Biologická léčba monoklonální protilátkou proti molekule IgE (omalizumab) v léčbě alergických onemocnění

Léčba anti-IgE protilátkou přináší velmi dobré výsledky u pacientů s těžkým alergickým astmatem, snižuje četnost a závažnost exacerbací astmatu, četnost a závažnost infekcí dýchacích cest, nutnost hospitalizací a akutních neplánovaných návštěv lékaře, potřebu podávání systémových kortikosteroidů a zlepšuje kvalitu života takto léčených pacientů. Efekt léčby je patrný hlavně při potlačení typických alergických projevů, které jsou mediovány IgE protilátkami.

Souhrn

Při podrobném sledování léčených astmatiků bylo možno pozorovat i významné zmírnění či vymizení jiných souběžně probíhajících alergických projevů (alergie na hmyz, potraviny, léky, kopřivky, ekzém, těžké průběhy alergické rýmy). Tento fakt nabízí naději, že tato léčba by mohla být použita i u jiných závažných IgE mediovaných alergických onemocnění, která nereagují dostatečně na současnou konvenční léčbu.

Summary

Bystroň, J. Biological therapy by monoclonal IgE antibody (omalizumab) in treatment of allergy

Treatment with anti-IgE antibodies has very good results in patients with severe allergic asthma. It lowers the prevalence and severity of asthma exacerbations, prevalence and severity of respiratory tract infections, lowers the need for hospitalisations and acute medical treatment, lowers the necessary dose of corticosteroids and improves the patients‘ general quality of life. The effects of the treatment are especially apparent in regard to suppressing typical allergic symptoms, that are mediated by IgE antibodies. It was also possible to observe a significant improvement or disappearance of other, concurrently present allergic symptoms (insect allergies, allergy to drugs, rashes, eczema, severe pollinosis) among the closely monitored asthma patients. This fact means that it is possible to hope that this treatment could be used in other severe IgE-mediated allergic diseases, which do not react sufficiently well to contemporary conventional treatment.

Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka odvozená z rekombinantní DNA, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin IgE. V současné době je určen pro léčbu těžkého perzistujícího alergického průduškového astmatu, které není pod dostatečnou kontrolou současnou standardní léčbou.(1) Po vyhodnocení klinických studii byla v roce 2006 v České republice u prvních 6 pacientů s těžkým astmatem oficiálně zahájena léčba monoklonální protilátkou proti molekule IgE (omalizumab – přípravek Xolair). Od roku 2008 lze v České republice v 8 centrech (Thomayerova nemocnice, FN v Motole, Nemocnice České Budějovice, FN Plzeň, FN Hradec Králové, FN Brno, FN Olomouc a FN Ostrava) využít možnost – za přesně definovaných podmínek – léčby pacientů s těžkým průduškovým astmatem pomocí omalizumabu. Léčba probíhá ve vyjmenovaných centrech ve spolupráci pneumologa a alergologa/ klinického imunologa. V roce 2009, na základě dohody s VZP o financování této léčby ve vyjmenovaných centrech, bylo možno léčbu zahájit již u 111 pacientů. Ke sledování účinnosti a bezpečnosti léčby byl založen celostátní registr (CAR – Czech Anti-IgE Register). Koncem roku 2010 bylo v registru CAR 213 pacientů.

Dohoda s VZP byla významným krokem k využití této moderní biologické léčby u pacientů s těžkým alergickým astmatem. Léčba však byla omezena přesně vyjmenovanými podmínkami, které musely být splněny, aby došlo k financování léčby. V současné době jsou tato preskripční omezení následující: – V současné době léčba probíhá ve vyjmenovaných centrech za spolupráce alergologa/klinického imunologa a pneumoloBiologická ga u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem u pacientů starších 6 let, kteří splňují všechna následující podmínky:
• Mají v průběhu posledního roku dokumentované minimálně dvě těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2agonistů nebo trvalé či intermitentní léčbě perorálními kortikosteroidy.
• Dodržují zákaz kouření.
• Mají pozitivní kožní testy nebo reaktivitu in vitro (specifické IgE protilátky) na celoroční vzdušný alergen.
• Vstupní sérová hladina celkového IgE u nich dosahuje minimálně 30 a maximálně 1500 UI/ml.
• Mají sníženou funkci plic (FEV1 pod 80 %).
Léčba bude přerušena u pacientů, u kterých se neprokáže adekvátní odezva na terapii do 16 týdnů.

