Autoimunitní štítné žlázy u dětí

Autoimunitní onemocnění štítné žlázy jsou nejčastěji se vyskytujícími získanými poruchami štítné žlázy u dětí a dospívajících. Neustále se zvyšující incidence autoimunitních tyreopatií u dětí a především posun ke stále mladším věkovým kategoriím nás nutí na tato onemocnění myslet, protože mohou vést, a ve velké většině případů vedou, k poruchám tyreoidální funkce. Hypotyreóza vyplývající z autoimunitní destrukce folikulárních buněk vede k poruše růstu a tělesného vývoje u dětí nad 3 roky. Hypertyreóza vyplývající z nadměrné produkce tyreoidálních hormonů je u dětí a mladistvých příčinou hypermetabolismu s negativním dopadem na tělesný růst a vývoj dítěte. Autoimunitní tyreoiditidy mohou být součástí sdružených autoimunitních onemocnění. Proto je potřeba na autoimunitní onemocnění štítné žlázy u dětí a mladistvých myslet, poruchu zavčas diagnostikovat a adekvátně léčit.

Klíčová slova

autoimunita * self antigen * autoreaktivní lymfocyty * autoimunitní tyreoiditida * chronická lymfocytární tyreoiditida u dětí a mladistvých * Hashimotova struma * Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza

Imunita versus autoimunita

Základní funkcí imunitního systému je obrana proti infekci. Děti, které se narodí s defektem v některé z klíčových složek tohoto systému, trpí opakovanými infekty. Imunitní obrana zahrnuje u člověka jak nespecifické imunitní obranné systémy (např. fagocytóza), tak především specifickou, adaptovanou imunitní odpověď, pro kterou je typická paměť, specifičnost, rozpoznání nevlastního/tolerance vlastního antigenu.

Autoimunitumůžeme definovat jako ztrátu schopnosti tolerovat vlastní (self) antigeny. Imunitní systém zajišťuje integritu vnitřního obranného systému řadou specifických mechanismů, kde vedle rozpoznání a likvidace cizorodých antigenů je nezbytné rozpoznání a tolerance vlastních antigenů (self antigeny). Nositeli imunitní odpovědi jsou lymfocyty T a B. Každý klon Ta B-lymfocytů nese antigenně specifické receptory (povrchové imunoglobuliny). V případě T-lymfocytů jsou to TCR receptory (T cell receptor), u B-lymfocytů BCR receptory (B cell receptor). BCR rozpoznávají antigeny jako takové, TCR rozlišují komplexy malých peptidových fragmentů antigenů ve spojení s glykoproteiny MHC (Major Histocompatibility Complex). Součásti TCR jsou ještě koreceptorové molekuly CD4+ a CD8+, podle typu T-buněk. Posilují vazbu mezi TCR a MHC – glykoproteinem s peptidem.

Tolerance vlastního zahrnuje 3 mechanismy: – klonální selekce – eliminace autoreaktivních lymfocytů, – klonální anergie – neodpovídavost autoreaktivních lymfocytů, – suprese – funkční inhibice autoreaktivních buněk. Tolerance autoantigenu je dosaženo kombinací centrálních a periferních mechanismů.

Centrální tolerance. Závazek imunologické kompetence předurčuje pluripotentní hematopoetické kmenové buňky k další diferenciaci v maturačních orgánech thymu (lymfocyty T) a kostní dřeni (lymfocyty B), kde probíhá jejich maturace a edukace.

Centrální tolerance T-buněk. Kmenové lymfoidní buňky se dostávají do thymu (thymocyty), kde se dále diferencují podle genetické predispozice na efektorové T-buňky (Tc – cytotoxické T-lymfocyty, Th1 a Th2 – pomocné lymfocyty). Navození centrální tolerance je proces, při kterém jsou eliminovány auotoreaktivní lymfocyty.

Zahrnuje 2 kroky: pozitivní selekci a negativní selekci. Pozitivní selekce probíhá v kůře thymu, kde dochází ke specifické tvorbě receptoru pro antigen (TCR). Thymocyty, které nejsou schopné vazby s molekulou MHC (nejsou schopné rozpoznat antigen), jsou z dalšího vývoje vyloučeny, zatímco thymocyty s vysokou afinitou pro antigen (specifický peptid prezentovaný MHC) postupují „dál“ a dále se diferencují na CD4+ a CD8+, migrují hlouběji do dřeně. Negativní selekce probíhá ve dřeni. Jsou eliminovány všechny autoreaktivní T-buňky, které rozpoznávají self antigen ve vazbě na MHC silnou afinitou – což je klíčový krok v centrální toleranci.

Centrální tolerance B-buněk. Probíhá v kostní dřeni a stejně jako u T-lymfocytů dochází k negativní selekci B-lymfocytů. Pokud receptor B-buňky (BCR) vykazuje vysokou vazbu se self antigenem, má B-buňka možnost tuto chybu napravit tvorbou nového receptoru. Pokud tento receptor již nerozpoznává self antigen, pokračuje v další diferenciaci. Pokud ano, je vyloučen (delece), nebo zbaven schopnosti odpovídavosti (anergie).

Navození centrální tolerance je účinný systém, jak umlčet autoreaktivní Ba Tbuňky, přesto je nezbytná další obrana – navození periferní tolerance. Především, ne všechny autoantigeny jsou prezentovány v thymu nebo v kostní dřeni. A i když prezentovány byly, některé autoreaktivní Tnebo B-buňky schopné rozpoznávat antigen nízkou receptorovou afinitou, mohou uniknout centrální toleranci. Buňky, které unikly centrální toleranci, pak představují „Achillovu patu“. Stačí přítomnost vysoce profesionální prezentující buňky, jakou je dentrická buňka, dále pak přítomnost kostimulačních signálních molekul a spolupráce s Th-lymfocyty, a dojde k následné aktivaci B-lymfocytů, které projdou řadou mutačních změn. Výsledkem je tvorba protilátek s vysokou afinitou k autoantigenu.

Periferní tolerance zahrnuje: – klonální deleci – eliminace autoreaktivních klonů apoptózou, – anergii – absence kostimulačního signálu (nedojde k produkci IL-2, chybí 2. signál), – ignoraci – podprahové množství antigenu, – supresi – potlačení autoreaktivních lymfocytů.

