Balíčky péče pro těžkou sepsi

Těžká sepse představuje významný celospolečenský problém a je spojena se stoupající incidencí a počtu úmrtí. Léčebné intervence tvořící balíčky péče pro sepsi jsou zaměřeny na zmírnění intenzity systémové propagace prozánětlivého stavu a prevenci vývoje ischemického postižení orgánů vzdálených od ložiska infekce. Balíček péče představuje soubor vědecky nejlépe podložených léčebných intervencí, které, jsou-li použity současně, mají větší šanci na úspěch, než kdyby byly použity samostatně.

Summary

Kula, R., Chýlek, V., Sklienka, P., Szturz, P., Tichý, J. Care bundles for severe sepsis

Severe sepsis is a major societal problem and is associated with increasing incidence and death counts rise. Therapeutic interventions forming care bundles for sepsis are intended to mitigate the intensity of the proinflammatory state systemic expression and prevent the development of ischemic damage of organs located distantly from the focus of infection. A care bundle represents a collection of the best evidence-based therapeutic interventions, which, when used together, have a greater chance of success than if they were used separately.

Termín care bundles (balíčky péče) se v literatuře zabývající se péčí o kriticky nemocné pacienty objevuje počátkem tohoto století.(1) Myšlenka originálně pochází ze Spojených států amerických a posléze ji podrobně rozpracoval The Institute for Healthcare Improvement.(2) Balíček péče představuje soubor vědecky nejlépe podložených léčebných intervencí (optimální počet 3–5), které, jsou-li použity současně, mají větší šanci na úspěch, než kdyby byly použity samostatně. Fungují na principu „vše nebo nic“ a již první studie s jejich zavedením do klinické praxe ukázaly, že tato myšlenka je životaschopná – uplatnění principu „care bundles“ skutečně vedlo k nižší incidenci ventilátorové pneumonie a nižší úmrtnosti pacientů s těžkou sepsí.(3, 4) Hlavním důvodem vzniku balíčků je obecně známý fakt, že mnohdy „málo čtivé“ a rozsahem objemné návody pro léčbu celé řady onemocnění nenacházejí obvykle u lékařů náležité pochopení. Balíčky péče jsou tak současně nástrojem pro transformaci publikovaných doporučení do každodenní klinické praxe.(5) Cílem této přehledové práce je stručně přiblížit čtenářům problematiku balíčků péče pro těžkou sepsi, které byly původně extrahovány z textu doporučení pro léčbu tohoto onemocnění publikovaného v roce 2004.(6) Zmíněný text, který doznal své revize v roce 2008,(7) je také zdrojem balíčků péče pro prevenci nozokomiálních infekcí u kriticky nemocných pacientů, zejména pak u ventilátorové pneumonie a infekcí spojených se zavedením nitrožilního katétru.(8)

Co je těžká sepse?

Nárůst „popularity“ onemocnění, které se dnes označuje termínem „těžká sepse“, se datuje k přelomu šedesátých a sedmdesátých let minulého století. Příčinou zvyšujícího se zájmu odborníků o tuto problematiku byla stoupající incidence případů postupného selhávání orgánů spojeného s příznaky infekce, zejména u pacientů polytraumatizovaných a chirurgických.(9, 10) Jednou z příčin nárůstu incidence popsaných klinických stavů bylo jistě zkvalitnění péče o pacienty, které umožnilo přežít akutní fázi po těžkém inzultu. Vytvořil se tak prostor pro odpověď organismu, která může za jistých okolností vést právě k orgánovému selhávání. „It is our response that make the disease,“ napsal ve své vizi Lewis Thomas již v roce 1972.(11) V roce 1992 byly přijaty klinické definice těchto stavů, známé pod termíny: syndrom systémové zánětové odpovědi (SIRS – systemic inflammatory response syndrome), sepse (SIRS vyvolána infekcí), syndrom multiorgánové dysfunkce (MODS – multiple organ dysfunction syndrome) a těžká sepse (severe sepsis – sepse spojená s MODS).(12) Jako společný jmenovatel všech těchto stavů byla označena systémová zánětlivá odpověď na inzult jakékoliv etiologie a k její diagnostice byla doporučena jednoduchá kritéria (Tab. 1).