Současné zkušenosti – problematické body indikace léčby

V těchto výše uvedených kritériích se skrývá několik problematických tvrzení (ze kterých se postupně stávají až mýty, lépe snad nepravdy či fabulace). Prvním problematickým bodem je fakt, že léčba je určená k léčbě perzistujícího těžkého alergického astmatu, přičemž někteří (zvláště pneumologové) si redukovali tuto definici jen na těžké perzistující astma, resp. na obtížně léčitelné astma, které nereaguje na dosud dostupnou léčbu. Zřejmě uniklo, že léčba anti-IgE protilátkou je primárně léčbou IgE-mediované (potvrzené kožními prick-testy anebo in vitro průkazem specifických IgE protilátek) alergie, nikoliv léčbou těžkého astmatu.

Dle našich zkušeností a vyhodnocení našich pacientů je ve skupině těžkých astmatiků maximálně 50 % takových, u kterých je prokazatelná alergie na podkladě IgE protilátek a z této skupiny opět jen polovina je přecitlivělá na celoroční alergeny,(1) takže užitek či předpokládaný léčebný přínos můžeme očekávat jen u čtvrtiny pacientů s diagnózou těžkého astmatu. Dalším otazníkem je, u kolika z těchto pacientů (s potvrzenou přecitlivělostí na celoroční alergeny) je tato přecitlivělost i klinicky významným faktorem. Z tohoto úhlu pohledu bylo a priori k léčbě monoklonální protilátkou proti molekule IgE vybráno onemocnění, u kterého nebude možno využívat této léčby příliš extenzívně. Tento fakt – vezmeme-li do úvahy ekonomické hledisko – se zdá pochopitelný.

Již méně pochopitelné (další problematický bod) se zdá být kritérium stanovení ventilačních funkcí (FEV1 pod 80 %). Průduškové astma je chorobou značně proměnlivou, a to hlavně u astmatiků s převažující alergickou etiologií. Jeho aktuální stav se mění vlivem mnoha okolností (alergeny, infekce, námaha, klimatické podmínky a četné další) včetně zavedené základní léčby. Vlivem těchto podmínek se může i v krátkém čase pohybovat na různých úrovních hodnoty FEV1 od hodnot nad 100 % při dobře nasazené léčbě a optimálních podmínkách prostředí až po značně nízké hodnoty pod 50 % vlivem expozice výše jmenovaných faktorů. Průduškové astma je charakterizované právě významnou reverzibilitou. Z tohoto úhlu pohledu je stanovené kritérium (FEV1 pod 80 %) kritériem zcela formálním.

Stejně tak formálním kritériem se zdá být úroveň celkového IgE (od 30 do 1500 UI/ml – zprvu byla horní hranice tohoto kritéria 700 UI/ml). Je známo, že úroveň celkového IgE nijak necharakterizuje závažnost alergického onemocnění, která je dána úrovní specifických IgE protilátek a vnímavostí vyafinních receptorů pro tyto molekuly na kompetentních buňkách. Takže i při hladině celkového IgE pod 30 UI/ml se můžeme setkat s těžkými alergickými reakcemi (např. na hmyzí alergeny, roztoče, některé potravinové alergeny, ale i na inhalační alergeny), které jsou mediované specifickými IgE, které zdaleka nemusí dosahovat úrovně 30 UI/ml. Stejně tak omezení vyššími hladinami (1500 UI/ml) mohou vyvolávat otázky, proč u takových stavů omezovat podání anti-IgE protilátky.

Současná skutečnost

Navzdory výše uvedeným omezením byla léčba zahájena do konce roku 2010 u 213 pacientů a možná, že díky velmi přísným kritériím je zatím velmi úspěšná. S více než 80% úspěšností po roční léčbě se řadíme k nejúspěšnějším státům v Evropě. Léčba přinesla již po 4 měsících statisticky významné (p = 0,001) zlepšení kvality života pacientů (test kontroly astmatu), zlepšení jejich ventilačních funkcí (FEV1), snížení potřeby systémových kortikosteroidů, zmírnění laboratorních známek alergického zánětu (FENO), snížení potřeby hospitalizací, návštěv lékařských pohotovostí i mimořádných návštěv ošetřujících lékařů. Tento příznivý trend se po 12 měsících ještě zvýraznil. Navíc bylo zaznamenáno výrazné snížení ostatních projevů alergie (alergické rýmy, kopřivky, potravinové alergie, alergie na hmyzí bodnutí, ekzému). Stabilizace zdravotního stavu významně snížila četnost a závažnost infekcí dýchacích cest, a tím opět zlepšení kvality života, snížení spotřeby čerpané zdravotní péče ze zdravotního pojištění i z kapes pacientů (snížení spotřeby antibiotik a dalších léků ke zvládání infekcí, snížení potřeby hospitalizací a návštěv zdravotnických zařízení). Toto jsou významné úspěchy této léčby a dokládají, že účinnost musíme spatřovat především ve zmírnění typických alergických potíží. Vyjádření pacientů po jednoroční léčbě omalizumabem zní až operetně nadšeně – např. konstatování „přestávám hlídat čas a začínám žít“ nebo jiné „30 let před omalizumabem bylo strašných“.(2)