Regulační T-lymfocyty. Zvláštní skupinu představují lymfocyty Th3 – regulační, tlumivé, označované jako Treg. Zajišťují autotoleranci a obranu organismu proti autoimunitním procesům. Treg přirozené vznikají v thymu jako subpopulace naivních CD4+ (exprese transkripčního faktoru FoxP3). Periferní regulační T-lymfocyty se generují vlivem antigenu a cytokinů IL-10 a TGF-beta (transforming growth factor beta).

Prezentace autoantigenu. Při nespecifickém poškození buněk jsou uvolněny do extracelulárního prostoru intracelulární peptidy, které se stávají autoantigeny a mohou být prezentovány APC (antigen presenting cells) ve vazbě na molekuly HLA. Hlavní úlohu v rozpoznávání autoantigenů mají HLA molekuly po navázání epitopu antigenu na HLA molekulu buňky, jejímž prostřednictvím je antigen prezentován T-lymfocytům. Následuje kaskáda aktivačních a proliferačních dějů. Triplet HLA-epitop-TCR je určující pro aktivaci a proliferaci příslušného klonu T-lymfocytů.

K proliferaci T-lymfocytů je také nezbytný přenos koaktivačního signálu mezi APC a T-buňkou. Bez tohoto signálu T-lymfocyty podléhají apoptóze nebo dochází k anergii. Pokud dojde k optimální reakci (signály přes TCR a kostimulační receptor), T-lymfocyt proliferuje a diferencuje se na příslušnou efektorovou buňku. Pro diferenciaci prekurzorových T-lymfocytů je rozhodující cytokinové prostředí.

Imunitní mechanismy, které vedou k narušení self tolerance u autoimunitních tyreoiditid.

Molekulární mimikry. Určitá podobnost peptidové struktury exogenního antigenu s hostitelskou buňkou může vyvolat produkci autoprotilátek proti vlastním tkáním. Podobnost byla prokázána mezi TSH-R (TSH receptor) a Yersinia enterocolitica. U řady autoimunitních chorob byla rovněž prokázána retrovirová infekce. Nejsou však žádné důkazy o tom, že infekce Yersinia enterocolitica či retrovirová infekce vyvolá Gravesovu-Basedowovu nemoc.

Zvýšená exprese autoantigenů při přímém účinku některých virů (Coxsackie, retroviry). Virus může změnit původní strukturu vlastního antigenu a sám se stává endogenním antigenem, který je pak prezentován a rozpoznáván jako cizorodý. Rovněž může dojít k odhalení dosud skrytých (kryptických) autoantigenů.

Náhodná (bystander) aktivace specifického imunitního systému v tyreoidální tkáni. Lokální infekce vede k zánětlivé reakci s tvorbou interferonu gama a/nebo jiných cytokinů non-tyreoid specifické imunitní reakce (bystander – náhodné). Tato aktivace imunitního systému může mít dopad na aktivaci specifického tyreoidálního imunitního systému s expresí HLA II. třídy na tyreocytech a může vést k prezentaci self antigenu specifickým tyreoidálním autoreaktivním buňkám.

Indukce exprese HLA molekul II. třídy pod vlivem INF-gama (během zánětu prezentace autoantigenů, které jsou za normálních okolností imunitnímu systému skryty). HLA-DR, DP, DQ je exprimován na tyreocytech pacientů s autoimunitní tyreoiditidou (AIT), ale ne u zdravých. Manifestace autoimunitních onemocnění je ovlivněna interakcí řady rizikových a protektivních genů spolu s faktory zevního prostředí.

U autoimunitních zánětů štítné žlázy hrají predominantní úlohu faktory genetické (80 %), role faktorů zevního prostředí je nezpochybnitelná, ale přesný mechanismus, jakým dojde ke spuštění reakce u geneticky predisponovaných osob, jasný není.

Autoimunitní tyreoiditidy u dětí a dospívajících

Chronická lymfocytární tyreoiditida dětí a mladistvých

Chronická lymfocytární tyreoiditida patří mezi orgánově specifické autoimunitní choroby. U dětí je nejčastější příčinou strumy, nejčastější příčinou získané hypotyreózy a často se sdružuje s jinými autoimunitními chorobami.

Klasifikace

Histologický obraz může být variabilní, ale jde o různé projevy, stadia a formy téhož onemocnění. Základem definice podle Volpého je přítomnost zárodečných ložisek (center) a oxyfilní metaplazie tyreocytů. Podle Volpého klasifikace se rozlišuje: – Hashimotova tyreoiditida (je přítomna struma) – chronická lymfocytární tyreoiditida bez strumy, event. s různým stupněm atrofie – chronická lymfocytární tyreoiditida dětí a mladistvých – poporodní tyreoiditida – fibrózní varianta chronické lymfocytární tyreoiditidy

Pokud je chronická lymfocytární tyreoiditida provázená strumou, hovoříme o Hashimotově tyreoiditidě. Funkce štítné žlázy u dětí může být v době diagnózy Hashimotovy tyreoiditidy normální, jindy nalézáme subklinickou hypotyreózu, vzácněji těžkou hypotyreózu. S trváním nemoci i při iniciálně eutyreózním stavu se funkce štítné žlázy většinou snižuje – rozvoj hypotyreózy může trvat i řadu let. Asi u 10 % pacientů se může Hashimotova tyreoiditida manifestovat pod obrazem přechodné hypertyreózy (hashitoxikóza). Onemocnění popsal japonský lékař Hakaru Hashimoto (1881-1934) v roce 1912 u několika žen s velkou strumou s výraznou lymfocytární infiltrací jako struma lymphomatosa.

Tehdy ještě nebylo nic známo o autoprotilátkách a imunitních mechanismech. Imunopatologický proces je zprostředkovaný Th1 buněčnou autoimunitní odpovědí. Klíčové postavení v autoimunitním zánětu mají Th1 lymfocyty CD4+, CD8+. Aktivované autoreaktivní Th-lymfocyty a makrofágy produkují zánětlivé cytokiny (interferon gama, TNF-alfa, interleukin 2), které spolu s cytotoxickými T-lymfocyty postupně ničí buňky štítné žlázy. Biologický význam autoprotilátek proti tyreoidální peroxidáze a proti tyreoglobulinu není znám, slouží jako marker autoimunitního zánětu a jsou důležité při stanovení diagnózy. Pravděpodobný mechanismus autoimunitní reakce ve štítné žláze je na Obr.