Tab. 1 – Kritéria pro diagnózu SIRS/sepse

Sepse je tedy definována jako onemocnění způsobené odpovědí organismu na infekci. Primárním cílem odpovědi organismu na infekci je vždy obrana – je zaměřená na zneškodnění invazívně se chovajících mikroorganismů. Rozdíly jsou ale v jejích klinických projevech – od benigních forem, které mnohdy ani nevnímáme (kupříkladu drobná kožní zánětlivá afekce infekční etiologie), až po formy maligní (systémová propagace odpovědi na infekci, systémový prozánětlivý stav) – spojené s hemodynamickou nestabilitou a posléze vývojem MODS. Jak bude u konkrétního jedince probíhat odpověď na infekci, zůstává stále záhadou. Její intenzita je významně ovlivněna predispozičními faktory (věk, pohlaví, přidružená onemocnění, genetická výbava), místem infekce a množstvím mikroorganismů či jejich virulencí.(13) Podílet se může i iatrogenní poškození, kupříkladu nešetrný režim umělé plicní ventilace u pacienta s akutním plicním postižením.(14)

Klinický obraz systémového prozánětlivého stavu je důsledkem systémového působení prozánětlivých mediátorů uniklých z ložiska infekce do krevního řečiště a má – podobně jako v místě infekce, kde je součástí obrany hostitele – svá stadia, která s sebou nesou riziko ischemického poškození vzdálených orgánů, tzv. ischemické MODS.(15) Riziko stoupá jak s intenzitou, tak i s délkou trvání systémového prozánětlivého stavu a v klinické praxi ho lze měřit mimo jiné sledováním dynamiky hladin prozánětlivých cytokinů, kupříkladu interleukinu 6. Vlastními ischemickými inzulty jsou iniciální vazodilatace s hypotenzí a poklesem perfúzního tlaku (vede ke zpomalení krevního průtoku přes mikrocirkulaci), která je posléze vystřídána alterací mikrocirkulace (prekapilární vazokonstrikcí s otevřením arteriovenózních zkratů, postkapilární mikrotrombotizací a intersticiálním edémem) s významným poklesem denzity perfundovaných kapilár. Přežije-li pacient tato dvě stadia bez ischemického orgánového postižení (díky efektivní léčbě v průběhu prvních 24 hodin od vzniku hypotenze), pak může mít přesto následně vzniklá MODS charakter adaptační reakce(16) a jeho přesný mechanismus není zatím znám.

Spekuluje se, že jde o důsledek cíleného a potenciálně reverzibilního „vypnutí mitochondrií“ (zablokování dýchacího řetězce mitochondrií zánětlivými mediátory s prudkým poklesem produkce adenozintrifosfátu – ATP), které následně vede k expresi genetického materiálu, odpovědného za konverzi buňky z normálního energetického stavu do stavu hibernace (tedy stavu, kdy klesá i potřeba ATP). Strukturální tkáňové buňky jsou pak schopny přežít nepříznivé podmínky spojené se systémovým prozánětlivým stavem, nicméně přechodně neplní svou funkci. Analogicky situaci dočasné ztráty funkce zaníceného orgánu (historicky známe pod termínem „functio laesa“) lze tento stav na systémové úrovni označit jako hibernační MODS.

Balíčky péče pro sepsi

Léčebné intervence tvořící balíčky péče pro sepsi jsou zaměřeny na zmírnění intenzity systémové propagace prozánětlivého stavu a prevenci vývoje ischemického postižení orgánů vzdálených od ložiska infekce. Časově jsou vázány na období prvních 24 hodin od objevení se prvních příznaků těžké sepse, kterými nejčastěji jsou: a) SIRS infekční etiologie plus hypotenze nebo známky tkáňové hypoperfúze (ukazatelem je elevace hladiny sérového laktátu nebo zpomalení kapilárního návratu), b) SIRS infekční etiologie plus zmatenost (změna chování je důsledkem působení prozánětlivých mediátorů na centrální nervový systém – dále CNS). K selhávání orgánů vzdálených od primárního ložiska infekce (Tab. 2) může dojít paralelně s výše popsanou alterací krevního oběhu a CNS, nikdy jim však nepředchází.

Tab. 2 – Kritéria pro diagnózu selhávání „vzdálených orgánů“

Balíčky péče neřeší problematiku hibernačního MODS. Taktika podpůrné léčby v tomto stadiu je dnes předmětem živých diskusí. Podle experimentálních studií, zkoumajícich dynamiku útlumu mitochondrií a jejich opětovné reaktivace, se jedná o časový interval přibližně od 2. do 8. dne od vzniku těžké sepse a podpůrná léčba – jak plyne ze samotného principu hibernace – by měla mít v této fázi zřejmě charakter méně je více.(17, 18) Balíček péče pro prvních 6 hodin od rozpoznání těžké sepse (někdy označován jako severe sepsis resuscitation bundle) je založen na časném zahájení antibiotické léčby a na časné a cílené hemodynamické resuscitaci (dále EGDT – early goal-directed therapy). Cílem těchto intervencí je zmírnění intenzity systémového prozánětlivého stavu, úprava perfúzního tlaku a prevence vývoje mikrocirkulační alterace. Obě intervence se navzájem potencují. První dávka antibiotika má být aplikována nejpozději do jedné hodiny od stanovení diagnózy těžké sepse, a to vždy po předchozím odběru hemokultury. Antimikrobiální spektrum má být zvoleno tak, aby pokrylo všechny předpokládané původce infekce.

Jiný postup, například volba užšího spektra s předpokladem jeho rozšíření až po dostupnost kultivačních výsledků, může být pro pacienta fatální.(19) Podobně klíčovým je i čas zahájení antibiotické léčby. Kumar a spol. zaznamenali pokles přežívání pacientů o 7 % na každou hodinu zpoždění antibiotické léčby v průběhu prvních 6 hodin od vývoje hypotenze.(20) Impresivní výsledek této studie (zpoždění léčby o 24 hodin bylo spojeno s 80% úmrtností) lze vysvětlit nejenom ztrátou efektivity antibiotické léčby (časový faktor), ale také zhoršením klinického stavu způsobeného masivním uvolněním substancí z usmrcených baktérií (endotoxin) při podání antibiotika ve fázi rozvinuté hemodynamické alterace (farmakodynamický faktor).(21) K zahájení EGDT jsou indikováni pacienti s arteriální hypotenzí nebo se známkami tkáňové hypoperfúze. Sledování sérového laktátu je součástí balíčku péče, protože pomůže odhalit tkáňovou hypoperfúzi i bez klinicky zřejmé oběhové dekompenzace.

Přetrvávající hyperlaktatémie je spojená s horší prognózou, hemodynamická intervence spojená s normalizací laktátu (pokles pod 2 mmol/l) vede naopak ke snížení úmrtnosti.(22) Prvním krokem EGDT je korekce absolutní a relativní hypovolémie. Deficit tekutiny může být značný a pro úvodní korekci jsou doporučeny rychlé bolusy 500 ml krystaloidů (nebo ekvivalentní objem koloidů) až do celkové dávky 20–40 ml/kg tělesné hmotnosti. Účinnost opatření lze ověřit poklesem pulsové frekvence, vzestupem krevního tlaku a diurézy či snížením hladiny sérového laktátu. Není-li zaznamenáno zlepšení, je indikováno neprodlené zavedení centrálního žilního katétru k přesnějšímu posouzení intravazální náplně.

Zahájení vazopresorické podpory je indikováno při přetrvávající arteriální hypotenzi (systolický krevní tlak nižší než 90 mmHg) navzdory objemové resuscitaci (CVP > 8 mmHg). Z léků první linie jsou doporučeny noradrenalin a dopamin. Součástí terapeutického řešení nadměrné vazodilatace je zahájení kontinuální infúze nízké dávky kortikoidů. Mají inhibiční vliv na intenzitu systémového prozánětlivého stavu, která je za nadměrnou vazodilataci odpovědná. Dle současných doporučení má být léčba kortikoidy zahájena později – v situaci, kdy hypotenze nereaguje na adekvátní tekutinovou léčbu a vazopresorickou podporu (refrakterní septický šok).(7) Tento závěr vyplynul ze studie CORTICUS, která nepotvrdila přínos časného zahájení kortikoterapie (paralelně s vlastním zahájením vazopresorické podpory), i když uvedený postup významně zkrátil nutnou délku vazopresorické podpory a v dřívějších studiích byl navíc spojen s lepší prognózou takto léčených pacientů.(23)

Lze ale spekulovat, zda neměl na „selhání“ časného podání kortikoidů v CORTICUS studii vliv také její protokol. Délka aplikace kortikoidů zde totiž trvala až 11 dnů, přičemž průměrná délka potřeby noradrenalinu pouze 3 dny. Pokud připustíme, že ústup potřeby vazopresorů poměrně spolehlivě signalizuje ústup systémového prozánětlivého stavu (vlastní pozorování autorů), můžeme se domnívat, že léčba kortikoidy v CORTICUS studii byla zbytečně dlouhá, mohla se překrývat s kompenzatorní protizánětlivou odpovědí a vyústit do imunosuprese a nárůstu rizika nozokomiálnich infekcí. Jejich incidence byla v protokolovém ramenu CORTICUS studie (rameno léčené kortikoidy) skutečně významně vyšší, což mohlo v konečném důsledku přispět k nepotvrzení příznivého efektu časné léčby kortikoidy u pacientů v septickém šoku.

Je zapotřebí se vždy ujistit, že po stabilizaci krevního tlaku došlo také k úpravě krevního průtoku tkáněmi. To je cílem léčby každé formy šoku a pro jeho dosažení může svědčit úprava hladiny sérového laktátu, deficitu bazí, arteriálního pH a zejména vzestup saturace hemoglobinu kyslíkem v centrální žilní krvi (ScvO2 > 70 %).(24) Hodnoty nižší jsou odrazem nepoměru mezi dodávkou a potřebou kyslíku.(25) Jinými slovy, systémová dodávka kyslíku, na které se podílí především srvýdej (CO), hladina hemoglobinu (Hb) a jeho arteriální saturace kyslíkem (SaO2), nestačí pokrýt aktuální nároky tkání na kyslík a hrozí rozvojem jejich hypoxie. V situaci, kdy je hodnota ScvO2 < 70 %, je nutné posoudit a korigovat odchylky ve všech popsaných složkách transportního mechanismu pro kyslík. Při hodnotě SaO2 < 90 % je nutná oxygenoterapie (nebo umělá plicní ventilace), při hematokritu < 30 % krevní převody, a pokud tato opatření nevedou ke vzestupu ScvO2 > 70 %, je indikována inotropní podpora. Lékem volby je dobutamin ve stoupající dávce až do dosažení ScvO2 > 70 %.