Naděje

Právě zkušenosti získané na prvních dvou stovkách pacientů nás přesvědčují, že biologická léčba anti-IgE protilátkou může být velmi blahodárná nejen u „typicky alergického“ astmatu, ale i u dalších „typických alergických onemocnění“. Je velmi příjemné poslouchat od pacientů, že přestože v dřívějším období měli těžké až anafylaktické reakce na bodnutí hmyzem, tak při léčbě anti-IgE, přestože byli v průběhu léta hmyzem bodnuti, se u nich objevila jen běžná místní kožní reakce, kterou ošetřili pouze podáním antihistaminika. Nebo pacientka s anafylaktickými reakcemi na léky a potraviny si uvědomila, že může konzumovat ovoce, které předtím nemohla vůbec vzít do úst, nebo automechanik, který nemohl opravovat vnitřky aut klientů, kteří vozili v automobilech své kočičí či psí miláčky, ale již po několika aplikacích monoklonální protilátky anti-IgE neměl s touto alergickou manifestací potíže. Tyto zkušenosti jsme získali v průběhu léčby od našich pacientů, ale jsou dokladovány i kontrolovanými studiemi u jiných alergických onemocnění mimo průduškového astmatu.

Alergická rýma

V rozsáhlé studii italských autorů (Casale a spol.) bylo vyhodnoceno 536 pacientů se střední a těžkou sezónní alergickou rýmou a podání omalizumabu snížilo sérové hladiny IgE, což bylo provázeno i klinickým zlepšením, které bylo závislé na dávce.(3) V jiné DBPC (dvojitě slepé, placebem kontrolované) studii u 289 dospělých a dospívajících se středními a těžkými příznaky celoroční alergické rýmy omalizumab snížil denní nosní symptomové skóre (p = 0,001) a použití úlevové léčby antihistaminik (p = 0,005) ve srovnání s placebem.(4) Mezi těžkými astmatiky, kteří byli sledování v registru CAR, bylo 85,9 % s projevy alergické rýmy. Po 4měsíční, resp. 12měsíční léčbě omalizumabem došlo k vymizení příznaků rýmy u 10 % pacientů a u 74 %, resp. 77 % došlo ke zmírnění příznaků.

Chronická kopřivka

Chronická kopřivka má bohatou klinickou symptomatologii, různorodou etiologii, která je v mnoha případech nejasná. Léčba není uspokojivá, i když se používá široká škála léků včetně antihistaminik, antagonistů leukotrienových receptorů, antibiotik, systémových kortikosteroidů a různých imunosupresiv. V mnoha případech chronické kopřivky nejsou zvýšené hodnoty IgE. V nedávno publikované studii Kessel a spol.(5) poukazuje na to, že pacienti s chronickou kopřivkou mají zvýšené hodnoty celkového IgE a tyto hladiny korelují se závažností onemocnění. U takových stavů by podání omalizumabu mohlo přinést pozitivní výsledky, což zatím dokumentují pouze kazuistická sdělení.(6–11) Zatím však scházejí kontrolované studie, které by lépe doložily teoreticky předpokládaný efekt. Mezi pacienty s těžkým astmatem sledovaných v CAR mělo 5,2 % projevy chronické kopřivky. Po 4měsíční aplikaci omalizumabu kopřivka vymizela u 91 % a po 12měsíční léčbě bylo zcela bez kopřivky 90 % z těch, co do léčby vstupovali s projevy chronické kopřivky.

Atopický ekzém

Dosud publikovaná sdělení o použití omalizumabu u atopického ekzému zatím vyznívají kontroverzně.(12–16) Některá kazuistická sdělení nebo série případů dokládají příznivý efekt této léčby.(12–14) Jsou však i sdělení, kde nebyl pozorován žádný vliv omalizumabu na projevy atopického ekzému. Je to možná proto, že mnozí pacienti mají enormně vysoké hodnoty (5000– 25 000 IU/ml) a běžné dávky omalizumabu neovlivní dostatečně celkovou hladinu IgE u takových pacientů. Přesto Beloni a spol.(16) popisují léčbu nízkými dávkami omalizumabu (150 mg 2krát týdně) u pacientů s atopickým ekzémem a zaznamenali dobrou nebo velmi dobrou klinickou odpověď u 6 z 11 pacientů s hladinami celkového IgE nad 30 000 IU/ml. Vysvětluji tento efekt imunoregulačním působením anti-IgE protilátky, protože prostou blokádou volného IgE se vysvětlit nedá. Mezi astmatiky, kteří jsou sledováni v CAR, je 26 % s projevy atopického ekzému. Po 4měsíční léčbě omalizumabem ustoupil ekzém u 72 % a u 18 % byl zlepšen, po 12měsíční léčbě bylo 64 % již bez ekzému a u 26 % byl ekzém výrazně zlepšen.

