jako jsou hyponatrémie, hyperkalémie, hypoglykémie, a pacient je náchylný k adrenální krizi.(23)

APS III. typu

APS III. typu byl označován jako „tyreogastrický syndrom“. Je sice nejméně přesně charakterizován, ale je nejčastěji popisován v obecné populaci. Etiopatogeneze není prozatím objasněna. Je charakterizován výskytem autoimunitní tyreoiditidy s jiným autoimunitním poškozením bez přítomnosti Addisonovy choroby. Asociován může být např. s DM 1. typu, s autoimunitním procesem proti žaludečním buňkám a jejich produktům, např. vnitřnímu faktoru. Objevuje se také vazba k autoimunitně poškozeným neendokrinním orgánům – např. myasthenia gravis, celiakie, alopecie, vitiligo.(24) V poslední době se podle vazby autoimunitní tyreoidity k ostatním orgánům APS III. typu dělí na čtyři skupiny. Výraznější vazba s endokrinním systémem se označuje jako APS IIIA, s gastrointestinálním systémem APS IIIB, s kožními, hematologickými projevy či nervovými projevy se označuje jako APS IIIC, s autoimunitními projevy pojivové tkáně APS IIID (Tab. 2). Do APS IIIA začleňujeme Hiratovo onemocnění. Je to vzácné onemocnění s hypoglykémiemi, vedoucími až k hypoglykemickému kómatu u pacientů s autoprotilátkami proti inzulínu. Onemocnění má rasovou prevalenci. Dochází při něm k náhlým hypoglykémiím při hladovění nebo těsně po jídle. Vyskytuje se především ve vazbě na Gravesovu-Basedowovu tyreotoxikózu. Zmiňuji ho z důvodu možné diferenciální diagnózy hyperinzulinemické hypoglykémie u pacientů se závažnými onemocněními (těžká traumata, hepatitida typu C, plicní tbc).
Dále se v poslední době APS III. typu dělí na kompletní (až v 52 %), kde autoimunitní tyreoiditida (AT) je vázána s klinicky projeveným autoimunitním onemocněním, nebo nekompletní, kdy AT je vázána pouze s orgánově specifickými či nespecifickými autoprotilátkami.
AT v APS III. typu je navíc asi v 10 % vázána se systémovými autoimunitními onemocněními, jako jsou systémový lupus erythematodes (SLE) , MCTD-mixed connective tissue disease, Sjögrenův syndrom (SS), psoriáza a revmatoidní artritida. Často je vázán i s Turnerovým a Klinefelterovým syndromem. Manifestuje se obvykle ve středním věku.(25) V rámci sledování výskytu orgánově specifických autoprotilátek u endokrinopatií v Endokrinologickém ústavu v Praze byl zaveden název „polyglandulární aktivace autoimunity“(PAA).(25) Jedná se o asociovaný výskyt autoprotilátek proti dalším endokrinním orgánům u jasně definované autoimunitní tyreoiditidy, kdy prozatím nebyly přítomny žádné klinické projevy postižení orgánů, proti kterým jsou protilátky zaměřené. Myslíme si, že tyto autoprotilátky mohou informovat o již probíhajícím procesu v subklinickém stavu a mohou mít v některých případech velký význam v prevenci, a to i dlouho před rozvíjejícím se metabolickým poškozením. V poslední době se ukázalo, že subklinická hypotyreóza při klinicky němé autoimunitní tyreoiditidě ve vazbě s těžkými kovy může být i rizikovým faktorem při vzniku a rozvoji Alzheimerovy choroby.(27) Z pohledu posledních nálezů je možné námi nazvaný PAA zařadit do nekompletního APS III. typu.

APS IV. typu

IV. typ APS zahrnuje mnohočetné autoimunitní endokrinopatie, které nebyly zařazeny do APS I., II. a III. typu.
Mezi polyglandularní autoimunitní endokrinopatie se v poslední době zařadil další syndrom, který je velmi vzácný, ale především pro pediatrickou praxi je na něj nutno upozornit.