Nejdůležitějším faktorem úspěchu hemodynamické podpory u pacienta v septickém šoku je – kromě vlastní úpravy tkáňového krevního průtoku – čas jejího dosažení. Za hraniční se považuje 6 hodin od vzniku prvních příznaků oběhové nestability.(26) Balíček péče pro prvních 24 hodin od stanovení diagnózy těžké sepse (někdy označován jako severe sepsis management bundle) tvoří postupy, jež mají být zahájeny nejpozději do 24 hodin od prvních příznaků nemoci. Podle původních doporučení(6) sem patřily kontrola glykémie inzulínem (cílem byla glykémie < 8,3 mmol/l), podání aktivovaného proteinu C (rhAPC) při progresi orgánového selhávání (tj. u pacientů s počtem selhávajících orgánů ? 2 a vysokým rizikem úmrtí) a udržování inspiračního tlaku v plateau < 30 cmH2O u uměle ventilovaných pacientů. Efektivitu těchto postupů skutečně prokázaly tři multicentrické klinické studie,(27, 28, 29) nicméně zejména první dvě intervence jsou dnes předmětem protichůdných názorů.

Přínos kontroly glykémie inzulínem nebyl totiž prokázán v celé řadě dalších studií(30) a v posledně publikované (studie NICE-SUGAR) byl dokonce spojen s vyšší úmrtností takto léčených pacientů.(31) Situaci navíc komplikuje dosud neobjasněná skutečnost, že populace kriticky nemocných pacientů s anamnézou diabetu nemá vyšší úmrtnost ve srovnání s pacienty bez této diagnózy, a to navzdory faktu, že riziko úmrtí u diabetiků při přijetí na jednotku intenzívní péče je vyšší.(32) Otazníky kolem užití rhAPC plynou zejména ze studie ADDRESS, ve které nebyl prokázán přínos léčby tímto preparátem v podskupině pacientů se stejnou tíží onemocnění jako ve studii PROWESS.(28, 33) Spekulovat o příčinách rozdílné efektivity stejných léčebných intervencí přesahuje rámec tohoto sdělení. Jednou z nesporných příčin je skutečnost, že každé onemocnění má svá stadia a léčebné intervence musí být nejenom správně vybrány, ale i načasovány.(15)

Závěr

Těžká sepse je nemoc s fascinující a stále málo objasněnou patogenezí a představuje významný celospolečenský problém. Je spojena se stoupající incidencí a vzestupem počtu úmrtí. Výskyt onemocnění se ročně zvyšuje přibližně o 1,5–8 % a udává se, že progrese do stadia těžké sepse je na jednotce intenzívní péče zaznamenána u každého čtvrtého pacienta se sepsí. Počet úmrtí se za posledních 20 let zdvojnásobil a v současnosti přesahuje počet úmrtí spojených s akutním infarktem myokardu či některými nádorovými chorobami. Dnešní letalita je v průměru 30–50 % a riziko úmrtí stoupá přibližně o 20 % na každý selhaný orgán. Celkové náklady na léčbu těžké sepse v rozvinutých zemích přesahují 25 miliard eur ročně. Bohužel navzdory těmto alarmujícím údajům je povědomí o těžké sepsi stále na nízké úrovni. Týká se to nejenom povědomí laického, ale také odborného. Přes prokázanou efektivitu zavedení balíčků péče na prognózu pacientů s těžkou sepsí nepřesahuje v současnosti jejich užití v klinické praxi hranici 35 %!(34, 35) Potěšující je však zjištění, že „poddajnost“ kliniků vůči jejich využití postupně stoupá a že tento princip léčebné strategie skutečně vede k cíli, který si vytyčila The Surviving Sepsis Campaign, tj. k redukci úmrtnosti na těžkou sepsi.


O autorovi: MUDr. Roman Kula, CSc., MUDr. Václav Chýlek, MUDr. Peter Sklienka, MUDr. Pavel Szturz, MUDr. Jiří Tichý
Fakultní nemocnice Ostrava, Anesteziologicko-resuscitační klinika

e-mail: roman.kula@fnspo.cz

Balíčky péče pro těžkou sepsi
Ohodnoťte tento článek!