Biologická léčba revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida je chronické zánětlivé onemocnění charakterizované perzistentní synovitidou, systémovými projevy a tvorbou autoprotilátek. Bez adekvátní léčby vede k ireverzibilním kloubním deformitám a významnému funkčnímu omezení, včetně systémových komplikací.

Souhrn

V posledním desetiletí nastaly v léčbě revmatoidní artritidy dramatické změny. Vedle bazálních, tzv. syntetických chorobu modifikujících léků se objevily biologické léky, které vznikly na podkladě nových poznatků o patogenezi revmatoidní artritidy a za přispění biotechnologického pokroku umožňujícího vývoj nové třídy moderních léků. Některé cytokiny a imunitní buňky byly charakterizovány jako vhodné cíle pro léčbu revmatoidní artritidy. V roce 1999 byly pro léčbu revmatoidní artritidy registrovány první biologické léky, patřily mezi ně inhibitory TNF-?. Tato léčba však není účinná u všech pacientů, proto byla vyvinuta alternativní léčba s jiným mechanismem účinku. Postupně byly registrovány biologické léky navozující depleci B-lymfocytů (rituximab), inhibici kostimulace T-lymfocytů (abatacept) a monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin (IL)-6 (tocilizumab). Autor v této práci shrnuje základní poznatky o účinnosti a bezpečnosti biologické léčby.

Summary

Šenolt, L. Biological treatment of rheumatoid arthritis.

Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disease characterized by persistent synovitis, systemic manifestations and autoantibody formation. Without adequate treatment it leads to irreversible articular deformities and significant functional limitation, including systemic complications. In the last decade dramatic changes occurred in the treatment of rheumatoid arthritis. In addition to the basic, so-called synthetic disease-modifying antirheumatic drugs, biologic appeared. Biologic therapies were developed on the basis of new knowledge about the pathogenesis of rheumatoid arthritis and with the contribution of advances in biotechnology enabling the development of a new class of modern drugs.

Some cytokines and immune cells were characterized as suitable targets for the treatment of rheumatoid arthritis. In 1999, first biological drugs were approved for the treatment of rheumatoid arthritis, TNF-? inhibitors belonged among them. However this treatment is not effective in all patients, therefore an alternative therapy with a different mechanism of action was developed. Biological drugs inducing depletion of B-lymphocytes (rituximab), inhibition of T-lymphocytes costimulation (abatacept) and monoclonal antibody against the receptor for interleukin (IL)-6 (tocilizumab) were gradually approved. The author summarizes basic knowledge about the efficacy and safety of biological treatment in this article.

Revmatoidní artritida (RA) je systémové autoimunitní onemocnění, které vede u většiny pacientů k destruktivnímu postižení kloubů. Pokud není adekvátně léčeno, chronický zánět může přispět k ireverzibilním deformitám a významnému funkčnímu omezení, ale také ke zvýšenému výskytu kardiovaskulárních onemocnění a zvýšené mortalitě.(1) Postihuje přibližně 0,5–1 % populace, častěji ženy. Příčina vzniku nemoci není přesně známa, jedná se o komplexní geneticky podmíněné onemocnění, na jehož vzniku se podílí kombinace účinků několika genů, zevních vlivů a stochastických faktorů.

V období před „biologickou érou“ byla pouze polovina pacientů s RA po 10 letech od stanovení diagnózy schopna vykonávat naplno svoje zaměstnání a přibližně stejné množství pacientů se považovalo za handicapované.(2) Dramatickou změnu v léčbě a zároveň také v prognóze nemocných s RA přinesly nové léčebné strategie a zejména zavedení biologické léčby. Důležitým momentem je včasné určení diagnózy a co nejrychlejší zahájení chorobu modifikující léčby (tzv. DMARD, disease modifying antirheumatic drugs), přičemž cílem se stala remise onemocnění.(3)

Základní mezník v revmatologii představuje biologická léčba. Je tomu již 20 let, co byla u pacientů s RA testována první monoklonální protilátka.(4) Jednalo se o alemtuzumab – protilátku proti antigenu CD52, proteinu na povrchu zralých lymfocytů. Od té doby nastal v poznání patogeneze RA významný pokrok, došlo k identifikaci nových terapeutických cílů a rozšíření spektra účinné terapie RA (Obr.).(5) Mnoho klinických studií testovalo účinnost a bezpečnost nových léků, z nichž bylo již několik zavedeno do klinické praxe. První z nich byly již před více než 10 lety inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-? (etanercept, infliximab a adalimumab) (Tab. 1).

Obr. – Schematické znázornění zjednodušených mechanismů patogeneze revmatoidní artritidy a jejich ovlivnění současně dostupnými biologickými léky
APC – antigen prezentující buňka, ACPA – protilátky proti cyklickému peptidu, RF – revmatoidní faktor, IL – interleukin, TNF – tumor nekrotizující faktor

Tab. 1 – Základní charakteristiku dostupných TNF-α inhibitorů

Nicméně až třetina pacientů může mít nežádoucí projevy, nemusí na léčbu odpovídat dostatečně (primární neúčinnost) nebo může klinickou odpověď v průběhu léčby postupně ztratit (sekundární neúčinnost). Potřeba alternativní léčby tak vedla k vývoji nových biologických léků, které mají buďto jiný mechanismus účinku – deplece B-lymfocytů (rituximab), inhibice kostimulace T-lymfocytů (abatacept), monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin (IL)-6 (Tab. 2), nebo se jedná o novější inhibitory TNF-? (certolizumab, golimumab). Tato práce je přehledem základních poznatků o účinnosti a bezpečnosti biologické léčby.

Tab. 2 – Základní charakteristika biologických léků s jiným mechanismem účinku
než inhibitory TNF-α

TNF-a inhibitory Pro léčbu RA byly TNF-? inhibitory poprvé registrovány v roce 1999, jednalo se o etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) a o několik roků později byl registrován adalimumab (Humira). Od roku 2009 jsou registrovány dva nové TNF-? inhibitory, certolizumab (Cimzia) a golimumab (Simponi). Etanercept je rekombinantní lidský solubilní receptor pro TNF-?, který je fúzován s lidským Fc fragmentem imunoglobulinu G1. Podává se v dávce 50 mg subkutánně jednou v týdnu. Infliximab je chimérická monoklonální protilátka. Obsahuje myší Fab část imunoglobulinu, proti které byla pozorována tvorba anti-myších protilátek (HACA = human anti-chimeric antibodies). Jejich tvorba je podstatně snížena při souběžné léčbě metotrexátem.

Výskyt HACA protilátek se podezřívá z nedostatečné účinnosti infliximabu.(6) Infliximab se podává v podobě infúze v iniciální dávce 3 mg/kg, pak ve druhém a šestém týdnu po první infúzi a dále každý osmý týden. Při nedostatečném účinku je možné dávku navýšit nebo zkrátit interval podání. Adalimumab je plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-?, která má lepší snášenlivost než chimérické nebo humanizované protilátky. Podává se subkutánně v dávce 40 mg každé dva týdny. Certolizumab je pegylovaný Fab fragment humanizované monoklonální protilátky, který je navázán na polyetylenglykol. Měl by tak mít lepší penetraci do míst zánětu. Na počátku se aplikuje subkutánně dávka 400 mg, pak ve druhém a čtvrtém týdnu po první aplikaci, a následuje udržovací dávka 200 mg přípravku každé dva týdny. Golimumab je plně humánní monoklonální protilátka, jejíž výhodou je subkutánní aplikace a dávkování jednou měsíčně. Základní charakteristiku dostupných TNF-? inhibitorů poskytuje Tab. 1.

Randomizované klinické studie(7–11) prokázaly účinnost všech TNF-? inhibitorů u nemocných se středně těžkou a těžkou aktivní RA s nedostatečným účinkem metotrexátu. Nástup účinku TNF-? inhibitorů je obvykle velmi rychlý. Během několika málo dnů dochází k dramatickému poklesu reaktantů akutní fáze, snížení počtu aktivních kloubů, zlepšení funkce a kvality života. Účinek biologické léčby je lepší, pokud je podávána v kombinaci s metotrexátem. TNF inhibitory mají lepší efekt u středně aktivní RA a v časné fázi oproti těžké nebo chronické formě onemocnění. Nedávno bylo prokázáno, že v časné fázi RA je při selhání účinku metotrexátu účinnější přidat do kombinace infliximab než sulfasalazin s hydroxychlorochinem.(12)

Po jednom roce léčby dosáhlo více pacientů dobré klinické odpovědi v porovnání s pacienty na kombinované konvenční léčbě DMARD (42 vs. 26 %, p < 0,02). V prevenci kloubního poškození je biologická léčba významně účinnější než monoterapie metotrexátem bez ohledu na odpověď na tuto léčbu nebo aktivitu nemoci. Některé studie ukazují na fakt, že přestože není u některých pacientů dostatečně tlumena zánětlivá aktivita RA, vykazují tito nemocní minimální rentgenovou progresi.(13, 14) Nejčastějšími nežádoucími a nejméně závažnými nežádoucími účinky jsou reakce v místě vpichu injekce při subkutánním podání přípravku. Vyskytují se obvykle v průběhu prvních týdnů léčby a velmi zřídka jsou důvodem k jejímu přerušení. Závažnější mohou být infúzní nebo anafylaktické reakce po intravenózním podání léků.

Častější jsou infekční komplikace, nejčastěji se jedná o nezávažné infekce, zejména pak infekce horních cest dýchacích. Velmi závažné mohou být oportunní infekce, přestože jejich celkový výskyt je nízký. Mezi nejzávažnější a nejvíce obávané infekční komplikace patří tuberkulóza. Diagnostiku ztěžuje častá mimoplicní lokalizace tuberkulózy. Obvykle se jedná o reaktivaci latentní infekce, proto se vyskytuje relativně časně po zahájení léčby. Podle návrhu České revmatologické společnosti je třeba před každou léčbou TNF-? inhibitory provést screeningové vyšetření, které zahrnuje pečlivou anamnézu, tuberkulinový test, Quantiferon (test produkce interferonu gama) a rentgen hrudníku.(15)

Dlouho se diskutovalo zvýšené riziko malignit, které zatím v běžné klinické praxi a z rozsáhlých dat registrů nebylo potvrzeno.(16) Na místě je obezřetnost u pacientů s aktivní formou a delším průběhem onemocnění, které je samo o sobě rizikem vývoje převážně hematopoetických malignit. Mezi nepříliš časté nežádoucí účinky patří pancytopenie, elevace transamináz, demyelinizační onemocnění nebo tvorba některých autoprotilátek (ANA, anti-dsDNA). Opatrnosti je třeba u nemocných s městnavým srdečním selháním, ve stadiu NYHA III a IV jsou TNF-? inhibitory kontraindikovány.

Rituximab

Rituximab (MabThera) je chimérická monoklonální protilátka proti antigenu CD20 a selektivně způsobuje depleci lymfocytů exprimujících CD20 (maturované B-lymfocyty a pre-B-lymfocyty). Podává se intravenózně v dávce 1 g ve dvou infúzích během 14 dnů a následně se cyklus opakuje při vzplanutí nemoci, obvykle za 6 měsíců. Od roku 1997 se používá pro léčbu pacientů s CD20+ non-hodgkinským lymfomem.(17) V roce 2006 byl rituximab schválen pro léčbu pacientů s těžkou a středně těžkou aktivní RA a nedostatečnou odpovědí alespoň na jeden TNF-? inhibitor.(18) Tato léčba využívá poznatků o roli B-lymfocytů v patogenezi RA, které se vyznačují tvorbou autoprotilátek, ale také prozánětlivých cytokinů a schopností prezentace antigenu.(19)