IPEX syndrom

IPEX syndrom zahrnuje imunitní dysregulaci, polyendokrinopatii, enteropatii, vázané na X chromosom. Syndrom se objevuje během prvního roku života, nejčastěji v prvním měsíci. Dochází k těžké enteropatii projevující se sekrečním průjmem a jsou detekovány protilátky proti enterocytům v séru a v střevních klcích, kde je také přítomna lymfocytární infiltrace. Enteritida se manifestuje během kojení, a proto ji nemůžeme vázat na přecitlivělost na kravské mléko či přecitlivělost vůči glutenu.(28) Tyto příznaky velmi rychle následuje diabetes 1. typu, který se téměř u všech pacientů včetně novorozenců. Zvýšená hladina IgE a dermatitida (často ekzém) jsou také přítomny. Jako součást onemocnění se objevují projevy autoimunity, a to v oblasti štítné žlázy (hyper- či hypotyreóza), Coombsova pozitivní hemolytická anémie, dále autoimunitní trombocytopenie a neutropenie. Méně častý je výskyt renálních onemocnění (intersticiální nefritida). V rámci klinických projevů se popisují také těžké infekce a pneumonie.(29) Toto onemocnění vzniká mutací genu transkripčního faktoru (FOXP3) a je charakterizováno multiorgánovou autoimunitou. Je to vzácné onemocnění, které bylo před poznáním defektu genu neznámé, ale od té doby počet diagnostikovaných pacientů narůstá. Přesný výskyt není znám, ale starší klinická data od novorozenců s diabetem neznámé etiologie prokazují, že toto onemocnění se již dříve vyskytovalo a dnes je srozumitelná jeho příčina. Geografická distribuce tohoto onemocnění je zatím také neznámá. V rámci celého světa bylo prozatím popsáno 50 genových mutací. Léčebně je nutno využít celkovou kombinovanou imunosupresivní terapii.(30)

Autoprotilátky a autoantigeny v rámci APS

Přesto, že autoimunitní endokrinopatie zařazované do APS mají původ v poškození cílových buněk autoreaktivními cytotoxickými T-lymfocyty, jejich detekce je velmi obtížná, protože u autoimunitních onemocnění prozatím neznáme specifický autoantigen, kterým bychom autoreaktivní klon mohli detekovat. Diagnóza a rizikovost autoimunitního procesu jsou vázany na detekci autroprotilátek, které nás neinformují o specifickém autoantigenu, ale o rizikovosti a oblasti, kde autoimunitní proces probíhá (Tab. 3).
U všech nemocných, kteří jsou zařazeni do autoimunitního polyglandulárního syndromu, se prokazují orgánově specifické protilátky, charakteristické pro autoimunitní endokrinopatie. Patogenetický význam autoprotilátek je nejasný. Autoprotilátky mohou být obvykle detekovány dlouhou dobu před objevením klinicky vyjádřeného onemocnění, které je s nimi asociované. To ukazuje na jejich význam jako důležitého diagnostického a prediktivního markeru onemocnění.
Autoimunitní postižení kůry nadledvin je nejčastější v rámci autoimunitních polyglandulárních syndromů. Autoprotilátková reaktivita je proti enzymům steroidogeneze P450scc, P450c17 a P450c21. Gen pro P450c21 je exprimován pouze v kůře nadledvin, zatímco P450scc a P450c17 jsou aktivní i v gonádách a P450scc i v placentě.(31) U APS I. typu často nacházíme reaktivitu s ostatními steroid-produkujícími buňkami, jako jsou gonády a placenta. Protilátková reaktivita je proti všem třem enzymům steroidogeneze. U APS II typu se vyskytují pouze autoprotilátky proti enzymu P450c21.
Autoimunitní tyreopatie v rámci APS jsou, tak jako izolované autoimunitní endokrinopatie, charakteristické přítomností protilátek tvořených proti specifickým komponentám tyreoidální tkáně, jako jsou tyreoidální peroxidáza (TPO), receptor pro tyreostimulační hormon (TSHR), dále to jsou autoprotilátky proti tyreoglobulinu, trijódtyroninu a tyroxinu.(32)