Hashimotova tyreoiditida je častější u ženského pohlaví. V předškolním věku je vzácná. Zvýšený výskyt pozorujeme v pubertě a počet případů narůstá s věkem. Genetická predispozice je spojována s HLA DR5 (rodinný výskyt) a CTLA-4 genem, ale genetické pozadí ani etiopatogeneze nejsou zatím jednoznačně objasněné. Vyšší incidence je u pacientů s chromosomální odchylkou (například u Turnerova syndromu, Downova a Klinefelterova syndromu).

Histologie

U dětí je typická zvýšená infiltrace štítné žlázy lymfocyty (proto název chronická lymfocytární tyreoiditida) a plazmatickými buňkami. Folikulární buňky jsou hyperplastické, lemované lymfocytárními infiltráty. V pozdějším věku a v dospělosti se objevuje významný podíl fibrózní tkáně. Imunofluorescenčními metodami lze prokázat na bazální membráně tyreocytu imunokomplexy, které jsou výrazem autoimunitního zánětu.

Klinická symptomatologie – eufunkční struma – hypofunkční struma – hypotyreóza bez strumy – tyreotoxikóza (hashitoxikóza) – nodulární struma

Laboratorní diagnostika a další vyšetření

Při podezření na Hashimotovu tyreoiditidu stanovujeme hladinu hormonů TSH, FT4, FT3 k ozřejmení funkčního stavu štítné žlázy a protilátky proti tyreoidálním antigenům jako marker autoimunitního zánětu. U většiny pacientů jsou pozitivní autoprotilátky proti tyreoperoxidáze (AbTPO) – někdy izolovaně, jindy v kombinaci s pozitivitou protilátek proti tyreoglobulinu (AbTg). Vzácněji nalézáme izolovanou pozitivitu AbTg. Asi u 10 % pacientů mohou být protilátky negativní, mohou se objevit až v průběhu choroby.

Sonografické vyšetření je základní zobrazovací metodou. Iniciálně bývá snížená echogenita štítné žlázy difúzně, postupně přibývá změn struktury, která se stává nepravidelně jemně až hrubě zrnitou s různým stupněm lobulizace a mohou vznikat až uzly. I v případě uzlů v terénu Hashimotovy tyreoiditidy je nutno myslet na možnost maligní neoplazie. Cytologické vyšetření (FNAB) je nezbytné jen v případě uzlu.

Průběh a léčba

V případě subklinické a klinické hypotyreózy je nutná substituční léčba L-tyroxinem. U eutyreózy je doporučována tzv. izohormonální terapie L-tyroxinem (Schloot a Eisenbarth 1995), tj. podávání malých dávek tyroxinu (nesmí dojít k hypertyreóze) za účelem utlumení autoimunitního procesu a zlepšení klinického nálezu. Možnými mechanismy jsou uvedení žlázy do funkčního klidu (cell rest), snížení exprese HLA MHC II antigenů na povrchu tyreocytů, snížení aktivity Th1-lymfocytů.

Sdružená autoimunitní onemocnění

Autoimunitní tyreoiditida se sdružuje s jinými autoimunitními chorobami: – diabetes mellitus 1. typu – celiakie – autoimunitní adrenalitida (Addisonova choroba) – hypoparatyreóza – mukokutánní kandidóza – vitiligo – autoimunitní hepatitida, cholangoitida – alopecie – autoimunitní orchitida – ooforitida (projevy hypergonadotropního hypogonadismu) – perniciózní anémie – juvenilní revmatoidní artritida – sclerosis multiplex – chronická autoimunitní gastritida (u dospělých 10-20 % )

Hashimotova autoimunní tyreoiditida je nejčastěji se vyskytujícím autoimunitním onemocněním sdruženým s diabetes mellitus 1. typu. 30 % dětí s diabetem má pozitivní protilátky proti tyreoglobulinu a tyreoperoxidáze. 10 % dětí s diabetes mellitus má palpovatelnou strumu. Absence protilátek proti tyreoidálním antigenům při diagnóze diabetes mellitus 1. typu nevylučuje pozdější nástup onemocnění. Autoimunitní tyreoiditida bývá součástí geneticky podmíněného autoimunitního polyglandulárního syndromu (APS 1, 2). Příčinou APS 1 je defekt AIRE genu (autoimmune regulator), jehož produkt je pravděpodobně klíčovým regulátorem autoimunity.

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza

Nejčastější formou hypertyreózy u dětí je Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza. Jedná se o autoimunitní onemocnění s produkcí stimulujících protilátek namířených proti TSH receptoru, který se stává hlavním antigenem. Stimulující protilátky vedou k hormonální nadprodukci (T4 + T3, vzácněji izolovaná nadprodukce T3). Klinická manifestace hypertyreózy je projevem odpovědi periferních tkání na zvýšený přísun tyreoidálních hormonů a označuje se jako tyreotoxikóza. Základní trias nemoci je struma, tachykardie a exoftalmus. Nejčastěji se vyskytuje u adolescentů, je vzácná v předškolním věku. Vrchol incidence je mezi 11. až 15. rokem.

Existuje genetická predispozice – velmi často je pozitivní rodinná anamnéza pro autoimunitní onemocnění buď endokrinní (tyreopatie, DM 1. typu, Addisonova nemoc), nebo neendokrinní (lupus erythematodes, revmatoidní artritida, myasthenia gravis, vitiligo, idiopatická trombocytopenická purpura, perniciózní anémie). Gravesova-Basedowova tyreotoxikóza se objevuje i u dětí s chromosomálními aberacemi (morbus Down).

Etiopatogeneze

Stimulace TSH receptoru protilátkami proti TSH receptoru (TRAb) je hlavním patogenetickým mechanismem jejího vzniku. Je také nazývána imunogenní tyreotoxikóza. TSI (thyroid stimulating immunoglobulins) IgG, dříve označované jako LATS (long acting thyroid stimulants), aktivují folikulární buňky a vedou ke zvýšené produkci TH. TGI (thyroid growth immunoglobulins) protilátky se vážou přímo na TSH receptor a mají vliv na růst folikulárních buněk a vznik strumy.

Stimulace TSH receptoru a aktivace nitrobuněčných procesů, které vedou ke zvýšení syntézy a sekrece TH, je umožněna jak vazbou TSH, tak TRAb. Cirkulující TRAb nejsou na rozdíl od TSH ovlivnitelné hladinou tyreoidálních hormonů, takže stimulace TSH je konstantní a nekontrolovaná. Dochází k nadprodukci tyreoidálních hormonů a k rozvoji tyreotoxikózy. Vysoké hladiny TH způsobují aktivaci a zvýšenou senzitivitu sympatického nervového systému a hyperadrenergní stav, zvyšuje se počet beta-receptorů. TRAb like TSH stimulují růst folikulárních buněk a způsobují zvětšení štítné žlázy.

Přítomnost TRAb koreluje s aktivitou onemocnění. Hypermetabolismus vede ke zvýšenému výdeji energie rozpojením oxidativní fosforylace. Dochází ke katabolismu, nadprodukci tepla a neléčený stav končí tyreotoxickou krizí, pro kterou je charakteristická hypertermie, srdeční nedostatečnost a poruchy mentálních funkcí. Podávání betaadrenergních blokátorů významně snížilo mortalitu. Není jasné, co spouští akutní ataku tyreotoxikózy. Může to být nadbytek jódu v jóddeficitních oblastech, virová nebo bakteriální infekce, psychosociální stres, neúměrná fyzická námaha. Předpokládá se genetická predispozice s vazbou na HLA DR3. Častěji jsou postižena děvčata.

Klinická symptomatologie

Gravesova-Basedowova nemoc není tak častá jako hypotyreóza, a proto se na ni někdy nemyslí. Dítě má mnoho nejrůznějších stesků, řadu měsíců může mít symptomy, a přesto správná diagnóza uniká. Často se dítě dostává na vyšetření k psychologům pro neschopnost koncentrace, zhoršení školního výkonu, prudké změny nálady. Nejčastější klinické symptomy u dětí vedoucí k podezření na hypertyreózu jsou: struma, tachykardie, váhový úbytek, dyspnoe, hyperaktivita, deficit pozornosti, snížený tělesný výkon, intolerance tepla, třes.

U dětí, na rozdíl od dospělých, zvýšená GF (glomerulární filtrace) vede ke zvýšené tvorbě moči a k noční enuréze. Spánek je neklidný, dítě padá z postele, může chodit ve spánku. Při klinickém vyšetření je nápadné zvětšení štítné žlázy. Štítná žláza je obvykle symetricky zvětšena, pulsující, měkká, většinou hladkého povrchu. Zvýšené prokrvení a rychlost průtoku krve ve štítné žláze mohou vyvolat slyšitelný šelest. Sinusová tachykardie je přítomna i ve spánku, nikdy nechybí a je ukazatelem klinického stavu.

Hyperreflexie (reflex Achillovy šlachy, hyperreflexie jako příznak GB toxikózy znamená snadné vybavení promptního reflexu) je projevem hypermetabolismu. Váhový úbytek většinou nebývá výrazný, je kompenzován hyperfagií. Zvýšená peristaltika vede k častějším stolicím, ale průjem je výjimečný. Intolerence tepla, zvýšené pocení, vlhká teplá kůže jsou příznaky podobné jako u dospělých. Onycholýza, separace nehtů od lůžka, se objevuje při delším průběhu onemocnění.


Příznaky onemocnění štítné žlázy


Svalová astenie, která se u dospělých projevuje neschopností chůze do schodů a myopatickým šplháním z dřepu, je u dětí vyjádřena spíše snížením tělesného výkonu. Hypermetabolismus a zvýšený kostní obrat u dětí vedou ke snížení kostní denzity. Růstová rychlost bývá v akutní fázi urychlená, kostní zrání je zrychlené a při dlouhém trvání neléčené hypertyreózy může dojít i k předčasnému uzávěru růstových štěrbin. Zrychlení růstového tempa je výraznější u prepubertálních dětí (hubené dlouhé dítě).

Gravesova-Basedowova nemoc bývá spojena s endokrinní orbitopatií, která se klinicky manifestuje různým stupněm protruze očních bulbů a může být jak jednostranná, tak oboustranná. Může výjimečně předcházet klinickou symptomatologii tyreotoxikózy, nebo se může objevit v průběhu onemocnění, vzácněji i po zklidnění hypertyreózy. Zvláště jednostranné protruze u asymptomatických dětí mohou být diagnosticky velmi obtížné a každá oční protruze by měla vést i k podezření na tyreotoxikózu.

Základním projevem orbitopatie je retrakce horních víček – Grafeho znamení, kdy při pohledu dolů horní víčko nedostatečně sleduje rotaci bulbů dolů a objevuje se srpek bělma nad duhovkou. U dětí častěji vidíme spíše jen strnulý pohled, nedovírání víčka. Projevem orbitopatie je i postižení měkkých tkání, otok víček, překrvení a začervenání bulbární spojivky s otokem – chemóza, zvýšené slzení a bolest očí. Pokud dojde k postižení extraokulárních svalů, vzniká oftalmomyopatický syndrom.

Je způsoben zánětlivým prosáknutím okohybných svalů, vede k diplopii, nejprve jen v určitých pohledech, a nutí dítě k vynucenému natáčení hlavy. Po diplopii je nutné cíleně pátrat. Zánětlivé zduření okohybných svalů je dobře zobrazitelné sonograficky. Stupeň proptózy bulbů se měří Hertelovým exoftalmometrem. Neléčená závažná endokrinní orbitopatie vede k útlaku zrakového nervu. Komprese n. optici patří k nejzávažnějším komplikacím endokrinní orbitopatie, je naštěstí vzácná a není výrazněji ovlivněna délkou trvání procesu, závisí na rozsahu a lokalizaci změn okohybných svalů (klešťový mechanismus). Zraková ostrost klesá, může dojít až k slepotě.

Rovněž vzácné rohovkové ulcerace mohou vést k poruše zraku. Patogeneze orbitopatie je složitá a není jednoznačně objasněna. Předpokládá se exprese TSH receptoru také v retroorbitální tkáni a význam TSH receptoru jako jednoho z kandidátních autoantigenů u autoimunitní orbitopatie. Aktivace cytotoxických a autoreaktivních T-lymfocytů na společný antigen (TSH receptor), které infiltrují orbitu, vede k tvorbě zánětlivých cytokinů (interferon gama, tumor necrosis factor alfa, IL-2) a růstových faktorů, například IGF-1 (insulin growth factor 1), EGF (epidermal growth factor), PGE2 (prostaglandin E2).

Zánětlivé cytokiny spolu s růstovými faktory stimulují proliferaci fibroblastů, které pak ve zvýšené míře produkují glykosaminoglykany (mukopolysacharidy). Glykosaminoglykany osmoticky váží velké množství vody, což spolu se zánětlivou infiltrací orbitálních a periorbitálních tkání včetně svalů vede k růstu jejich objemu. Pretibiální myxedém, tj. infiltrativní dermopatie (infiltrace kůže a podkoží mukopolysacharidy s různým klinickým obrazem), a tyreoidální akropachie (fibrózní ztluštění článků prstů nohy a ruky, které dělají klinický dojem paličkových prstů), se u dětí nevyskytují. Pokud jsou u hypertyreózy přítomny uzly ve štítné žláze, zasluhují speciální pozornost. Může se jednat o autonomní adenom, ale i o maligní uzel.

Laboratorní a zobrazovací diagnostika Hladiny T4, FT4, T3, FT3 jsou výrazně zvýšené (vzácně nalézáme pouze izolovaně zvýšené T3 u T3 tyreotoxikózy). TSH je vždy velmi nízké až neměřitelné, což je základním laboratorním ukazatelem. TRAb, protilátky proti TSH receptoru, nejsou nezbytné k potvrzení diagnózy, ale v průběhu onemocnění jsou ukazatelem jeho aktivity a umožňují odlišit autoimunitní hypertyreózu od hyperfunkční fáze autoimunitní tyreoiditidy. Další autoprotilátky – AbTPO, AbTg – bývají mírně zvýšené.

Zobrazovací vyšetření

Sonografie.

Typickým sonografickým nálezem je hyperplastická štítná žláza s výrazně difúzně sníženou echogenitou, zvýšené prokrvení a zrychlený krevní průtok při použití dopplerovské sonografie. Nález uzlu, zvláště u dětí, znamená vysoké riziko papilárního karcinomu. Scintigrafie. Scintigrafii provádíme pouze při podezření na horký uzel (toxický adenom – karcinom), který se projeví zvýšeným záchytem radiofarmaka.

Terapie

V terapii tyreotoxikózy lze využít tři léčebné modality: konzervativní léčbu tyreostatiky, chirurgické odstranění štítné žlázy nebo její radioablaci. Výběr je ovlivněn věkem pacienta, příčinou hypertyreózy, závažností klinických projevů, možnými vedlejšími účinky léčby i existující zvyklostí. Například v USA je používán radiojód i u mladistvých, zatímco v Evropě a Asii je prvním způsobem léčby autoimunitní hypertyreózy podání tyreostatik. Léčba tyreostatiky však není většinou léčbou definitivní vzhledem k častým recidivám po vysazení léčby. V případě toxického adenomu nebo karcinomu je nutná léčba chirurgická; u karcinomu totální tyreoidektomie s následným podáním radiojódu.

Terapie tyreostatiky. Tyreostatika neléčí podstatu onemocnění, pouze tlumí hormonální hypersekreci. Cílem je dosáhnout eutyreózy blokádou biosyntézy hormonů a snížením periferní konverze T4 na T3. Před zahájením tyreostatické terapie je nutné vyšetřit krevní obraz a jaterní transaminázy k vyloučení neutropenie a hepatopatie. Při konzervativní terapii kombinujeme podávání tyreostatik s betablokátory. Betablokátory potlačují periferní příznaky hypertyreózy (kontraindikací je astma bronchiale).

Mezi používaná tyreostatika patří propylthiouracil (PTU), methimazol/ thiamazol (MMI), karbimazol. Methimazol a karbimazol zasahují do biosyntézy tyreoidálních hormonů, ale jejich periferní účinek neovlivňují. Propylthiouracil inhibuje periferní konverzi T4 na T3. Účinnost methimazolu je zhruba 10krát vyšší než účinnost PTU, má ale delší plazmatický poločas. Doporučená léčebná dávka PTU je 5-10 mg/kg/den, zatímco u MMI jen 0,5-1 mg/kg/den.

Karbimazol musí být nejdříve metabolizován na methimazol, než se projeví jeho účinek – proto léčebný efekt nastupuje později než při podávání methimazolu. Doporučená dávka karbimazolu je stejná jako u methimazolu. Je nutné počítat s tím, že nasazení léčby již neovlivní preformované zásoby tyreoidálních hormonů, a proto lze efekt léčby očekávat až po 3 týdnech. Zpočátku terapii rozdělujeme do 3 denních dávek, po dosažení eutyreózy pak přecházíme na podávání jedenkrát denně.

Po 6-8 týdnech je většinou možné dávku tyreostatika redukovat na 30-50 %. Po dosažení eutyreózy vystačíme s nízkou udržovací dávkou, podávanou dlouhodobě: 2-4 roky. Původní předpoklad, že kombinované podání tyreostatika a L-thyroxinu (levothyroxinu) prodlouží období remise, se nepotvrdil. Vedlejší nežádoucí účinky tyreostatické terapie jsou vzácné. Patří k nim zvýšení jaterních enzymů, leukopenie, rash, urtica, lupus like syndrom, artritida, lymfadenopatie.

Obávanými nežádoucími účinky jsou závažnější postižení jater, které může vyústit v jaterní selhání, a agranulocytóza, která většinou po vysazení terapie ustupuje. V případě agranulocytózy lze léčebně použít lidský rekombinantní růstový faktor stimulující tvorbu granulocytů – GM CSF (granulocytymakrofágy kolonie stimulující faktor). Neutropenie až agranulocytóza při Gravesově-Basedowově hypertyreóze může být přítomna ještě před zahájením léčby tyreostatiky, má rovněž autoimunitní etiologii, což dokazuje přítomnost protilátek proti granulocytům. Stejně tak může být hypertyreóza sdružena s autoimunitní trombocytopenií, kterou zjišťujeme před zahájením terapie.

Chirurgická terapie. Pokud nedosáhneme konzervativní léčbou uspokojivé eutyreózy nebo při opakovaném relapsu, velké strumě a při závažnější endokrinní orbitopatii volíme radikální řešení – tyreoidektomii. V dnešním době se již ustoupilo od subtotálních výkonů a preferována je totální tyreoidektomie. Úplná likvidace štítné žlázy odstraňuje antigen, který stimuluje imunitní proces. K výkonu musí dítě nastupovat eutyreoidní, tyreostatika se podávají až do dne operace.

Upouští se od dříve používané předoperační lugolizace (podávání Lugolova roztoku jodidu draselného), i když ji někteří chirurgové vyžadují v případě velkých strum ke snížení vaskularity žlázy a usnadnění operačního výkonu. Podání Lugolova roztoku je rovněž indikováno tehdy, pokud je nutno operovat metabolicky nezklidněnou tyreotoxikózu (urgentní operace např. náhlé příhody břišní, tyreoidektomie při intoleranci tyreostatik atd.). Nověji se doporučuje nahrazovat Lugolův roztok jodovanými rtg kontrastními látkami.

Tam, kde chceme dosáhnout dokonalé likvidace tyreoidální tkáně (karcinom), přidáváme ještě terapii radiojódem. Zánětlivou reakci tkání při endokrinní orbitopatii lze ovlivnit imunosupresivní léčbou – perorálním podáváním prednizonu v dávce 1-2 mg/kg/den nebo pulsní intravenózní léčbou vysokými dávkami metylprednizolonu. Jsou i zprávy o podávání metotrexátu. U hůře ovlivnitelné orbitopatie se zkouší také analog somatostatinu – oktreotid. Tam, kde hrozí ztráta zraku či poškození rohovky, se provádí dekomprese orbity (transnazální přístup přes maxilární sinus, kdy se odstraní spodina a laterální stěna orbity) nebo zevní ozáření orbity.

Komplikace tyreoidektomie: – hypotyreóza, – hypoparatyreóza, – obrna hlasivek.

Hypotyreóza je očekávaným důsledkem tyreoidektomie a vyžaduje celoživotní substituční léčbu tyroxinem. Hypoparatyreóza, která se klinicky manifestuje jako tetanie, může být pouze tranzitorní (při edému nebo zhmoždění příštítných tělísek při odstraňování štítné žlázy) nebo permanentní z důvodu odstranění příštítných tělísek. V pooperačním období je nutné sledování sérových hladin kalcia. Pokud chirurg zjistí již peroperačně, že došlo k nechtěnému odstranění příštítných tělísek, je možná jejich implantace např. do svalů na krku (musculus sternocleidomastoideus) nebo paže.

Jestliže jsou tělíska vitální, je jejich hormonální funkce zachována. K minimalizaci rizika obrny nervus laryngeus recurrens se peroperačně provádí jeho vizualizace a neurostimulace. Výskyt hypoparatyreózy nebo parézy nervus recurrens souvisí se zkušeností operatéra i s anatomickými poměry. Totální tyreoidektomie u dětí by měla být prováděna na pracovišti s potřebnými zkušenostmi i možnostmi, kde výskyt uváděných komplikací je velmi nízký (okolo 1 %).

Radioterapie. Léčba radiojódem vede k postupné a dlouhodobé likvidaci tkáně a končí hypotyreózou. Je kontraindikována v graviditě. V našich podmínkách se při autoimunitní hypertyreóze nepoužívá u dětí a žen v reprodukčním věku.

Tyreotoxická krize Nerozpoznaná a dlouhodobě neléčena tyreotoxikóza vyústí v kritický stav, který nazýváme tyreotoxickou krizí. Tyreotoxická krize je urgentní stav s vysokou mortalitou (20-50 %) i morbiditou. Včasná diagnostika a terapie jsou rozhodující pro přežití. Tyreotoxikóza je charakterizována hypermetabolismem s febriliemi a hyperadrenergním stavem. U dětí je vzácná.

Diferenciální diagnostika hypertyreózních stavů u dětí

– toxická uzlová struma – solitární toxický adenom nebo karcinom – polynodózní toxická struma – tyreoiditity – hyperfunkční fáze u autoimunitní tyreoiditidy (hashitoxikóza) – subakutní tyreoiditida – iatrogenní (vysoká substituční dávka tyroxinu u hypotyreózy) – tyreotoxikocosis factitia (skryté užívání levotyroxinu) – jodbasedow tyreotoxikóza při nadbytku jódu – neonatální tyreotoxikóza – transplacentární přenos protilátek stimulujících TSH receptor – struma ovarií – teratom + folikulární tkáň štítné žlázy v ovariu (velmi vzácně) – McCuneův-Albrightův syndrom – hypofyzární adenom s nadprodukcí TSH – aktivační mutace TSH receptoru – izolovaná hypofyzární rezistence na TH – familiární dysalbuminemická hypertyroxinémie Hypofyzární adenom s nadprodukcí TSH je u dětí vzácný a způsobuje lehký hypertyreoidní stav. Štítná žláza je mírně zvětšená. Hladiny T4 a T3 jsou zvýšené a po stimulaci TRH se dále nezvyšují. Adenom nejlépe diagnostikujeme vyšetřením hypofýzy magnetickou rezonancí. Autonomní hyperfunkční adenom štítné žlázy

Klinicky i laboratorně zjistitelná hypertyreóza se objeví ve chvíli, kdy tumor dosáhne velikosti 2,5-3 cm. V séru je TSH nízké, T4 a T3 jsou zvýšené. Při scintigrafii s 99mTc adenom výrazně koncentruje radiofarmakum. Chirurgická excize je metodou volby, kdy rizika jsou zanedbatelná a adenom lze odstranit. Hyperfunkční tumor je většinou benigní, zřídka maligní a někdy bývá spojen s mutacemi v transmembránové a intracelulární doméně TSH receptoru.

Hyperfunkční fáze autoimunitní nebo subakutní tyreoiditidy

Je důsledkem destrukce tkáně při zánětu s uvolněním již vyprodukovaných hormonů štítné žlázy. U autoimunitní tyreoiditidy nalézáme vysoké titry autoprotilátek proti tyreoperoxidáze nebo tyreoglobulinu a zvýšenou hladinu tyreoglobulinu. U subakutní tyreoiditidy bývá charakteristický klinický průběh, vysoká FW, při scintigrafii snížený nebo žádný záchyt radionuklidu.

Izolovaná hypofyzární rezistence na TH

Je velmi vzácnou příčinou klinicky mírné hypertyreózy a je provázena zvýšenou hladinou TSH spolu se zvýšenými hladinami volných tyreoidálních hormonů (FT4, FT3).

Syndrom familiární dysalbuminemické hypertyroxinémie

V séru je přítomen abnormální albumin, který preferenčně váže T4, ne však T3, a proto nalézáme v séru vysoké celkové T4, normální FT4, FT3 a normální TSH. Nejsou přítomny klinické projevy hypertyreózy.

Tyreotoxikóza v novorozeneckém věku

Neonatální hypertyreóza. Navzdory tranzitornímu charakteru onemocnění se jedná o závažný stav vyžadující okamžitou terapii. Vyskytuje se asi u jednoho procenta novorozenců matek s GravesovouBasedowovou nemocí. Nejčastější příčinou je transplacentární přenos mateřských IgG protilátek stimulujících TSH receptor. Transplacentární pasáž může způsobit jak fetální, tak neonatální tyreotoxikózu. Vzácnější případ neonatální tyreotoxikózy je způsoben zárodečnou mutací v transmembranózní zóně TSH receptoru nebo G proteinů. Tato porucha vede k aktivaci TSH receptoru.

McCuneův-Albrightův syndrom (mutace alfa podjednotky G proteinu vede k aktivaci TSH receptoru) zahrnuje v širokém spektru symptomů také hypertyreózu. Je charakterizován polyostotickou fibrózní dysplazií, poruchami pigmentace kůže (kožní pigmentové skvrny typu caféau-lait) a předčasnou pubertou. Častá je autonomní endokrinní hyperfunkce: hypertyreóza (až v 50 % případů), acromegaly like syndrom, Cushing’s like syndrom. Onemocnění je sporadické a je způsobeno mutací genu GNAS1 (guanine nucleotide binding protein – alpha stimulating activity polypeptide).

Klinické projevy novorozenecké tyreotoxikózy

Porodní hmotnost novorozenců s tyreotoxikózou vzniklou fetálně je nízká, porod bývá předčasný. Skeletální zrání bývá urychleno, což může vést k předčasné synostóze švů a rozvoji mikrocefalie. Po narození je novorozenec ukřičený, nedá se uklidnit, je zvýšeně dráždivý, hladový, ale i přes dobrou chuť k jídlu neprospívá, váhový úbytek je významný. Novorozenec může mít i zvýšenou teplotu. Hypertyreóza je po narození klinicky výraznější než ve fetálním období.

Fetus konvertuje T4 na T3 velmi málo, ale po narození se aktivita dejodázy typu I zvyšuje a konverze je významná. Tyreotoxikóza se rozvíjí během několika dnů. Novorozenec má většinou strumu, která může způsobit tracheální obstrukci. Mívá lehce prominující oči, významnou tachykardii, arytmii, může dojít až k srdečnímu selhání. Bývá přítomna hepatosplenomegalie, trombocytopenie. Symptomatologie se objevuje bezprostředně po narození, ale může se objevit i později.

Diagnostika

Pokud má matka tyreotoxikózu v graviditě nebo v anamnéze, je nutné na možnost rozvoje fetální nebo neonatální tyreotoxikózy myslet. Monitorujeme srdeční akci, růst plodu, kostní zrání a při kordocentéze můžeme vyšetřit i hladiny tyreoidálních hormonů a TSH. Po narození ihned odebíráme z pupečníkové krve TSH, FT4, FT3. Provádíme sonografii štítné žlázy, vyšetříme kostní věk. Přísně monitorujeme srdeční akci.

Terapie

Léčbu zahajujeme okamžitě. Tyreostatika lze podávat izolovaně nebo se kombinují s betablokátory. Karbimazol nebo methimazol se podávají per os v dávce 0,5-1 mg/kg/den 3krát denně, propylthiouracil v dávce 5-10 mg/kg/den rozdělené do tří dávek po 8 hodinách. Betablokátor propranolol se podává v dávce 1-2 mg/kg/ den – při kontinuálním monitorování akce srdeční, EKG, pravidelném sledování krevního tlaku. Echokardiografie je důležitá pro sledování srdeční funkce novorozence. Až po nasazení tyreostatik se může podat i Lugolův roztok, který inhibuje hormonální syntézu.

Při závažných stavech podáváme glukokortikoidy, které ve vysokých dávkách snižují konverzi T4 na T3. Léčbu doplňujeme sedativy, roztoky elektrolytů, podáváme kyslík, event. provádíme řízenou plicní ventilaci. Protilátky proti TSH-R postupně spontánně mizí. Terapii většinou ukončujeme po 3-12 týdnech – podle klinického stavu a laboratorních nálezů. Pokud onemocnění perzistuje déle než 3-4 měsíce, jedná se pravděpodobně o jinou etiologii (mutace TSH receptoru, McCuneův-Albrightův syndrom – i tato forma tyreotoxikózy musí být léčena antityreoidální terapií a v pozdějším období vyžaduje definitivní řešení, neboť hypertyreóza je permanentní).

Tyreotoxikóza v novorozeneckém věku je urgentní, život ohrožující onemocnění s vysokou mortalitou, na které se nejvýznamněji podílejí srdeční selhání a tracheální obstrukce. Při koordinovaném působení systému dejodáz je fetus relativně chráněn proti tyreotoxikóze (syndrom nízkého T3 při snížené aktivitě dejodázy typ I po celý fetální život). Tato protekce končí po porodu, kdy vzrůstá činnost MDI typ I a zvyšuje se hladina metabolicky účinného T3.

Tyreotoxikóza v graviditě

Tyreotoxikóza v graviditě může ohrozit plod několika způsoby. Transplacentární přenos TRAb vyvolá fetální tyreotoxikózu a zvyšuje riziko úmrtí plodu. Léčba ženy tyreostatiky indukuje při jejich placentární pasáži hypotyreózu plodu a novorozence. Přesto je nutné gravidní ženě tyreostatika podávat, protože riziko pro plod je větší v případě neléčené tyreotoxikózy matky. Lékem volby je propylthiouracil, který se podává v co nejnižší dávce – takové, která je bezpečná pro plod, ale zároveň musí zajistit eutyreózu matky. Po podání karbimazolu a methimazolu gravidní ženě byla popsána aplasia cutis u novorozence, i když souvislost nebyla jednoznačně prokázána.

Betablokátory lze přidat k tyreostatiku pouze v 1. nebo 2. trimestru, ve 3. trimestru gravidity jsou kontraindikovány pro riziko útlumu dechového centra plodu. Pokud je hypertyreóza závažná a vyžaduje vysoké dávky tyreostatik, volíme v druhé polovině těhotenství chirurgický výkon – tyreoidektomii. V adolescentním věku, kdy incidence tyreotoxikózy narůstá, je nutné sexuálně aktivní dívky chránit před nechtěným početím řízenou antikoncepcí.

Diferenciálně diagnostické rozpaky některých laboratorních nálezů a stavů při hypertyreóze

klinická symptomatologie +TSH = tyreotoxikóza asymptomatické dítě + TSH: nutno vyšetřit FT4, FT3 áá = subklinická hypertyreóza symptomatické dítě + N-á TSH, ááá FT4, FT3 = hypofyzární rezistence na tyreoidální hormony symptomatické dítě + á TSH, FT4, FT3 = hypofyzární adenom – extrémně vzácný u dětí asymptomatické dítě + N TSH, áT4, N FT4 = nadprodukce TBG nebo dysalbuminemická hypertyroxinémie asymptomatické dítě + N TSH, N FT4, á T3 = dysalbuminemická hypertrijódtyroninémie symptomatické dítě + TSH, á T4, N-á T3 = tyreotoxicosis factitia Toxický adenom nebo difúzní multinodulární struma se objevují často u McCuneova-Albrigtova syndromu. Autosomálně dědičná nebo sporadická non-autoimunitní hypotyreóza se může při zárodečných mutacích TSH receptoru manifestovat už u novorozenců, ale i u starších dětí. Tyto děti mají difúzní strumu, ale ne endokrinní orbitopatii.

Tyreotoxikózu iatrogenní může vyvolat velká dávka L-tyroxinu, použitá k substituci hypotyreózy. U adolescentů (zvláště dívek) musíme zvažovat předávkování L-T4 v touze po redukci tělesné hmotnosti. U takto vyprovokované tyreotoxikózy nacházíme vysoké hladiny T4, ale jen lehce zvýšené nebo normální hladiny T3. Pozornosti by neměli uniknout chlapci s Klinefelterovým syndromem, u kterých může být hypertyreóza způsobena nadprodukcí hCG u choriového karcinomu (společná podjednotka alfa pro hCG i TSH).

Hashitoxikóza – imunologická destrukce folikulárních buněk vede k vyplavení preformovaných hormonů ze štítné žlázy, což vede ke zvýšení hladiny tyreoidálních hormonů provázenému symptomy hypertyreózy. Na rozdíl od Gravesovy-Basedowovy choroby je hypertyreóza jen přechodná, není orbitopatie, nejsou přítomny stimulační protilátky proti TSH receptoru (TRAb). Odlišení od klasické Gravesovy-Basedowovy nemoci je mnohdy velmi obtížné.

Závěr

Autoimunitní onemocnění štítné žlázy u dětí a mladistvých nejsou běžným onemocněním dětského věku. Postihují však cílový orgán, který je pro jejich tělesný růst a vývoj zcela nezbytný. Zavedením neonatálního screeningu kongenitální hypotyreózy jsme zcela odstranili duševní méněcennost vyplývající z neléčené vrozené hypotyreózy. Získané hypotyreózy však stále zůstávají hrozbou pediatrických ambulancí. Neléčené vedou k retardaci růstu a tělesného vývoje u dětí. Symptomatika hypertyreózy u dětí je odlišná od dospělých a představuje pro dítě rovněž závažné riziko poškození jejich tělesného vývoje.

MUDr. Helena Vávrová, Poliklinika Vsetín, endokrinologická ambulancee-mail: helena.vavrova@quick.cz


Literatura

BRAVERMAN, LE., UTIGER, RD. Werner & Ingbar’s The Thyroid A Fundamental and Clinical Text. Philadelphia, USA : Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp. 464-465, 697-750, 1050-1057.

BROOK, CHGD. Clinical Paediatric Endocrinology. Oxford, UK : Blackwell Science, 1995, p. 397-426.

GREENSPAN, FS., BAXTER, JD. Základní a klinická endokrinologie. Jihlava : Nakladatelství H & H, 2003, s. 224-230.

HAUEROVÁ, D., TOPOLČAN, O., PIKNER, R., MRÁZOVÁ, D. Vliv těhotenství na metabolismus štítné žlázy matky. Diabetologie Metabolismus Endokrinologie Výživa, 2003, 6, č. 1, s. 33-35.

HAUEROVÁ, D., TOPOLČAN, O., PIKNER, R., HOLUBEC, L. jr. Poruchy štítné žlázy v graviditě a jejich léčba. Diabetologie Metabolismus Endokrinologie Výživa, 2003, 6, č. 4, s. 200-203.

KRASSAS, GE., RIVKEES, SA., KIESS, W. Diseases of the Thyroid in Childhood and Adolescence. Basel : Karger, 2007, p. 104-187.

KREZE, A., LANGER, P., KLIMEŠ, I., et al. Všeobecná a klinická endokrinológia. Bratislava : Academic Electronic Press, 2004, s. 299-309.

LÍMANOVÁ, Z., NĚMEC, J., ZAMRAZIL, V. Nemoci štítné žlázy. Praha : Galén, 1995, s. 43-72.

LÍMANOVÁ, Z. Štítná žláza. Praha : Galén, 2006, s. 279-299.

PESCOVITZ, OH., EUGSTER, EA. Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations, and Management. Philadelphia, USA : Lippincott Williams & Wilkins, 2004, p. 479-540.

SPERLING, MA. Pediatric Endocrinology. Philadelphia, USA : W. B. Saunders Company, 1996, pp. 51-67, 181-186.

Ohodnoťte tento článek!