Rituximab je klinicky účinný a vede k potlačení rentgenové progrese, které se zdá být o něco méně výrazné než u TNF-? inhibitorů. Klinický účinek léčby je obvykle lepší u pacientů s pozitivitou autoprotilátek než u séronegativní formy RA.(18) Rituximab se může podávat i v kombinaci s jinými DMARD, než je metotrexát, velmi dobrá účinnost a bezpečnost byly prokázány zejména v kombinaci s leflunomidem. Zkouší se také alternativní dávkové režimy, nové poznatky ukazují na fakt, že by obdobně mohla být účinná i poloviční dávka rituximabu.(20) Při nedostatečném účinku prvního cyklu rituximabu se obvykle doporučuje zkusit ještě druhý cyklus, ne však dříve než za 4–6 měsíců. Pokud je po opakování léčby (tzv. re-treatment) dosažena kompletní deplece B-lymfocytů, tak je větší šance na dosažení klinického zlepšení.(21)

Bezpečnost dlouhodobé deplece B-lymfocytů se stala předmětem diskuse a obav ze zvýšeného rizika infekcí u nemocných dlouhodobě léčených rituximabem. Data z několika rozsáhlých klinických studií ale ukázala, že u nemocných s RA není opakované podání rituximabu spojené s narůstajícím výskytem infekčních komplikací.(22) Nicméně zvýšené opatrnosti je třeba při podání rituximabu nemocným s nízkou hladinou sérového IgG, a to zejména při přítomnosti ostatních rizikových faktorů, jakými jsou např. komorbidity nebo léčba glukokortikoidy. Nebylo prokázáno, že by podání biologické léčby s jiným mechanismem účinku po selhání rituximabu vedlo ke zvýšenému riziku infekce.

Abatacept

Abatacept (Orencia) je rekombinantní protein, který je tvořen extracelulární částí lidského cytotoxického antigenu 4 T-lymfocytů (CTLA 4). Účinek abataceptu vede k utluobecně mení aktivace T-lymfocytů, což spočívá v jeho silné vazbě na CD80/86 na antigen prezentujících buňkách a v následném přerušení tzv. kostimulačního signálu při aktivaci T-lymfocytů. Po iniciálním podání intravenózní infúze se aplikuje druhá po dvou týdnech, třetí po čtyřech týdnech od první infúze a dále se podává každé čtyři týdny. Dávka se řídí hmotností pacienta, obecně se podává 10 mg/kg.
V Evropě byl abatacept schválen pro léčbu RA v roce 2007. Podle doporučení České revmatologické společnosti je indikován pacientům s aktivní RA a nedostatečnou účinností alespoň jednoho TNF-? inhibitoru.(15) V USA a v současné době i v zemích Evropské unie je abatacept schválen i pro léčbu aktivní RA jako první biologický lék při selhání účinku jednoho nebo více DMARD. Podává se v kombinaci s metotrexátem nebo jiným chorobu modifikujícím lékem.

Abatacept je klinicky účinný jak u pacientů s aktivní formou RA navzdory léčbě metotrexátem,(23) tak u pacientů s nedostatečným efektem inhibitorů TNF-?.(24) Klinické studie navíc ukazují, že podávání abataceptu je spojeno s významným zpomalením rentgenové progrese, které se ale také zdá být o něco menší než po léčbě inhibitory TNF-?. Obecně je nástup účinku abataceptu pomalejší než nástup účinku inhibitorů TNF-?. Na druhé straně bylo prokázáno, že u pacientů s RA byl po jednom roce léčby klinický účinek abataceptu v porovnání s účinkem infliximabu (3 mg/kg) lepší, což bylo navíc u nemocných léčených abataceptem provázeno menším množstvím nežádoucích účinků, včetně infekčních komplikací.(25) Nedávno bylo zjištěno, že půlroční podávání abataceptu pacientům s velmi časnou formou RA bylo účinné, výrazně zpomalovalo strukturální progresi onemocnění hodnocenou rentgenologicky a pomocí magnetické rezonance, což přetrvávalo i půl roku po ukončení této léčby.(26)

Zdá se tak, že časné podání abataceptu vybraným pacientům se špatnými prognostickými ukazateli může modulací aktivity T-lymfocytů v časné fázi onemocnění zpomalit progresi RA. Abatacept je většinou dobře snášen, alergické reakce byly popsány velmi zřídka. Vzhledem k možnosti porušené obranyschopnosti se mohou častěji vyskytnout závažné infekce. S dobou podávání abataceptu nebylo prokázáno, že by riziko infekčních komplikací stoupalo. Riziko reaktivace latentní tuberkulózy nebo vzniku nové tuberkulózní infekce není známo, pravděpodobně není významně zvýšené. Obdobně nebylo prokázáno zvýšené riziko vzniku malignit nebo autoimunitních syndromů.(27)

Tocilizumab

Tocilizumab (Ro-Actemra) je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6. IL-6 představuje podobně jako TNF-? pleiotropní cytokin produkovaný mnoha buňkami a ovlivňuje biologické procesy, jakými jsou zánětlivá a imunitní odpověď (včetně stimulace hepatocytů k tvorbě akutních reaktantů zánětu), metabolismus kosti a hematopoetický systém.(28) Tocilizumab se podává ve formě intravenózní infúze v intervalu každé čtyři týdny. Obvykle se podává v kombinaci s metotrexátem, v individuálních případech se může podávat jako monoterapie. V USA byl tocilizumab schválen pro léčbu středně těžké až těžké aktivní RA zatím jako druhý biologický lék v pořadí při nedostatečné účinnosti alespoň jednoho TNF-? inhibitoru začátkem roku 2010 (www.roche.com). Nicméně v zemích Evropské unie, včetně České republiky, byl schválen i jako biolék první linie po selhání nebo při intoleranci tradičních chorobu modifikujících léků.

Klinické studie prokázaly snížení aktivity nemoci, zpomalení strukturální progrese a zlepšení kvality života nemocných s RA léčených tocilizumabem.(29, 30) Účinnost tocilizumabu je podobná lékům ze skupiny TNF-? inhibitorů, ačkoliv procento dosažených remisí se zdá být podle některých studií vyšší u tocilizumabu. Není zcela jasné, jestli se na tomto nepodílí přímá inhibice syntézy reaktantů akutní fáze, které se hodnotí při výpočtu kompozitního indexu aktivity nemoci při určování remise. Všechny biologické léky je doporučeno podávat v kombinaci s metotrexátem. Tocilizumab je první biologický lék, který byl v monoterapii u nemocných s časnou formou RA účinnější než metotrexát.(31) Remise (podle DAS28) po půl roce sledování byla dosažena u více než třetiny pacientů léčených tocilizumabem, přičemž stejného cíle dosáhlo téměř třikrát méně nemocných z kontrolní skupiny léčených samotným metotrexátem. Monoterapie tocilizumabem také výrazně tlumí rentgenovou progresi.

Profil nežádoucích účinků tocilizumabu je poměrně příznivý. Zvláštní pozornost je třeba věnovat infúzní nebo anafylaktické reakci, které jsou vzácné. Při jejich výskytu je třeba léčbu zastavit, zahájit náležitá lékařská opatření a léčbu tocilizumabem trvale ukončit. Mírně zvýšené je riziko infekcí. Vzhledem k tomu, že se IL-6 nepodílí na tvorbě granulomů, nevede tato léčba k reaktivaci latentní tuberkulózy. Přechodně se může objevit elevace transamináz. Pozorována je elevace celkového cholesterolu, obvykle ale bez ovlivnění aterogenního indexu. Může se vyskytnout mírná neutropenie nebo trombocytopenie. Zvýšenou opatrnost je třeba věnovat riziku vzniku perforace gastrointestinálního traktu, zvláště u pacientů s divertikulózou. Dostupná data neprokázala zvýšené riziko malignit při léčbě tocilizumabem.

Závěr

Biologická léčba představuje převrat v terapii RA a některých dalších revmatických zánětlivých onemocnění. Termín „biologické léky“ označuje komplexní proteinové molekuly, které jsou vyvíjeny na podkladě sofistikovaných metod molekulární biologie a jsou produkovány prokaryotickými nebo eukaryotickými buňkami. Jejich biologická aktivita je namířena proti specifickým cytokinům nebo buněčnému povrchu imunitních buněk. Důležitý zlom v léčbě RA přinesla identifikace klíčového postavení TNF-? v hierarchii cytokinů a úspěšné zavedení terapie blokující TNF-? do klinické praxe. Biologická léčba je indikována u pacientů se středně těžkou a těžkou formou RA, pokud je nedostatečný účinek alespoň jednoho syntetického DMARD, preferenčně metotrexátu.(15)

V České republice je v současné době k dispozici osm biologických léků. V zemích Evropské unie mají status první linie inhibitory TNF-?, inhibitor receptoru pro IL-6 (tocilizumab) a nově také lék snižující aktivitu T-lymfocytů (abatacept). Za lék druhé linie je považován lék navozující depleci B-lymfocytů (rituximab). Mezi jednotlivými biologickými léky nebyly zatím provedeny přímé srovnávací studie, proto nelze považovat jeden biologický lék za účinnější než ten druhý. Toto platí zejména pro inhibitory TNF-?. Biologická léčba není účinná u všech pacientů, pokud během 3–6 měsíců léčby není dosažena remise nebo alespoň nízká aktivita nemoci, je nutné zvážit změnu biologického léku za jiný. To samé platí při ztrátě klinické odpovědi nebo vzniku nežádoucího účinku v průběhu léčby. Při selhání inhibitoru TNF-? lze doporučit druhý inhibitor TNF-?. První randomizovanou, dvojitě zaslepenou studií, která prokázala účinnost druhého inhibitoru TNF-?, byla studie s golimumabem.(33)

Alternativou může být podání biologického léku s jiným mechanismem účinku.(18, 24, 30) Česká revmatologická společnost vyjmenovává okolnosti, které mohou při výběru druhého (nebo následného) biologického léku hrát roli.(15) Patří mezi ně např. důvod přerušení původního biologického léku, riziko infekce, malignita v anamnéze, další mimokloubní projevy, komorbidity, užívání dalších léků a přání pacienta. Na závěr lze konstatovat, že správně zvolenou léčebnou strategií je vždy včasné zahájení léčby, princip pravidelných kontrol po 1–3 měsících s měřením aktivity nemoci pomocí specifických kompozitních indexů a optimalizace léčby s cílem směřovat k remisi nebo alespoň k nízké aktivitě onemocnění.(3) Biologická léčba se neodmyslitelně stala významným přínosem terapie pacientů s revmatoidní artritidou a nedostatečným účinkem syntetických chorobu modifikujících léků. Ne všichni pacienti však dostatečně reagují na současně používanou biologickou léčbu. Proto lze jen doufat, že klinické studie hodnotící účinek nových biologických a syntetických chorobu modifikujících léků(34) rozšíří v dohledné době spektrum účinné terapie pro pacienty s revmatoidní artritidou.
Poděkování: tato práce vznikla za podpory výzkumných záměrů MZ ČR, č. 00023728.


O autorovi: Doc. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph. D.
Revmatologický ústav, Praha

e-mail: seno@revma.cz

Biologická léčba revmatoidní artritidy
Ohodnoťte tento článek!
1 (20%) 1 hlas/ů