Autoprotilátky proti příštítným tělískům byly poprvé stanoveny metodou nepřímé imunofluorescence u pacientů s idiopatickou hypoparatyreózou Blizzardem a spolupracovníky. V současné době byl jako autoantigen získané hypoparatyreózy identifikován kalcium-senzitivní receptor.(33) Autoprotilátky proti buňkám Langerhansových ostrůvků (ICA) jsou důležitým prediktivním faktorem onemocnění u pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu 1. typu, přesto se vyskytují i u mnoha pacientů s APS I. typu, s pouze malou pravděpodobností progrese do klinicky vyjádřeného diabetu 1. typu. Autoprotilátky proti GAD-65 se vyskytují také u 20–90 % pacientů s APS II. typu.
U pacientů s APS I. typu se také vyskytují autoprotilátky proti enzymům, zapojeným do biosyntézy neurotransmiterů, jako jsou tryptofanhydroxyláza, dekarboxyláza aromatických L-aminokyselin (AADC). Autoprotilátky proti AADC jsou u APS I. typu spojené s výskytem autoimunitní hepatitidy a vitiliga. Novým antigenem, majícím vztah k APS I. typu, je další enzym biosyntézy neurotransmiterů tyrozinhydprojeví Autoprotilátky proti němu byly identifikovány u pacientů s APS I. typu s alopecia areata.(16) Základním antigenem u autoimunitního vitiliga, které je součástí řady autoimunitních endokrinopatií, je tyrozináza, důležitý enzym pro tvorbu melaninu. U většiny takto postižených pacientů je možno detekovat autoprotilátky proti rekombinantní lidské tyrozináze. Autoprotilátky u autoimunitní gastritidy jsou přímo namířeny proti H+/K+ATPáze, protonové pumpě v žaludeční stěně. Někteří pacienti mají také protilátky proti vnitřnímu faktoru, který váže vitamín B12 a usnadňuje jeho absorpci. Parietální H+/K+ATPáza představuje cíl autoprotilátek proti parietálním buňkám žaludeční sliznice (PCA). Tyto autoprotilátky jsou primárně spojeny s achlorhydrií, zatímco protilátky proti vnitřnímu faktoru se objevují sekundárně při postižení buněk a jsou asociovány se zvýšeným rizikem perniciózní anémie.(34) Přední hypofyzitida je hypopituitarismus obvykle spojený s APS I. typu. Autoprotilátky proti 49 kD pituárnímu cytosolovému proteinu by mohly reprezentovat marker pro imunologický proces, postihující hypofýzu.

Terapie

U rozvinutých klinických endokrinopatií, které jsou součástí autoimunitních polyglandulárních syndromů, se terapie neliší od léčby izolovaných forem. V subklinických formách onemocnění je vhodná izohormonální terapie, která má imunomodulační účinky.
V současné době je izohormonální terapie nejvíce využívána u autoimunitních tyreoiditid a diabetes mellitus 1. typu. Bohužel význam této terapie je stále diskutován a přesto, že bylo jak u diabetes mellitus 1. typu, tak u autoimunitní tyreoiditidy prokázáno oddálení klinického projevu onemocnění a potlačení aktivity efektorových T-lymfocytů, nejsou laboratorní a klinické výsledky natolik přesvědčivé, aby byl tento způsob terapie zcela zobecněn. V tomto směru ještě čeká řada nutných kroků (doba, lokalita podání antigenu), které mohou podpořit úspěšnost této tzv. izohormonální terapie pro široké užití v klinické praxi.
Jedněmi z prvních, kteří literárně uzavřeli problematiku léčby autoimunitních endokrinopatií, byli Schllot a Eisenbath v roce 1995, kteří hormonální terapii u autoimunitních onemocnění nazvali izohormonální terapií.(34) Předpokládali, že zpětnovazebná regulace exogenními hormony sníží aktivitu endokrinních buněk, a tak se zlepší podmínky pro reparativní proces a současně se stanou méně nápadné pro imunitní odpověď. Též předpokládali imunomodulační efekt terapie, která vyvolá imunologickou toleranci cílových antigenů, supresí efektorových T-lymfocytů, a označovali to jako „bystander efekt“. Termín izohormonální terapie se vžil v naší endokrinologické komunitě (prof. Zamrazil) a jsou i špičkové skupiny zahraničních imunologů, např. skupina z La Jolla (Kalifornie), reprezentována prof. Sercarzem, která také tento termín běžně používá.(3) K objasnění mechanismu suprese autoreaktivních T-lymfocytů přispěl objev Treg-lymfocytů. Aktivní suprese v gastrointestinálním traktu, kde se uplatňují T-regulační buňky, je mediovaná regulačními cytokiny TGF-beta, IL-4 a IL-10 přes APS lymfocyty.(7) Ukázalo se, že hlavními imunologickými mechanismy, které přispívají k vysvětlení této tzv. izohormonální terapie, jsou mechanismy navozené orální tolerancí a imunizací specificky aplikovaným antigenem.(36) Teorie bystander suprese může být aplikována pro léčbu orgánově specifických autoimunit. Tato zkřížená imunosuprese byla prokázána u řady autoimunitních onemocnění a jejich modelů, jako jsou diabetes mellitus 1. typu, sclerosis multiplex, revmatoidní artritida, u kterých nahrazuje antigen specifickou terapii, kde specifický autoantigen je zatím neznámý přesto, že je charakterizována řada cílových antigenů postižené tkáně jak na zvířecím modelu, tak u lidí.(37) U orgánově specifických chorob tedy není nezbytně nutné znát specifický cílový antigen, vyvolávající autoimunitní onemocnění, ale pouhé perorální podání antigenu (produktu – hormonu) indukuje regulační buňky, které migrují do cílové tkáně a suprimují autoimunitní proces.

Závěr

Asociace především orgánově specifických autoimunitních onemocnění na podkladě podobných autoantigenních struktur (např. u steroidy produkujících buněk) se ukazuje do budoucnosti jako trend. Je nutné na tyto vazby projevující se relativně časnými (oproti klinickým) známkami rozvíjejících se imunoroxyláza. patologických onemocnění myslet. Genetická predispozice, která je nutná, ale ne podmiňující, může rizikové skupiny včas vymezit a vhodnými epigenetickými vlivy (nebo snahou se těm špatným vyvarovat), správnou léčbou (izohormonální terapie) můžeme především v dětském věku, kdy jsou klinické projevy ještě minimální nebo žádné, ale autoimunitní proces se již rozvíjí, ovlivnit rozvoj klinických projevů autoimunity v dospělosti.

Práce vznikla s podporou grantu IGA MZČR NT-11523-6 a projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761(Endokrinologický ústav, Praha).
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. NEUFELD, M., BLIZZARD, R. Polyglandular autoimmune diseases. In PINCHERA, A., DONIACH, D., FENZI, GF., BASCHIERI, L. (Eds), Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders. Academic Press, 1980, p. 357–365.
2. PETERSON, P., PERHEENTUPA, J., KROHN, KJ. Detection of candidal antigens in autoimmune polyglandular syndrome type I. Clin Diagn Lab Immunol, 1995, Suppl. 1, p. 1–24.
3. ŠTERZL, I. Přehledná imunoendokrinologie: patofyziologie, diagnostika, terapie. Praha : Maxdorf, 2006, s. 143.
4. DURINOVIC-BELLO, I., SCHLOSSER, M., RIEDL, M., et al. Pro- and anti-inflammatory cytokine production by autoimmune T cells against preproinsulin in HLA-DRB1*04, DQ8 Type 1 diabetes. Diabetologia, 2004, 47, p. 439–450.
5. SUGENOYA, A., ITOH, N., KASUGA, Y., et al. Histopathological features of atrophic thyroiditis with blocking type-TSH binding inhibitor immunoglobulins. Endocr J, 1995, 42, p. 277–281.
6. MARTINEZ, GJ., NURIEVA, RI., YANG, XO., et al. Regulation and function of proinflammatory TH17 cells. Ann NY Acad Sci, 2008, 1143, p. 188–211.
7. MILLER, A., LIDER, O., ROBERTS, AB., et al. Suppressor T cells generated by oral tolerization to myelin basic protein suppress both in vitro and in vivo immune responses by the release of transforming growth factor beta after antigen-specific triggering. Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89, p. 421–425.
8. SALTIS, M., CRISCITIELLO, MF., OHTA, Y., et al. Evolutionarily conserved and divergent regions of the autoimmune regulator (Aire) gene: a comparative analysis. Immunogenetics, 2008, 60, p. 105–114.
9. WOLFF, AS., ERICHSEN, MM., MEAGER, A., et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Norway: phenotypic variation, autoantibodies, and novel mutations in the autoimmune regulator gene. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 595–603. 10. AHONEN, P., MYLLARNIEMI, S., SIPILA, I., et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. NEJM, 1990, 322, p. 1829–1836.
11. BETTERLE, C., ZANCHETTA, R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Biomed, 2003, 74, p. 9–33.
12. RAUTEMAA, R., RICHARDSON, M., PFALLER, M., et al. Reduction of fluconazole susceptibility of Candida albicans in APECED patients due to long-term use of ketoconazole and miconazole. Scand J Infect Dis, 2008, 40, p. 904–907.
13. PERHEENTUPA, J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 2843–2850.
14. ALIMOHAMMADI, M., BJORKLUND, P., HALLGREN, A., et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. N Engl J Med, 2008, 358, p. 1018–1028.
15. SODERBERGH, A., MYHRE, AG., EKWALL, O., et al. Prevalence and clinical associations of 10 defined autoantibodies in autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 557–562.
16. BETTERLE, C., GREGGIO, NA., VOLPATO, M. Clinical review 93: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83, p. 1049–1055.
17. MERENMIES, L., TARKKANEN, A. Chronic bilateral keratitis in autoimmune polyendocrinopathycandidiadis-ectodermal dystrophy (APECED). A long-term follow-up and visual prognosis. Acta Ophthalmol Scand, 2000, 78, p. 532–535.
18. LAMBERT, AP., GILLESPIE, KM., THOMSON, G., et al. Absolute risk of childhoodonset type 1 diabetes defined by human leukocyte antigen class II genotype: a population-based study in the United Kingdom. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 4037–4043.
19. HANNEMAN, MJ., SPRANGERS, MA., De MIK, EL., et al. Quality of life in patients with anorectal malformation or Hirschsprung‘s disease: development of a diseasespecific questionnaire. Dis Colon Rectum, 2001, 44, p. 1650–1660.
20. WENZLAU, JM., JUHL, K., YU, L., et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104, p. 17040–17045.
21. BARKER, JM., YU, J., YU, L., et al. Autoantibody „subspecificity“ in type 1 diabetes: risk for organ-specific autoimmunity clusters in distinct groups. Diabetes Care, 2005, 28, p. 850–855.
22. BINGLEY, PJ., COLMAN, P., EISENBARTH, GS., et al. Standardization of IVGTT to predict IDDM. Diabetes Care, 1992, 15, p. 1313–1316.
23. BETTERLE, C., SCALICI, C., PRESOTTO, F., et al. The natural history of adrenal function in autoimmune patients with adrenal autoantibodies. J Endocrinol, 1988, 117, p. 467–475.
24. RUGGERI, RM., GALLETTI, M., MANDOLFINO, MG., et al. Thyroid hormone autoantibodies in primary Sjogren syndrome and rheumatoid arthritis are more prevalent than in autoimmune thyroid disease, becoming progressively more frequent in these diseases. J Endocrinol Invest, 2002, 25, p. 447–454.
25. BIRO, E., SZEKANECZ, Z., CZIRJAK, L., et al. Association of systemic and thyroid autoimmune diseases. Clin Rheumatol, 2006, 25, p. 240–245.
26. STERZL, I., VAVREJNOVA, V., MATUCHA, P. [Extra-thyroid autoantibodies in autoimmune thyroiditis]. Vnitr Lek, 1996, 42, s. 733–737.
27. KALMIJN, S., MEHTA, KM., POLS, HA., et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rotterdam study. Clin Endocrinol (Oxf), 2000, 53, p. 733–737.
28. WILDIN, RS., SMYK-PEARSON, S., FILIPOVICH, AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet, 2002, 39, p. 537–545.
29. MURCH, S. Advances in the understanding and management of autoimmune enteropathy. Current Paediatrics, 2006, 16, p. 305–316.
30. TORGERSON, TR., OCHS, HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked: forkhead box protein 3 mutations and lack of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol, 2007, 120, p. 744–750; quiz 751–742.
31. FALORNI, A., NIKOSHKOV, A., LAURETI, S., et al. High diagnostic accuracy for idiopathic Addison‘s disease with a sensitive radiobinding assay for autoantibodies against recombinant human 21-hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, p. 2752–2755.
32. VANDERPUMP, MP., TUNBRIDGE, WM., FRENCH, JM., et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf), 1995, 43, p. 55–68.
33. WINER, KK., SINAII, N., PETERSON, D., et al. Effects of once versus twicedaily parathyroid hormone 1-34 therapy in children with hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 3389–3395.
34. KAHARA, T., WAKAKURI, H., TAKATSUJI, J., et al. Autoimmune polyglandular syndrome type 3 with anorexia. Case Rep Endocrinol, 2012, 2012, p. 656–657.
35. SCHLOOT, N., EISENBARTH, GS. Isohormonal therapy of endocrine autoimmunity. Immunol Today, 1995, 16, p. 289–294.
36. FARIA, AM., WEINER, HL. Oral tolerance. Immunol Rev, 2005, 206, p. 232–259.
37. FARIA, AM., WEINER, HL. Oral tolerance: therapeutic implications for autoimmune diseases. Clin Dev Immunol, 2006, 13, p. 143–157.
e-mail: isterzl@endo.cz

Tab. 1 Lokalizace různých autoantigenů a odpovídající onemocnění u APS

Onemocnění Autoantigen
diabetes mellitus 1. typu GAD65, IA-2, buňky Langerhansových ostrůvků, inzulín
Gravesova-Basedowova choroba TSH-receptor
Hashimotova choroba TPO/Tg
hypoparatyreóza Ca2+ senzitivní receptor
Addisonova choroba 21-OH, 17-OH, P450scc
hypogonadismus 17-OH, CYP450scc
autoimunitní gastritida H+, K+ -ATPáza
perniciózní anémie vnitřní faktor
celiakie transglutamináza, gliadin
autoimunitní hepatitida P450D6, 2C9, P4501A2
alopecia areata tyrozinhydroxyláza, tyrozináza

Tkáň/buňky
ß-buňky
tyreocyty
enzym/protein
paratyreoidea
enzym
Leydigovy/tékální buňky
gastroparietální buňky
hlavní buňky (žaludek)
tenké střevo
játra
vlasové folikuly, melanocyty

Zkratky: GAD – dekarboxyláza kyseliny glutamové, IA2 – proteinová tyrozinová fosfatáza, 17-OH a 21-OH, 17- a 21-alfa-hydroxyláza (steroidogenní P450 enzymy),
scc – side chain cleavage enzyme (enzym štěpící postranní řetězec cholesterolu – steroidogenní P450 enzym), Tg – tyreoglobulin, TPO – tyreoidální peroxidáza

Tab. 2 Onemocnění u APS II. typu: genetická asociace, autoprotilátky, diagnostická kritéria

Onemocnění Genetická asociace
diabetes mellitus 1. typu HLA-DR/DQ
inzulín
VNTR,
PTPN22
autoimunitní onemocnění HLA-DR/DQ
štítné žlázy
CTLA-4
Addisonova choroba HLA-DR/DQ
PTPN22
celiakie HLA-DR/DQ

Autoprotilátky Diagnostická kritéria
ICA glukóza nalačno min: ? 5,6 mmol/l
inzulín (60. min: ? 8,9 mmol/l)
GAD65 120. min: ? 7,8 mmol/l
IA2 u orálního glukózového tolerančního testu
ZnT8
tyreoidální peroxidáza, TSH – zvýšené nebo suprimované,
tyreoglobulin, tyreoideu T4 nebo T3 – snížené nebo zvýšené hodnoty
stimulující imunoglobulin
21-hydroxyláza ACTH – zvýšený PRA – zvýšený
kortizol < 18–20 mg/dL 30–60 min
po synaktenovém stimulačním testu
protilátky proti endomyziu biopsie s charakteristickými změnami
tkáňová transglutamináza

VNTR – variabilní počet tandemových opakování; PTPN22 – protein tyrozin fosfatáza non-receptor typu 22; ICA – protilátky proti beta buňkám Langerhansových ostrůvků;
GAD65 – dekarboxyláza kyseliny glutamové; IA2 – proteinová tyrozinová fosfatáza;
ZnT8 – transportér zinku specifický pro beta-buňky Langerhansových ostrůvků;
PRA – prandiální; CTLA4 – cytotoxický s T-lymfocyty asociovaný antigen 4.

Tab. 3 Klasifikace APS III. typu podle Betterle, 2001
Autoimunitní tyreoidální choroby
Hashimotova tyreoiditida, idiopatický myxedém, asymptomatická tyreoiditida, endokrinní exoftalmus, Gravesova-Basedowova choroba
+
3A 3B 3C 3D
endokrinní onemocnění gastrointestinální aparát kůže-hemopoetický-nervový systém onemocnění pojivové tkáně –
vaskulitida
diabetes mellitus I. typu atrofická gastritida vitiligo SLE (systémový lupus erythemotodes),
Hiratův syndrom perniciózní anémie alopecie diskoidní lupus erythemotodes
celiakie MCTD (smíšené onemocnění
chronické zánětlivé autoimunitní hemolytická anémie pojivové tkáně)
onemocnění střev autoimunitní trombocytopenie RA (revmatoidní artritida)
antifosfolipidový syndrom systémová skleróza
Sjögrenův syndrom
předčasné ovariální selhání autoimunitní hepatitida myasthenia gravis systémová vaskulitida
lymfocytická primární biliární cirhóza roztroušená skleróza
neurohypofyzitida sklerozující cholangitida Stiff-man syndrom

4 Diagnostické vyšetřování autoimunitních polyglandulárních syndromů
Autoprotilátky proti
• buňkám Langerhansových ostrůvků, GAD, případně IA2
• TPO, TSH receptoru
• cytochrom P450 enzymům (zvláště 21-hydroxyláze)
• H+, K+ -ATPáze gastroparietálních buněk, vnitřnímu faktoru
• transglutamináze, případně gliadinu
Funkční testy
• TSH, FSH, LH, FT4, testosteron, estradiol, glukóza, ranní kortizol nalačno
• ACTH stimulační test (pokud jsou přítomny autoprotilátky)
• sérový Na+, K+, Ca2+, krevní obraz
Molekulární analýza AIRE genu pouze pro APS 1. typu
HLA typizace a subtypizace (volitelná pro vědecké účely)
Zkratky: AIRE gen – gen autoimunitního regulátoru, GAD – dekarboxyláza kyseliny glutamové, IA2 – proteinová tyrozinová fosfatáza, TPO – tyreoidální peroxidáza

O autorovi| Prof. MUDr. Ivan Šterzl, CSc. Endokrinologický ústav, Oddělení klinické imunoendokrinologie, Praha

Ohodnoťte tento článek!