Kombinace omalizumabu se specifickou alergenovou imunoterapií

Kombinace specifické imunoterapie a omalizumabu může být užitečná při zlepšení krátkodobé anebo dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti léčených pacientů. Dosud byly publikovány 3 klinické studie, které potvrzují aditivní klinický efekt výše zmíněné kombinované léčby. Randomizovaná DBPC studie u 225 dětí a dospívajících se střední a těžkou sezónní rýmou přecitlivělých na pyly břízy anebo pyly travin předsezónně léčených SIT a v sezóně omalizumabem mělo výraznější pokles nosních i očních symptomů i úlevové léčby ve srovnání s podáním samotné SIT či omalizumabu.(17) Randomizovaná DBPC studie u 159 dospělých, u kterých byl podán omalizumab před zrychlenou (rush) imunoterapií na plevel (ragweed), potvrdila signifikantní snížení denní symptomatologie ve srovnání se SIT samotnou.(18)

Omalizumab nejenže zvýšil účinnost SIT, ale snížil i četnost nežádoucích reakcí u zrychlené (rush) imunoterapie. Závěry studie dokládají, že se 5krát snížilo riziko anafylaxe a naznačují, že kombinovaná léčba omalizumabem a SIT může být účinnější, protože je možno využít vyšších dávek, kterých lze k léčbě alergických pacientů dosáhnout rychleji a bezpečněji. Poslední randomizovaná DBPC sledovala 140 pacientů se sezónní alergickou rinokonjunktivitidou s mírným až středně silným sezónním astmatem. Omalizumab byl podán před a během rush, SIT opět potvrdila lepší výsledky kombinované léčby ve srovnání se samotnou SIT.(19) U kombinované léčby došlo k signifikantnímu snížení (o 39 %) symptomů onemocnění (p = 0,04). Zdá se, že omalizumab spolu se SIT je mnohem účinnější než SIT samotná a tato kombinace je dobře tolerovaná.

Další poznatky z CAR

Vedle již výše zmíněných účinků omalizumabu byly v registru CAR zaznamenány i další dílčí pozitivní účinky při léčbě alergických projevů, a to ještě na projevy potravinové alergie (před zahájením léčby u 24 % pacientů byly příznaky potravinové alergie, po 4měsíční léčbě vymizelo 73 % těchto projevů a po 12 měsících bylo z původních pacientů s projevy potravinové alergie 73 % zcela bez těchto potíží a u 13 % byly potíže zmírněny). Dále bylo možno pozorovat potlačení anafylaktické reakce na hmyz. U pacienta s anamnézou opakovaných anafylaxí na bodnutí včelou došlo v průběhu léčby omalizumabem k bodnutí včelou. Výsledkem byla jen běžná místní reakce, zvládnutá podáním antihistaminika.

Závěr

Léčba anti-IgE protilátkou (omalizumabem) přináší velmi dobré výsledky u pacientů s těžkým alergickým astmatem. Vede ke stabilizaci jejich zdravotního stavu, významně snižuje četnost a závažnost infekcí dýchacích cest a tím vede ke zlepšení kvality života. Vede ke snížení spotřeby čerpané zdravotní péče ze zdravotního pojištění i z kapes pacientů (snížení spotřeby antibiotik a dalších léků ke zvládání infekcí, snížení potřeby hospitalizací a návštěv zdravotnických zařízení). Toto jsou významné úspěchy této léčby a dokládají, že účinnost musíme spatřovat především ve zmírnění typických alergických potíží. Na základě těchto zkušeností se nabízí překvalifikování omezení indikace použití léčby anti-IgE na závažná alergická onemocnění nereagující na současnou dostupnou antialergickou léčbu (nejen astma, ale i kopřivky, angioedémy, ekzém, těžké formy alergické rýmy či víceorgánové manifestace alergie) nebo jako součást úvodní léčby alergiků před plným navozením efektu alergenové imunoterapie (např. u pacientů s těžkými alergiemi na jed blanokřídlého hmyzu nebo inhalačními alergiemi v prvních 3–6 měsících alergenové imunoterapie). Největší nadějí v použití monoklonální protilátky proti molekule IgE je pak její výrazné zlevnění, aby se mohla stát běžnou preventivní léčbou u všech alergiků s prokázanou IgE zprostředkovanou alergií.


O autorovi: Doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc.
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Oddělení alergologie a klinické imunologie

e-mail: jaromír.bystron@fnol.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Biologická léčba monoklonální protilátkou proti molekule IgE (omalizumab) v léčbě alergických onemocnění
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů