Biologická léčba revmatoidní artritidy

Souhrn

Revmatoidní artritida je závažné chronické, autoimunitní, zánětlivé onemocnění, které postihuje přibližně 1 % populace. Onemocnění je charakterizováno přítomnos tí chronické synovitidy, která vede k destrukci kloubní chrupavky, k erozím subchondrální kosti a k rozvoji kloubních deformit. Značná část pacientů má současně mimokloubní příznaky postihující řadu orgánových systémů. Onemocnění zkracuje délku života až o 10 let. Poškození struktur pohybového aparátu přináší nemocným významný pokles fyzických schopností, rozvoj pracovní disability a pokles kvality jejich života. V poslední době jsme svědky bouřlivého pokroku v péči o pacienty s tímto závažným onemocněním. Došlo ke zpřesnění diagnostiky, zejména zavedením nových klasifikačních kritérií pro revmatoidní artritidu. V časné diagnostice onemocnění začaly být využívány moderní zobrazovací metody jako ultrasonografie a magnetická rezonance. Byly popsány prognostické a rizikové faktory, které umožňují identifikovat pacienty s vyšším rizikem nepříznivého vývoje onemocnění. Ke zkvalitnění péče o pacienty s RA přispělo i použití nových kompozitních skórovacích indexů k monitorování aktivity choroby. Zásadní průlom v péči o pacienty s tímto onemocněním však přinesl objev biologických léků a jejich začlenění do léčebného algoritmu RA. Reálným cílem léčby se tak mohla stát remise onemocnění, která byla nově definována. K nově sledovaným cílům léčby patří rovněž zabránění vývoji nevratného strukturálního poškození pohybového aparátu, zabránění rozvoji dlouhodobé pracovní disability a zhoršení kvality života nemocných.

Klíčová slova biologická léčba • DMARD • remise • revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida (RA) představuje závažné chronické, autoimunitní, zánětlivé onemocnění, charakterizované přítomnos tí chronické synovitidy postihující klouby, šlachy a burzy. Typickým klinickým příznakem nemoci je symetrická polyartritida, začínající většinou plíživě. Chronická synovitida vede k postupné destrukci kloubní chrupavky, difúzní periartikulární dekalcinaci a k rozvoji kostních erozí. Nemocné omezuje bolest, výrazná ranní ztuhlost a postupný vývoj kloubních deformit. Značná část nemocných má současně mimokloubní příznaky postihující řadu orgánových systémů – kardiovaskulární, plicní, nervový či hemopoetický. V důsledku změn na pohybovém aparátu dochází k postupnému poklesu fyzických schopností nemocných, snížení schopnosti pracovat a k celkovému poklesu kvality života. Onemocnění až v polovině případů vede do deseti let k trvalé invaliditě.(1) RA zkracuje délku života nemocných o 8–10 let.(2) RA postihuje přibližně 1 % populace, 2–4krát častěji jsou postiženy ženy.(3) Onemocnění vzniká nejčastěji ve čtvrté a páté dekádě života. Etiologie RA nebyla doposud uspokojivě objasněna, ale předpokládá se, že onemocnění vzniká u geneticky predisponovaných jedinců působením některých vnějších faktorů, které vyvolají abnormální odpověď imunitního systému a chronický zánět synoviální membrány. Dědičnost hraje ve vzniku a vývoji RA nezanedbatelnou roli. Dobře je prozkoumán vztah k polymorfysmům v HLA-DRB1 lokusu a variantě představované tzv. sdíleným epitopem. Jedná se o skupinu alel kódujících určitou sekvenci aminokyselin ve struktuře HLA-DR molekuly. Přítomnost těchto alel zvyšuje náchylnost ke vzniku RA, ale i závažnost průběhu onemocnění. V poslední dekádě byly identifikovány další potenciální kandidátní geny ve vztahu k vnímavosti ke vniku RA, jako jsou geny pro PTPN22, TRAF-1, C5, CTLA-4 nebo STAT-4.(4) Pro RA je charakteristická přítomnost autoprotilátek, zejména revmatoidních faktorů (RF), protilátek proti citrulinovaným peptidům (ACPA) nebo nově prokazovaných protilátek proti karbamilovaným peptidům (anti-CarP). U nemocných s RA jsou detekovány vysoké hladiny RF, zejména izotypu IgM. Jejich nevýhodou je však nízká specificita pro tuto chorobu. Často jsou například prokazovány i u zdravých jedinců ve vyšším věku. ACPA protilátky jsou pro RA vysoce specifické a jejich úloha v patogenezi onemocnění je pravděpodobná. Pacienti s přítomností ACPA protilátek představují podtyp RA s prokazatelnou asociací mezi genetickým pozadím (přítomnost HLA-DR sdíleného eptitopu a PTPN22) a dlouhodobou expozicí cigaretovému kouři.(5) Tito nemocní mají až 22násobné riziko vývoje RA.
Klíčovou úlohu v patogenezi RA hrají některé prozánětlivé cytokiny. Pravděpodobná je nerovnováha mezi prozánětlivými a protizánětlivými cytokiny a jejich inhibitory. V tomto smyslu se předpokládá významná role zejména tumor nekrotizujícího faktoru ? (TNF?), interleukinu-17 (IL-17), IL-1 a IL-6. Na aktivaci osteoklastů se rovněž podílí ligand pro receptor aktivující NF?B (RANKL).
Významným pokrokem v péči o pacienty s RA byla identifikace negativních prognostických ukazatelů pro destruktivní vývoj onemocnění. Tyto faktory by měly být zohledněny při plánování strategie a způsobu léčby. Jejich přítomnost je důvodem pro zvážení agresivnějšího přístupu k léčbě. Mezi tyto ukazatele patří přítomnost autoprotilátek (RF, ACPA), trvale zvýšené sérové hladiny reaktantů akutní fáze (CRP, FW), vyšší počet oteklých a bolestivých kloubů, časný vývoj kloubních erozí detekovaných moderními zobrazovacími metodami nebo přítomnost některých genetických rizikových faktorů (HLA-DRB1 sdílený epitop).(6–12)

Cíle léčby revmatoidní artritidy

Podle současných doporučení by léčba RA měla směřovat k dosažení konkrétních cílů (treat to target).(13) Hlavním cílem léčby by mělo být navození a dlouhodobé udržení remise nebo alespoň stavu nízké aktivity onemocnění.(14, 15) Remise onemocnění je primárním cílem zejména u pacientů s časnou RA. Alternativním cílem léčby může být dosažení nízké aktivity onemocnění zejména u pacientů s déletrvajícím onemocněním. Strategické studie prokázaly, že léčba vedená s cílem dosáhnout remise nebo nízké aktivity RA, spojená s pravidelnou monitorací aktivity onemocnění pomocí numerických kompozitních indexů a modifikovaná podle aktuálního vývoje onemocnění, vede k dosažení lepších klinických, strukturálních a funkčních výsledků. K dalším cílům léčby RA patří zabránění strukturální progresi onemocnění, poklesu fyzických a pracovních schopností a zhoršení kvality života.
K monitorování aktivity RA byly navrženy a validizovány numerické kompozitní indexy, u kterých bylo prokázáno, že spolehlivě hodnotí aktivitu RA a jsou dostatečně citlivé ke změnám aktivity onemocnění v průběhu léčby. K hodnocení aktivity RA se nejčastěji používají indexy DAS28 (Disease Activity Score – 28 kloubů), dominantně využívaný v České republice, a dále indexy DAS44, SDAI (Simplified Disease Activity Index) a CDAI (Clinical Disease Activity Index) (Tab. 1).(16–18) Mezi jednotlivými indexy byl prokázán vysoký stupeň korelace. Stanovení aktivity onemocnění pomocí kompozitních indexů je doporučeno provádět u aktivní RA a na začátku léčby 1krát měsíčně a ve stadiu remise nebo nízké aktivity onemocnění pak v tříměsíčních intervalech.
Remise onemocnění může být hodnocena pomocí numerických kompozitních indexů (např.: DAS28 < 2,6, SDAI ? 3,3) nebo s využitím Booleovské definice, kdy skóre počtu palpačně bolestivých kloubů, palpačně oteklých kloubů, CRP (mg/dl) a pacientovo globální hodnocení aktivity choroby na vizuální analogové škále je ? 1 (Tab. 2).(19) K hodnocení strukturální progrese je nejčastěji využívána konvenční radiografie. Podle aktuálních doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) by kromě konvenční radiografie měly být využívány i ultrasonografie (USG) a magnetická rezonance (MR).(20) USG nebo MR by měly být použity v případě diagnostických rozpaků, k průkazu strukturálního postižení zejména v časných stadiích onemocnění, k monitorování aktivity a progrese onemocnění a k predikci budoucí progrese strukturálního poškození kloubů. V roce 2013 byla pracovní skupinou EULAR vytvořena definice erozívního onemocnění.(21) Jedná se o vysoce specifickou definici určenou zejména pro situace, kdy pacient nesplnil nová klasifikační kritéria pro RA. Podle této definice je za průkaz erozívního onemocnění považován nález minimálně tří kloubů postižených erozí. Hodnotí se proximální interfalangeální a metakarpofalangeální klouby na rukou, zápěstí a metatarzofalangeální klouby na nohou. K hodnocení vlivu onemocnění na fyzickou aktivitu a kvalitu života se používají standardizované dotazníky. K hodnocení funkčního omezení je to dotazník Health Assessment Questionaire (HAQ), k hodnocení vlivu onemocnění na kvalitu života například české verze dotazníku průzkumu zdraví Short Form 36-item Health Status Questionnaire (SF-36), Euro Quality of Life Scale (EQ-5D) nebo Rheumatoid Arthritis Quality of Life questionnaire (RAQoL).(22) Některé práce uvádějí, že sebehodnocení samotným pacientem je citlivějším ukazatelem aktivity onemocnění než tradičně hodnocené klinické parametry.

Strategie léčby revmatoidní artritidy

Současná strategie léčby RA v České republice vychází zejména z doporučení vytvořených pracovní skupinou EULAR a Českou revmatologickou společností (ČRS).(14, 15, 23) EULAR publikovala svá Doporučení k léčbě RA syntetickými a biologickými léky v roce 2010 a revidovala v roce 2013. Dalším významným dokumentem byla doporučení Treating rheumatoid to target, publikovaná rovněž v roce 2010. Poslední dva dokumenty, které zveřejnila ČRS, jsou Bezpečnost biologické léčby – doporučení ČRS, publikovaná v roce 2009, a Doporučení ČRS pro léčbu RA, publikovaná v roce 2010. Základní principy léčby RA jsou podle výše zmíněných doporučení následující: A. Každý pacient s RA by měl dostat nejlepší možnou péči, která má být výsledkem společného rozhodnutí pacienta a lékaře. B. Primárním lékařem, pečujícím o pacienty s RA, by měl být revmatolog. Multidisciplinární přístup k onemocnění však vyžaduje spolupráci s ostatními odbornostmi.
C. RA je nákladná ve smyslu individuálních, medicínských a společenských nákladů, přičemž tyto faktory by měly být revmatologem při léčbě zvažovány.
Podle současných doporučení by léčba měla být zahájena v okamžiku, kdy je stanovena diagnóza RA. Ke stanovení diagnózy lze použít starší klasifikační kritéria Americké koleje revmatologů (ACR) z roku 1987 (Tab. 3) nebo nová klasifikační kritéria vytvořená ve spolupráci ACR a EULAR v roce 2010 (Tab. 4).(24) Terapie RA by měla být vždy komplexní, zahrnující jak nefarmakologickou, tak farmakologickou léčbu. Základem terapie RA je však především léčba farmakologická. Měla by směřovat ke zmírnění symptomů onemocnění, redukci zánětu, zastavení nebo zpomalení destrukce pohybového aparátu, udržení jeho funkce a ke kontrole systémových příznaků choroby. Farmakoterapie RA zahrnuje použití nesteroidních antiflogistik (NSA), chorobu modifikujících léků (DMARD) a glukokortikoidů (GK). Terapie NSA umožňuje pouze kontrolu symptomů onemocnění, ale nezabrání progresi strukturálního poškození. U RA se využívá zejména jejich analgetického, protizánětlivého, antipyretického a dekontrakčního účinku. GK mají kromě silného protizánětlivého účinku i chorobu modifikující efekt. Zpomalují rentgenovou progresi onemocnění, i když méně výrazně než DMARD, a tento efekt se časem zřejmě snižuje. V iniciální fázi léčby nebo při vzplanutí choroby je doporučeno použití nízkých dávek GK (prednison 5–10 mg denně) v kombinaci s DMARD. Z důvodů rizik spojených s dlouhodobou léčbou GK se nic méně doporučuje, aby byla léčba GK ukončena nejdéle do šesti měsíců od jejího zahájení. Dlouhodobé použití GK může být spojeno s rozvojem glukokortikoidy indukované osteoporózy, hypertenze, hyperglykémie, retence tekutin, nárůstem hmotnosti, kataraktou nebo akcelerací aterosklerózy.
Základní skupinou léků používaných v terapii RA jsou DMARD. Účinně potlačují symptomy onemocnění, zánět, zastavují nebo alespoň významně zpomalují progresi onemocnění, brání poklesu fyzických a pracovních schopností a zhoršení kvality života nemocných. V roce 2013 byla navržena nová klasifikace této skupiny léků.(25) DMARD lze rozdělit na podskupinu syntetických (sDMARD) a podskupinu biologických DMARD (bDMARD). Nová klasifikace dále doporučuje rozdělovat sDMARD na podskupinu konvenčních syntetických DMARD (csDMARD), zahrnující léky jako metotrexát, leflunomid nebo sulfasalazin, a na podskupinu cílených (target) syntetických DMARD (tsDMARD), do které jsou zařazovány nově vyvíjené léky ze skupiny inhibitorů tyrozinkináz, například inhibitor Janusovy kinázy tofacitinib. Skupina bDMARD je dále rozdělována na podskupinu originálních bDMARD (boDMARD) a podskupinu biosimilárních produktů (bsDMARD), zahrnující například nově registrovanou k infliximabu biosimilární chimérickou anti-TNF? monoklonální protilátku.
Podle současných doporučení by terapie csDMARD měla být zahájena v okamžiku, kdy je stanovena diagnóza RA. Tyto léky by měly být nasazeny včas, nejlépe před rozvojem nevratných strukturálních změn pohybového aparátu, a podávány kontinuálně a dlouhodobě. Zlepšení parametrů onemocnění by mělo být dosaženo během tří měsíců a definitivního cíle léčby, remise nebo nízké aktivity onemocnění, by mělo být dosaženo nejpozději do šesti měsíců od jejího zahájení. Není-li v tomto období cíle dosaženo, měla by být strategie léčby upravována. Za změnu léčebné strategie lze přitom považovat nejen změnu csDMARD, ale také úpravu jeho dávkování, kombinaci více csDMARD nebo přidání GK. Aktivita RA by měla být pravidelně monitorována, v případě onemocnění s vysokou nebo střední aktivitou každé 1–3 měsíce, u pacientů v dlouhodobé remisi nebo s dlouhodobě nízkou aktivitou onemocnění každých 6–12 měsíců.
Základním lékem ze skupiny csDMARD v léčbě RA je metotrexát (MTX). Jeho účinnost byla prokázána u doposud neléčených pacientů s časnou RA. Za optimální je považována dávka 25–30 mg týdně, i když recentní práce u pacientů s časnou RA neprokázala rozdíl v účinnosti mezi dávkou 10 mg a 20 mg týdně.(26) Maximálního efektu léčby MTX je dosahováno až po 4–6 měsících. MTX by měl být použit v případě, že není kontraindikován, u doposud neléčených pacientů s časnou aktivní RA, ale rovněž i u pacientů s aktivním onemocněním léčených neúspěšně jinými csDMARD nebo v kombinaci s jinými léky ze skupiny csDMARD nebo bDMARD. V případě, že je MTX kontraindikován nebo v případě jeho časné intolerance (během prvních 6 týdnů léčby) mohou být součástí první linie léčby další léky ze skupiny csDMARD leflunomid (LEF) nebo sulfasalazin (SAS).
Součástí léčebné strategie v první linii může být i použití kombinace více csDMARD s nebo bez přidání GK. Některé recentní práce prokázaly, že léčba kombinací více csDMARD (např. MTX + SAS + antimalarikum) může být účinnější než monoterapie MTX a klinický efekt této léčby může být dokonce srovnatelný s léčbou bDMARD.(27, 28) V klinické praxi se však často stává, že léčba pomocí léků ze skupiny csDMARD selhává. Důvodem může být na jedné straně toxicita a na druhé straně jejich nedostatečná účinnost. U agresivních forem RA se tak často nedaří dosáhnout remise onemocnění nebo alespoň významného poklesu jeho aktivity a onemocnění dále progreduje. Za této situace je indikována léčba bDMARD.

Biologické chorobu modifikující léky

Rozvoj této lékové skupiny umožnil objev syntézy monoklonálních protilátek Nielsenem K. Jerne, Georgem J. F. Kohlerem a Césarem Milsteinem, oceněný Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu v roce 1984. Biologické léky cíleně ovlivňují zánětlivou odpověď na molekulární úrovni (targeted treatment). Terapeutický zásah do jednotlivých nosných pilířů akcelerované imunitní odpovědi prostřednictvím monoklonálních protilátek se stal efektivní cestou k dosažení léčebných cílů chronických zanětlivych revmatických onemocnění. Kromě RA rovněž neradiografické a radiografické axiální spondyloartritidy, psoriatické artritidy a psoriázy a systémového lupus erythematodes. Biologická léčba se stala v průběhu posledních let nedílnou součastí lečby nemocných se středně a vysoce aktivním onemocněním a nepříznivou prognózou. Její použití vede nejen ke zlepšení prognózy a kvality života pacientů se zánětlivými revmatickými chorobami, ale má i přímý pozitivní farmakoekonomický dopad.
Účinnost a bezpečnost bDMARD byly ověřeny nejen v řadě randomizovaných, kontrolovaných klinických studií, v jejich dlouhodobých otevřených extenzích, ale i v dlouhodobé klinické V tomto ohledu jsou nepostradatelná data získávána z národních i mezinárodních registrů pacientů léčených biologickými léky. V České republice byl k tomuto účelu vytvořen pod záštitou ČRS registr ATTRA.
Jedním z prvních registrovaných léků této skupiny byla anakinra, antagonista receptoru pro interleukin-1, která v současné době není v České republice registrována. Nepřímá srovnání však prokázala slabší klinický efekt tohoto léku ve srovnání s jinými skupinami bDMARD.
Nejpočetnější skupinu bDMARD tvoří léky neutralizující cytokin TNF?. Patří k nim chimérická monoklonální protilátka infliximab (IFX), humánní monoklonální protilátky adalimumab (ADA) a golimumab (GLM), pegylovaný Fab fragment humanizované monoklonální protilátky proti TNF? certolizumab pegol (CZP) a rovněž rekombinantní solubilní receptor pro TNF? etanercept (ETN). Nově byla v České republice na sklonku roku 2013 registrována první k IFX biosimilární chimérická anti-TNF? monoklonální protilátka. Skupinu anti-TNF? preparátů dále doplňují bDMARD s odlišným mechanismem účinku, chimérická monoklonální protilátka anti-CD20 rituximab (RTX), zajišťující depleci B-lymfocytů, blokátor kostimulační dráhy aktivace T-lymfocytů abatacept (ABA) a humanizovaná monoklonální protilátka blokující receptor pro IL-6 tocilizumab (TCZ).
Léčba bDMARD je indikována u pacientů, u kterých selhala léčba alespoň jedním lékem ze skupiny csDMARD, preferenčně MTX. Podle konceptu treat to target by léčba bDMARD měla být zahájena, pokud není dosaženo remise nebo alespoň nízké aktivity onemocnění během šesti měsíců léčby monoterapií nebo kombinací csDMARD. Podle doporučení ČRS by kritériem pro zahájení léčby bDMARD měla být aktivita RA definovaná hodnotou DAS28 ? 3,9. Léčba bDMARD by měla být zvažována zejména u pacientů s přítomností negativních prognostických ukazatelů, zatímco u jedinců bez jejich přítomnosti může být v případě selhání MTX použit jiný csDMARD nebo kombinace více csDMARD. V současných doporučeních se tato strategie opírá pouze o názor odborníků. Přímá evidence pro tento postup neexistuje, přesto některé studie naznačily, že časné zahájení biologické léčby vede k lepším klinickým výsledkům. Jiné práce však tyto závěry nepotvrzují. Například ve studii SWEFOT, u pacientů s časnou RA nedostatečně reagující na monoterapii MTX, vedlo přidání IFX k MTX v porovnání s kombinovanou léčbou MTX, SAS a hydroxychlorochinem sice k výraznějšímu zpomalení rentgenové progrese po jednom a dvou letech léčby, ale po jednom roce pozorovaný lepší klinický efekt léčby MTX + IFX již nebyl prokázán po 18 a 24 měsících.
Inhibitory TNF?, TCZ, ABA, a v některých situacích i RTX, mohou být podle aktuálních doporučení EULAR použity jako bDMARD první linie. Předchozí doporučení upřednostňovala použítí TNF? inhibitorů v první linii zejména z důvodu dlouhodobé zkušenosti s těmito léky a rozsáhlejší evidenci o jejich bezpečnosti. Výsledky některých nových studií však prokázaly srovnatelný efekt TCZ, ABA a RTX u pacientů doposud neléčených csDMARD a u pacientů, u kterých selhala léčba léky ze skupiny csDMARD. Použití RTX v první linii je doporučováno zejména u pacientů s vybranými komorbiditami, jako je lymfom, s anamnézou solidního tumoru, u pacientů s prokázanou latentní tuberkulózou, zvláště u těch, u kterých je kontraindikována léčba antituberkulotiky, dále u pacientů z oblastí s endemickým výskytem tuberkulózy nebo u pacientů s anamnézou demyelinizačního onemocnění.
Léky ze skupiny bDMARD by měly být používány v kombinaci s MTX, případně s jiným lékem ze skupiny csDMARD. V případě IFX je kombinace s MTX vyžadována z důvodu snížení rizika tvorby neutralizačních protilátek. V řadě studií byl však prokázán výrazně lepší efekt kombinace bDMARD s MTX ve srovnání s monoterapií bDMARD nebo s monoterapií MTX. Výjimku tvoří pouze TCZ, jehož klinická účinnost v monoterapii byla v klinickém hodnocení vyšší ve srovnání s monoterapií MTX.
V klinické praxi existuje početná skupina pacientů (okolo 30 %), kteří netolerují žádný lék ze skupiny csDMARD včetně MTX. Velmi často se jedná o jedince s chronickou hepatopatií, alergiky nebo pacienty s gastrointestinální intolerancí léků, kteří následně zůstávají bez léčby nebo je u nich aktivita onemocnění kontrolována vyššími dávkami GK. Těmto pacientům by měla být nabídnuta monoterapie bDMARD. Nedávno byly zveřejněny výsledky studie ADACTA.(28) Jedná se o první přímé srovnání monoterapie dvěma bDMARD s odlišným mechanismem účinku TCZ a ADA u pacientů s etablovanou, aktivní RA, kteří byli v minulosti neúspěšně léčeni MTX. Léčba TCZ se ukázala být v této studii účinnější než léčba ADA při srovnatelném bezpečnostním profilu. Pokud je tedy nutné zahájit monoterapii bDMARD, jeví se jako nejvhodnější varianta použití TCZ.

Algoritmus léčby revmatoidní artritidy

Na základě doporučení EULAR vypracovala ČRS následující algoritmus léčby RA. Strategie léčby je zde rozdělena do tří fází (Obr.) Fáze I Časné stanovení klinické diagnózy RA s využitím zejména nových klasifikačních kritérií ACR-EULAR 2010. Časné zahájení léčby MTX, v případě jeho kontraindikací zahájení léčby jiným lékem ze skupiny csDMARD (LEF, SAS). Použita může být i kombinace více csDMARD. V případě vyšší klinické aktivity zvážit přidání nízké dávky GK. Poklesu aktivity onemocnění by mělo být dosaženo během tří měsíců léčby a remise nebo nízké aktivity onemocnění během šesti měsíců léčby.
Fáze II Pokud není dosaženo cíle léčby ve fázi I, ať již z důvodu nedostatečné účinnosti nebo z důvodu toxicity, rozhoduje o dalším postupu přítomnost nebo nepřítomnost nepříznivých prognostických faktorů. V případě jejich přítomnosti by měla být zahájena terapie bDMARD – TNF? inhibitorem, TCZ, ABA a v některých situacích i RTX. Nejsou-li přítomny negativní prognostické ukazatele, může být MTX nahrazen jiným lékem ze skupiny csDMARD (LEF, SAS) nebo může být použita kombinace více léků ze skupiny csDMARD. Tento postup může nebo nemusí být doprovázen přidáním nízkých dávek GK.
Fáze III Jestliže není ve fázi II dosaženo cíle léčby během šesti měsíců, nastupuje fáze III. V této fázi lze v případě selhání prvního bDMARD použít druhý lék ze skupiny bDMARD. Pokud byl lékem první linie TNF? inhibitor, lze použít jako druhý lék jiný TNF? inhibitor. Alternativou je použití bDMARD s jiným mechanismem účinku (TCZ, ABA, RTX).
Dostatečného klinického efektu je při léčbě prvním anti-TNF? lékem dosaženo u 60–70 % pacientů s RA. U zbývajících pacientů se buď efekt léčby nedostaví vůbec (primární selhání), nebo dojde ke ztrátě efektu v průběhu léčby (sekundární selhání). U části pacientů pak dochází k přerušení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. V takovém případě je možné selhávající bDMARD nahradit jiným lékem ze skupiny bDMARD. Je-li lékem první linie TNF? inhibitor, je možné použít jiný antipraxi. -TNF? lék (tzv. switch). Data prokazující účinnost a bezpečnost takového postupu pocházejí zejména z observačních studií a z registrů biologické léčby. Z těchto údajů rovněž vyplývá, že účinnost třetího anti-TNF? léku v pořadí je podstatně nižší. Pouze v případě GLM jsou k dispozici data z randomizované, kontrolované studie prokazující jeho efekt po selhání předchozí léčby anti-TNF? lékem.(29) V případě selhání léčby IFX není doporučeno použít biosimilární IFX jako bDMARD druhé volby. Alternativou je použití bDMARD s jiným mechanismem účinku. Efekt TCZ, ABA a RTX u pacientů s RA, u kterých selhala léčba anti-TNF? lékem, byl rovněž prokázán v řadě randomizovaných, kontrolovaných klinických studií. V současné době neexistuje jednoznačné doporučení týkající se ukončování léčby DMARD. Základním předpokladem pro ukončení léčby je dosažení dlouhotrvající remise onemocnění (např. DAS28 < 2,6 při dvou po sobě jdoucích návštěvách po dobu šesti měsíců). V takovém případě lze uvažovat o redukci léčby. První by měly být redukovány a vysazovány GK. V další fázi může být zvažována úprava léčby bDMARD – například snížení dávky léku, případně prodloužení intervalu mezi jednotlivými dávkami. Následně může být zváženo i přerušení léčby bDMARD. Udržení remise nebo nízké aktivity onemocnění po vysazení nebo redukci dávky bDMARD je podle výsledků několika klinických studií pravděpodobnější u časné RA. Zmíněné studie však poskytují kontroverzní výsledky. Většinou je v těchto studiích sledováno kritérium udržení nízké aktivity onemocnění, a nikoli remise po přerušení léčby bDMARD. Ve studii PRIZE bylo udržení dobrého efektu léčby pozorováno pouze při redukci dávky bDMARD, nikoli po jeho vysazení.(30) U pacientů s etablovanou RA dochází s větší pravděpodobností ke vzplanutí onemocnění po vysazení bDMARD, jak například prokázaly výsledky studie PRESERVE.(31) Teprve po vysazení GK a bDMARD a v případě přetrvávající dlouhodobé remise onemocnění může být zvážena opatrná redukce dávky csDMARD. Redukce dávky csDMARD je upřednostňována před jeho úplným vysazením. Z výsledků metaanalýzy klinických studií vyplývá, že pacienti po ukončení léčby csDMARD mají 2krát vyšší riziko vzplanutí onemocnění (70 %) ve srovnání s pacienty, u kterých léčba přerušena nebyla, a to nezávisle na použitém léku ze skupiny csDMARD.(32) Udržení dlouhodobé remise onemocnění bez léčby DMARD je pravděpodobnější u pacientů, u kterých byla léčba DMARD zahájena velice časně po vzniku onemocnění a kteří časně dosáhli remise onemocnění. Redukce léčby csDMARD by měla být výsledkem sdíleného rozhodnutí ošetřujícího lékaře a pacienta.

Infliximab

IFX byl prvním lékem ze skupiny TNF? ingibitorů registrovaným k léčbě RA již v roce 1999. Jedná se o chimérickou myší/ lidskou IgG1 monoklonální protilátku proti cytokinu TNF?. IFX se aplikuje v podobě i. v. infúze v dávce 3 mg/kg v týdnech 0, 2, 6, a dále pak každých osm týdnů. Při nedostatečném efektu je možné zvýšení dávky IFX až na 7,5 mg/kg nebo zkrácení intervalu podání na čtyři týdny.
Účinnost a bezpečnost IFX byl hodnoceny u pacientů s časnou aktivní RA doposud neléčenou MTX v randomizované, kontrolované studii označené akronymem ASPIRE.(33) Všichni pacienti byli léčeni MTX. IFX byl podáván v dávce 3 mg/kg nebo 6 mg/kg v týdnech 0, 2 a 6, a poté každých osm týdnů. V obou dávkovacích režimech IFX prokázal významně lepší klinický a strukturální efekt v 54. týdnu léčby ve srovnání s placebem. U pacientů léčených samotným MTX byla pozorována signifikantní korelace mezi rychlejší rentgenovou progresí a vyššími hodnotami FW, CRP a RF a vyšším počtem oteklých kloubů před zahájením léčby. Terapie IFX však toto riziko významně eliminovala. Na základě analýzy studie ASPIRE byl vytvořen pilotní prediktivní model rychlé rentgenové progrese onemocnění. Zajímavé výsledky poskytla studie BeST, která srovnávala čtyři různé strategie léčby u pacientů s časnou RA doposud neléčenou DMARD. Pacienti byli léčeni buď sekvenční terapií zahajovanou MTX, který byl v případě neúspěchu postupně nahrazován jinými DMARD, nebo tzv. step-up terapií zahajovanou MTX, ke kterému byly přidávány další DMARD, nebo tzv. step-down terapií s iniciální kombinovanou léčbou MTX, SAS a hydroxychlorochin s postupně redukovanou střední dávkou GK, a konečně iniciálně kombinovanou léčbou IFX a MTX. Cílem léčby bylo udržení remise onemocnění (DAS44 ? 2,4). Po roce léčby bylo u pacientů ze 3. a 4. skupiny zaznamenáno výraznější zlepšení funkčních parametrů a zpomalení rentgenové progrese ve srovnání s pacienty zařazenými do 1. a 2. skupiny. Studie BeST rovněž poskytla nové informace o možnosti dosažení remise onemocnění v průběhu léčby a udržení remise po jejím přerušení.
Klinická studie ATTRACT poskytla informace o účinnosti IFX u pacientů s aktivní etablovanou RA po selhání terapie MTX. V 54. týdnu odpovídalo na léčbu signifikantně vyšší procento pacientů léčených jednotlivými dávkami a dávkovacími intervaly IFX než pacientů, kterým bylo podáváno placebo.(34) Léčba IFX rovněž vedla k významnému zpomalení rentgenové progrese ve srovnání s MTX.
Obdobná data poskytla i studie START, která sledovala efekt a bezpečnost léčby IFX u pacientů s aktivní RA nedostatečně léčenou MTX. V této klinické studii autoři rovněž řešili otázku efektu titrace dávky IFX. V případě nedostatečného efektu IFX v dávce 3 mg/kg mohla být jeho dávka opakovaně zvyšována o 1,5 mg/kg až do 9 mg/kg. U většiny pacientů stačilo k dosažení požadovaného efektu pouze jedno zvýšení dávky.
V dlouhodobé observační studii, do které bylo zařeno 511 pacientů s etablovanou, refrakterní RA, byl prokázán dlouhodobý příznivý efekt léčby IFX na kontrolu aktivity onemocnění. Většina pacientů pokračovala v léčbě IFX i po čtyřech letech od zahájení léčby (61,6 %). Léčba byla přitom dobře tolerována. Hlavním důvodem předčasného přerušení léčby byly ztráta účinnosti a toxicita.

Etanercept

Etanercept (ETN) je fúzní protein složený z extracelulární domény solubilního receptoru p75 pro TNF? a Fc části molekuly IgG1. V Evropské unii byl poprvé registrován k léčbě RA v roce 2000. ETN se aplikuje pomocí předplněné injekční stříkačky nebo pomocí jednorázového pera v dávce 50 mg s. c. 1krát týdně, alternativně v dávce 25 mg s. c. 2krát týdně.(35) Účinnost a bezpečnost ETN v populaci pacientů s časnou aktivní RA doposud neléčenou MTX byly hodnoceny v randomizované, kontrolované klinické studii, do které bylo zařazeno 632 pacientů léčených ETN v dávkách 10 mg nebo 25 mg s. c. 2krát týdně nebo placebem vždy v kombinaci s MTX. Studie hodnotila zejména rentgenovou progresi, která byla významně potlačena u pacientů léčených ETN. Podíl pacientů bez rentgenové progrese činil ve skupině s ETN 25 mg 2krát týdně 72 % a ve skupině s MTX 60 %.
Účinnost a bezpečnost léčby ETN byla dále studována v klinickém hodnocení COMET u pacientů s aktivní časnou RA doposud neléčenou MTX. Primárního cíle, remise onemocnění (DAS28 < 2,6) a zastavení rentgenové progrese, dosáhlo vyšší procento pacientů léčených ETN ve srovnání s monoterapií MTX. Pacienti, kteří byli během prvního roku léčeni monoterapií MTX, byli ve druhém roce léčeni kombinací ETN a MTX nebo pokračovali v léčbě samotným MTX. Remise v tomto období dosáhlo 57 % pacientů léčených kombinací ETN a MTX ve srovnání s 35 % pacientů léčených monoterapií MTX. Rovněž zastavení rentgenové progrese bylo ve druhém roce pozorováno významně častěji u pacientů léčených kombinací ETN a MTX. Účinnost ETN byla hodnocena v randomizované, kontrolované studii v populaci pacientů s aktivní RA, u nichž selhala předchozí léčba jedním až čtyřmi csDMARD. Pacientům byl podáván ETN v dávkách 10 mg a 25 mg nebo placebo 2krát týdně s. c. Léčba ETN v dávce 2krát 25 mg týdně byla účinnější po 3 a 6 měsících léčby ve srovnání s placebem, ale i nižší dávkou ETN. Klinická účinnost, rentgenová progrese a bezpečnost kombinované léčby ETN a MTX, monoterapie ETN a monoterapie MTX byly sledovány v randomizované, kontrolované studii TEMPO u pacientů s aktivní RA s průměrnou délkou trvání choroby pět let, kteří nedostatečně odpovídali na léčbu nejméně jedním csDMARD jiným než MTX.(36) Klinický a strukturální efekt kombinované léčby převyšoval ve všech sledovaných parametrech efekt obou monoterapií.
V dalších studiích s ETN byla hodnocena potřeba zvyšování dávky biologického léku v průběhu léčby, kombinace ETN s jinými bDMARD nebo s MTX. Studie DART prokázala významně nižší potřebu zvyšovat dávku ETN (< 1 % pacientů) v porovnání s jinými anti-TNF? léky ADA (8 % pacientů) a IFX (29 % pacientů) v průběhu prvních 12 měsíců léčby. Ve studii hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace ETN s anakinrou byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí, a proto tato kombinace nebyla doporučena. Ve studii ADORE autoři řešili otázku, zda je u pacientů s aktivní RA, nedostatečně odpovídající na léčbu MTX, výhodnější přidat ETN do kombinace, nebo léčit samotným ETN. Zjistili, že mezi skupinami nebyly zaznamenány významné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti, a proto doporučili použití obou strategií za možné.

Adalimumab

Adalimumab (ADA) je plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti cytokinu TNF?. Pro léčbu RA byl v Evropské unii registrován v roce 2003. ADA se aplikuje s. c. v dávce 40 mg každé dva týdny v podobě předplněné injekční stříkačky nebo jednorázového pera.(37) Studie PREMIER srovnávala dvouletou léčbu kombinací ADA a MTX proti samotnému MTX a samotnému ADA, obojí v kombinaci s placebem, u pacientů s aktivní, relativně časnou RA, kteří dosud nebyli léčeni MTX. Primárního cíle studie, klinické odpovědi ACR50, dosáhlo významně více pacientů léčených kombinaci ADA a MTX než monoterapií ADA nebo MTX. Na druhou stranu ADA v kombinaci, ale i v monoterapii lépe zpomaloval rentgenovou progresi ve srovnání s MTX.
Studie ARMADA, STAR a DE019 srovnávaly účinnost standardní léčby csDMARD v kombinaci s placebem nebo ADA u pacientů s aktivní etablovanou RA nedostatečně reagující na předchozí léčbu csDMARD. Ve studiích ARMADA a DE019 byl použit v kombinaci s ADA i jako aktivní komparátor pouze MTX, zatímco ve studii STAR byly používány i další csDMARD. Ve všech studiích dosahoval ADA lepších klinických, strukturálních a funkčních výsledků ve srovnání s léčbou csDMARD. Obdobný efekt byl zaznamenán v dlouhodobých otevřených exntenzích zmiňovaných studií.
V otevřené, prospektivní studii ReAct byly hodnoceny účinnost a bezpečnost léčby ADA u pacientů s aktivní RA, u kterých selhala léčba csDMARD nebo bDMARD ze skupiny inhibitorů TNF? (IFX, ETN). ADA ve studii fungoval lépe v kombinaci s MTX a antimalariky než v kombinaci s LEF. Studie ReAct potvrdila účinnost léčby ADA u pacientů po selhání předchozí léčby csDMARD i bDMARD.
S výjimkou studie ADACTA, která srovnávala účinnost a bezpečnost monoterapie ADA a TCZ u pacientů s aktivní RA, kteří nemohou užívat MTX, a studie AMPLE, která pro změnu srovnávala klinickou účinnost, ovlivnění strukturální progrese a bezpečnost terapie ABA aplikovaným s. c. v dávce 125 mg týdně a ADA u pacientů s aktivní RA navzdory terapii MTX, nejsou k dispozici přímá srovnání účinnosti jednotlivých TNF? inhibitorů nebo jejich srovnání s bDMARD s jiným mechanismem účinku.(28, 38) Klinický a strukturální efekt léčby oběma bDMARD ve studii AMPLE byl srovnatelný včetně jejich bezpečnostního profilu.

Golimumab

Golimumab (GLM) je rovněž plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti TNF?.
Evropská agentura EMA udělila GLM registraci v říjnu 2009. GLM se aplikuje s. c. v dávce 50 mg 1krát měsíčně pomocí přeplněné injekční stříkačky nebo jednorázového autoinjektoru. U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 100 kg, kteří nedosahují klinické odpovědi po 3–4 dávkách GLM, může být dávka zvýšena na 100 mg 1krát měsíčně.(39) GLM byl použit v dávkách 50 mg nebo 100 mg s. c. každý 4. týden v monoterapii nebo v kombinaci s MTX ve studii GO-BEFORE u nemocných s aktivní RA, kteří nebyli doposud léčeni MTX nebo nedostali více než tři dávky MTX.(40) Primární cíl studie, rozdíl v počtu pacientů s klinickou odpovědí podle kritérií ACR50 ve 24. týdnu mezi pacienty léčenými GLM a placebem, nebyl splněn. Po následné analýze, jež vyloučila tři pacienty, kteří sice byli randomizováni, ale nedostali léčbu, byl rozdíl v odpovědi ACR50 mezi skupinou pacientů léčených kombinací GLM 50 mg a MTX a pacienty léčenými samotným MTX statisticky významný ve prospěch kombinované léčby. Remise onemocnění podle skóre DAS28 dosáhlo významně vyšší procento pacientů léčených GLM než placebem. Rovněž rentgenová progrese byla významně zpomalena při terapii GLM. Pozitivní efekt léčby přetrvával i v průběhu pětileté extenze této studie.
Do studie GO-FORWARD byli zařazování pacienti s aktivní RA navzdory stabilní dávce MTX ? 15 mg/týden, kteří nebyli doposud léčeni TNF? inhibitorem.(40) Pacienti byli opět léčeni GLM v dávkách 50 mg nebo 100 mg s. c. každý 4. týden v monoterapii nebo v kombinaci s MTX. Primárními cíli studie byly odpověď ACR20 ve 14. týdnu a dále hodnocení fyzických schopností pacientů (HAQ) ve 24. týdnu. GLM v kombinaci s MTX opět prokázal lepší klinický a funkční efekt ve srovnání s monoterapií MTX a v některých parametrech i ve srovnání s monoterapií GLM. Z důvodu nízké rentgenové progrese ve všech skupinách nebyl zaznamenán mezi jednotlivými skupinami pacientů rozdíl v rentgenové progresi onemocnění. Obdobná data přinesla i dlouhodobá extenze studie GO-FORWARD.
Studii dokončilo vysoké procento pacientů (70,5 %) a GLM prokázal svoji dlouhodobou schopnost pozitivně ovlivnit symptomy onemocnění, zlepšit fyzické schopnosti pacientů a rovněž schopnost kontrolovat rentgenovou progresi onemocnění. Jeho dlouhodobý bezpečnostní profil byl příznivý a srovnatelný s ostatními TNF? inhibitory.
Studie GO-AFTER byla první prospektivní, randomizovanou, kontrolovanou studií hodnotící efekt změny anti-TNF? léčby u pacientů s RA, u kterých předchozí léčba TNF? inhibitorem selhala zejména z důvodu nedostatečné účinnosti a toxicity.(29) Pacienti byli randomizováni do skupiny s placebem, GLM 50 mg a 100 mg každé čtyři týdny. Během klinického hodnocení pacienti mohli pokračovat v souběžné medikaci MTX, SAS a/nebo hydroxychlorochinem. Jedním anti-TNF? preparátem bylo před vstupem do studie léčeno 66 %, dvěma 25 % a třemi 9 % pacientů. Primárním cílem byla klinická odpovědi ACR20 ve 14. týdnu léčby, které dosáhlo významně vyšší procento pacientů léčených GLM. Extenze této studie prokázala dlouhodobý, až pětiletý efekt GLM u pacientů s refrakterní RA a jeho příznivý bezpečnostní profil srovnatelný s otatními TNF? inhibitory.

Certolizumab pegol

Certolizumab pegol (CZP) je Fab fragment humanizované IgG1 monoklonální protilátky proti TNF?, který na rozdíl od ostatních léků této skupiny neobsahuje Fc část molekuly. Aby se prodloužila doba setrvání CZP v krevním oběhu, je k němu připojen polyetylenglykolový obal (PEG), který zajišťuje prodloužení jeho biologického poločasu přibližně na dva týdny a pravděpodobně přispívá k jeho preferenční distribuci v zanětlivé tkáni. CZP má schopnost neutralizovat jak solubilní, tak membránově vázaný TNF?, ale na rozdíl od ostatních anti-TNF? preparátů nevyvolává buňkami nebo protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu a nezpůsobuje apoptózu aktivovaných imunitních buněk. Evropská agentura EMA udělila CZP registraci v červnu 2009. CZP se aplikuje s. c. v dávce 400 mg v týdnech 0, 2 a 4, a následně v udržovací dávce 200 mg každé dva týdny pomocí jednorázového pera.(42) Účinnost, dávkování a bezpečnost CZP byly hodnoceny ve třech klinických studiích. V prvním klinickém hodnocení nazvaném FAST4WARD byly hodnoceny účinnost a bezpečnost monoterapie CZP u nemocných s RA, u kterých selhala předchozí léčba alespoň jedním csDMARD z důvodu nedostatečného účinku nebo intolerance.(43) Pacienti ve studii dostávali buď CZP v dávce 400 mg, nebo placebo s. c. 1krát za čtyři týdny. Monoterapie CZP vedla ke statisticky významnému poklesu aktivity onemocnění, zlepšení funkčního stavu a kvality života nemocných. Efekt léčby byl pozorován již od 1. týdne léčby a přetrvával až do konce sledování ve 24. týdnu.
V dalších dvou klinických hodnoceních nazvaných RAPID 1 a RAPID 2 byl CZP podáván v kombinaci s MTX a tato léčba byla srovnávána s monoterapií MTX.(44, 45) Do 12měsíční randomizované, kontrolované studie RAPID 1 bylo zařazeno 982 nemocných s aktivní RA, kteří měli nedostatečnou odpověď na léčbu MTX. CZP byl podáván v kombinaci s MTX v iniciální dávce 400 mg s. c. v týdnech 0, 2 a 4, a dále pak každé dva týdny v dávce 200 mg nebo 400 mg, nebo bylo podáváno placebo. Byly stanoveny dva primární cíle, a to hodnocení odpovědi na léčbu podle ACR20 ve 24. týdnu a hodnocení rentgenové progrese po roce léčby. Toto hodnocení rovněž prokázalo významně lepší klinický, strukturální a funkční efekt léčby kombinací obou dávek CZP a MTX ve srovnání s monoterapií MTX. Obdobné výsledky u populace pacientů s RA, nedostatečně reagující na monoterapii MTX, byly pozorovány i ve studii RAPID 2.

Biosimilární infliximab

Biosimilární IFX je rovněž chimérická lidská-myší IgG1 monoklonální protilátka, produkovaná v myších hybridních buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie. Byl vyvíjen pod kódovým označením CT-P13. Jeho registrace v Evropské unii proběhla v září 2013. S využitím principu extrapolace výsledků provedených klinických hodnocení s tímto preparátem byl biosimilární IFX registrován nejen pro léčbu RA, ale i pro léčbu spondyloartritid, psoriázy a nespecifických střevních zánětů. Jeho účinnost a bezpečnost byly u pacientů s RA testovány v souladu se směrnicemi EMA a Světové zdravotnické organizace (WHO) pro biosimilární léky v jedné randomizované, kontrolované studii 3. fáze (PLANETA), do které bylo zařazeno celkem 606 pacientů s RA aktivní navzdory předchozí léčbě csDMARD.(46) Pacienti byli léčeni biosimilárním nebo originálním IFX v dávce 3 mg/kg i. v. ve standardním dávkovacím schématu. Nebyl pozorován významný rozdíl v klinické účinnosti, farmakokinetice a v parametrech bezpečnosti a imunogenicity obou preparátů.

Abatacept

Abatacept (ABA) je fúzní protein skládající se z extracelulární domény molekuly CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4) a z modifikované Fc části lidského IgG1. ABA blokuje důležitý kostimulační signál mezi antigen prezentující buňkou a T-lymfocytem, čímž zabraňuje aktivaci, proliferaci, diferenciaci a přežívání T-lymfocytů a rozvoji zánětlivé reakce.(47) EMA udělila tomuto léku registraci v květnu 2007.
ABA se aplikuje jako i. v. infúze v následujících dávkách určených hmotností pacienta: 500 mg při hmotnosti < 60 kg, 750 mg při hmotnosti 60–100 kg a 1000 mg při hmotnosti > 100 kg v týdnech 0, 2 a 4, dále pak 1krát za čtyři týdny. Na sklonku roku 2013 byl registrován ABA rovněž pro s. c. podání. Léčba se v tomto případě zahajuje úvodní i. v. infúzí ABA ve výše uvedeném dávkovacím schématu. Po této zahajovací dávce se podává do 24 hodin 125 mg ABA s. c. pomocí přeplněné injekční stříkačky. Následně se ABA aplikuje s. c. v dávce 125 mg 1krát týdně. Pacienti, kteří nemohou dostat infúzi, mohou zahájit léčbu s. c. ABA bez úvodní i. v. dávky. Při změně i. v. na s. c. formu by první s. c. dávka měla být podána v původně plánovaném intervalu, tedy čtyři týdny po poslední infúzi ABA.(48) V klinickém hodnocení 2. fáze byla srovnávána klinická účinnost ABA (2 mg/kg) proti placebu u pacientů s RA nedostatečně odpovídající na léčbu ETN, kteří v této léčbě pokračovali. Tato kombinace nepřinesla zvýšení učinnosti, naopak byla spojena s vyšším rizikem vývoje závažných nežádoucích příhod.
Ve studii AIM byl ABA hodnocen u pacientů s aktivní RA nedostatečně léčenou MTX.(49) Pacienti dostávali ABA v dávce 10 mg/kg i. v. 1., 15. a 29. den, a dále každý 4. týden po dobu 12 měsíců, nebo placebo. Všichni současně pokračovali v léčbě MTX. ABA prokázal významně lepší klinický, strukturální a funkční efekt ve srovnání s placebem. Pozitivní efekt přetrvával i v dalších letech léčby, a navíc byl pozorován trend k nárůstu klinického efektu.
Efekt léčby ABA u pacientů s aktivní RA s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory TNF? byl hodnocen ve studii ATTAIN.(50) Pacienti byli randomizováni k léčbě ABA v dávce 10 mg/kg nebo placebem a pokračovali ve stabilní dávce některým lékem ze skupiny csDMARD. Ve většině případů se jednalo o MTX. Primární cíle byly dva, hodnocení odpovědi na léčbu podle kritérií ACR20 a hodnocení fyzických schopností (HAQ) po šesti měsících léčby. Oba primární cíle byly splněny. Dlouhodobá otevřená extenze této studie rovněž prokázala narůstající počet nemocných, kteří pozitivně odpovídají na léčbu ABA.
Studie ASSURE hodnotila efekt a bezpečnost léčby ABA nebo placebem u pacientů s RA, u kterých selhala léčba bDMARD (IFX, ETN, ADA a anakinra) a/nebo csDMARD a u kterých léčba daným preparátem pokračovala. Studie prokázala vyšší výskyt závažných nežádoucích příhod ve skupině kombinující ABA s bDMARD (zejména anakinrou). Toto zjištění bylo silným argumentem pro doporučení nepodávat ABA současně s jinými bDMARD.
Ve dvou paralelních klinických studiích byly srovnávány efekt a toxicita léčby ABA a IFX. Klinická účinnost obou preparátů byla srovnatelná. Ve studii s ABA byl pozorován nižší počet závažných nežádoucích příhod, včetně infekcí a infúzních reakcí.
Otevřená prospektivní studie ARRIVE hodnotila bezpečnost léčby ABA u pacientů s RA, u kterých selhala předchozí anti-TNF? léčba. Srovnávány byly dvě skupiny pacientů. U první skupiny byla léčba ABA zahájena více než dva měsíce po skončení anti-TNF? léčby a u druhé skupiny byla léčba ABA zahájena okamžitě po skončení anti-TNF? léčby. Po šesti měsících se obě skupiny nelišily v počtu nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod, v počtu pacientů s předčasně ukončenou léčbou, ve výskytu infekcí, malignit i úmrtí. Z uvedeného sledování vyplynulo, že léčba ABA může být zahájena prakticky okamžitě po skončení anti-TNF? terapie bez nutnosti dodržet wash-out periodu předchozího anti-TNF? léku.
V roce 2013 byly publikovány výsledky studie AMPLE, přímého head-to-head srovnání účinnosti a bezpečnosti s. c. podávaného ABA v dávce 125 mg týdně s ADA v dávce 40 mg s. c. každý druhý týden.(38) Jednalo se o randomizovanou, kontrolovanou, dvouletou studii, do které byli zařazeni pacienti s aktivní RA navzdory terapii MTX, kteří doposud nebyli léčeni bDMARD. Studie prokázala obdobnou klinickou a strukturální účinnost a srovnatelný bezpečnostní profil obou léků.

Rituximab

Rituximab (RTX) je chimérická lidská/myší monoklonální protilátka specifická pro povrchový antigen CD20 B-lymfocytů.(51) Jeho podání navozuje depleci periferních B-buněk.
RTX byl registrován v roce 2007. Aplikuje se ve dvou i. v. infúzích v dávce 1000 mg s odstupem dvou týdnů. Zejména z důvodu snížení výskytu akutních infúzních reakcí je indikována premedikace metylprednisolonem v dávce 100 mg i. v. podaným 30 minut před každou infúzí RTX. Opakování léčby RTX (retreatment) není možné dříve než po 24 týdnech.
První zkušenosti s RTX u RA pocházely od pacientů s koexistencí RA a nehodgkinského lymfomu (NHL).(52) U těchto pacientů byla po aplikaci RTX pozorována remise RA. Následovala malá exploratorní otevřená studie s pěti pacienty, kteří dostávali čtyři infúze RTX, cyklofosfamid, a dále vysoké dávky GK perorálně. Všichni pacienti na léčbu odpovídali. Ačkoliv výsledky byly vysoce pozitivní, interpretace byla složitá, protože efekt mohl být přičítán cyklofosfamidu nebo GK.
Do randomizované, kontrolované studie byli zařazeni pacienti se séropozitivní RA, u kterých selhala předchozí léčba MTX. Pacienti byli zařazeni do následujících skupin: 1. monoterapie MTX, 2. monoterapie RTX 2krát 1000 mg i. v., 3. kombinace RTX 2krát 1000 mg i. v. s cyklofosfamidem, 4. kombinace RTX 2krát 1000 mg s MTX. Pacienti rovněž dostávali 17 dní GK p. o. (iniciálně 60 mg). Primárním cílem studie bylo dosažení klinické odpovědi podle kritérií ACR50 ve 24. týdnu. Primárního a řady sekundárních cílů bylo dosaženo. Všechny režimy obsahující RTX byly účinnější než monoterapie MTX. Zároveň se ukázalo, že cyklofosfamid není nezbytně nutný a že kombinace RTX + MTX je stejně účinná při lepší toleranci. Pozitivní výsledky přinesla i dvouletá extenze této studie.
Klinické hodnocení DANCER se snažilo odpovědět na dvě následující otázky: jaká je účinnost různých dávek RTX a jaká je účinnost přidaných GK? Do studie byli zařazováni pacienti s aktivní RA navzdory léčbě csDMARD a bDMARD.(53) Všichni pacienti dostávali perorálně MTX. Design studie byl poměrně komplikovaný. V zásadě byli pacienti rozděleni do tří skupin: 1. RTX 2krát 500 mg i. v., 2. RTX 2krát 1000 mg i. v., 3. placebo i. v. Navíc byla každá z těchto skupin rozdělena na tři podskupiny podle použití GK: buď bez GK, nebo pouze s i. v. premedikací GK před infúzí, nebo s premedikací GK i. v. a zároveň perorálními GK.
Primárním cílem studie bylo dosažení klinické odpovědi podle kritérií ACR20 po šesti měsících léčby. Významně více pacientů, kteří dostali RTX v dávce 2krát 500 mg nebo 2krát 1000 mg proti placebu, dosáhlo této odpovědi, přičemž nebyl pozorován významný rozdíl mezi oběma dávkami RTX. Při hodnocení skóre DAS28 došlo k jeho nejvýraznějšímu poklesu u dávky 2krát 1000 mg. Perorální GK neměly na výsledky léčby žádný vliv. Naopak intravenózní GK podávané s infúzí snižovaly výskyt infúzních reakcí. Pacienti, kteří vyžadovali podání další dávky RTX, byli dále sledováni v otevřené extenzi studie. Dvouleté sledování dokončilo 48 % a 49 % pacientů na obou léčebných režimech s RTX, ale pouze 27 % pacientů léčených monoterapií MTX. Účinnost RTX u pacientů, u kterých selhala léčba alespoň jedním bDMARD ze skupiny TNF? inhibitorů, byla ověřena v randomizované, kontrolované klinické studii REFLEX.(54) Pacienti byli randomizováni do skupiny s RTX v dávce 2krát 1000 mg i. v. s MTX a do kontrolní skupiny s monoterapií MTX. Všichni pacienti dostali před infúzí RTX metylprednisolon v dávce 100 mg i. v., a dále perorálně prednison (60 mg den 2–7 a 30 mg den 8–14). Primárním cílem byla odpověď podle kritérií ACR20 ve 24. týdnu. Primárního a řady sekundárních cílů studie bylo dosaženo. Byl pozorován významně lepší klinický, funkční a strukturální efekt léčby RTX a MTX ve srovnání s monoterapií MTX, a to u pacientů se séropozitivní i séronegativní RA. Léčba RTX byla spojena s rychlou a kompletní deplecí CD19 pozitivních B-lymfocytů, přičemž návrat B-buněk do periferie nastával mezi 16.–20. týdnem po podání RTX. Přes selektivní depleci B-buněk zůstávaly průměrné hladiny imunoglobulinů v normě. Hladiny IgM byly ve skupině léčené RTX sníženy u 5,5 % pacientů, hladiny IgG a IgM vykazovaly snížení u méně než 1 % případů.
Rovněž bezpečnost léčby RTX byla v této studii dobrá. Infúzní reakce byly poněkud častěji pozorovány po aplikaci RTX než po podání placeba. Většina z těchto reakcí byla mírné či lehké intenzity. Výskyt infúzních reakcí se snižoval při opakovaném podání RTX. Ve studii nebyl pozorován výskyt oportunních infekcí ani tuberkulózy.
Dlouhodobá účinnost a bezpečnost léčby RTX byla ověřena v otevřených extenzních studiích 2. a 3. fáze.(55) Opakované podání RTX se ukázalo být minimálně stejně účinné a výskyt infúzních reakcí klesal. K opakování léčby RTX (retreatment) by nemělo dojít dříve než po 24 týdnech od předchozí infúze. Většina dosavadních prací prokázala, že k opakované léčbě dochází ve 32.–35. týdnu s poměrně širokým rozptylem. Indikací k opakování léčby je nárůst klinické aktivity. Bylo sice prokázáno, že riziko vzplanutí onemocnění je 2krát vyšší u pacientů, u kterých došlo k návratu počtu B-lymfocytů do původních hodnot, ale zatím se nedoporučuje stav periferních B-buněk nutně monitorovat a používat toto kritérium k rozhodování o opakování léčby. Důkaz o tom, že léčba RTX u pacientů s RA, u nichž selhala léčba TNF? inhibitorem, může být v běžné klinické praxi učinnější než switch na jiný anti-TNF? lék, přinesla kohortová studie ze švýcarského registru biologické léčby. Pacienti po selhání anti-TNF? léčby byli v otevřené studii randomizováni k léčbě RTX nebo k léčbě jiným anti-TNF? lékem. Vývoj hodnoty DAS28 byl příznivější ve skupině léčené RTX.

Tocilizumab

Tocilizumab (TCZ) je humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti receptoru pro IL-6, která blokuje účinky tohoto cytokinu. TCZ byl registrován v roce 2009. Při léčbě RA je TCZ podáván ve formě i. v. infúzí v dávce 8 mg/kg v intervalu čtyři týdny obvykle v kombinaci s MTX. V dubnu 2014 byla v Evropské unii registrována s. c. forma TCZ s dávkou 162 mg s. c. 1krát

týdně.(56–58)

První důkazy o bezpečnosti a účinnosti TCZ poskytlo několik klinických hodnocení studií 1. a 2. fáze, která probíhala v Japonsku a v Evropě. Pro registraci TCZ k léčbě RA však byly nejdůležitější výsledky pěti souběžně provedených klinických hodnocení s obdobným designem, které prokázaly účinnost přípravku u různých skupin nemocných.
Do studie OPTION byli zařazeni pacienti s aktivní RA s nedostatečnou odpovědí na léčbu MTX. Nemocní ke své zavedené léčbě MTX dostávali TCZ v dávce 8 mg/kg, 4 mg/kg nebo placebo. Odpovědi ACR20 ve 24. týdnu léčby dosáhlo nejvíce pacientů léčených TCZ v dávce 8 mg/kg.
Ve studii TOWARD byli zařazeni pacienti s RA po selhání léčby různými DMARD. Pacienti byli randomizováni k léčbě TCZ v dávce 8 mg/kg nebo placebem. Ve 24. týdnu dosáhlo odpovědi ACR20 významně více pacientů léčených TCZ.
Cílem klinického hodnocení RADIATE bylo prokázat účinnost TCZ po selhání léčby TNF? inhibitory. Do studie byli zařazováni pacienti s aktivní etablovanou RA, u nichž selhala předchozí léčba jedním nebo více TNF? inhibitory. Pacienti byli randomizováni k léčbě TCZ v dávce 4 mg/kg, 8 mg/kg nebo placebem v kombinaci s MTX. Odpovědi ACR20 dosáhlo opět nejvíce pacientů léčených TCZ v dávce 8 mg/kg. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi odpovědí na léčbu a celkovým počtem a typem předchozí anti-TNF? léčby.
V klinickém hodnocení AMBITION byla srovnávána účinnost monoterapie TCZ v dávce 8 mg/kg s monoterapií MTX v dávce 20 mg týdně. Ve 24. týdnu dosáhlo jednotlivých klinických odpovědí významně více pacientů léčených TCZ ve srovnání s pacienty na MTX. Toto klinické hodnocení je první, které prokázalo při léčbě RA vyšší účinnost monoterapie bDMARD v porovnání s monoterapií MTX.
První údaje o příznivém vlivu léčby TCZ na rentgenovou progresi RA poskytla japonská studie SAMURAI. Byli do ní zařazováni pacienti s aktivní RA trvající méně než pět let, kteří byli léčeni TCZ v dávce 8 mg/kg nebo csDMARD po dobu 52 týdnů. Jednalo se o otevřené klinické hodnocení, kde byla rentgenová progrese posuzována zaslepeně. Rentgenová progrese byla významně nižší ve skupině léčené TCZ. Rovněž ve studii LITHE byla pozorována významně nižší rentgenová progrese onemocnění u pacientů léčených TCZ v dávkách 8 mg/kg a 4 mg/kg ve srovnání s kontrolní skupinou.
V roce 2013 byly publikovány výsledky randomizované, kontrolované studie ADACTA, která jako první srovnávala účinnost monoterapie dvěma bDMARD s odlišným mechanismem účinku u pacientů s aktivní RA, kteří nemohou užívat MTX z důvodu neúčinnosti nebo intolerance.(28) Pacienti byli léčeni buď TCZ v dávce 8 mg/kg i. v. každé čtyři týdny, nebo ADA v dávce 40 mg s. c. každých 14 dní. Primárním cílem studie byla změna DAS28 ve 24. týdnu léčby. Primárního i řady sekundárních cílů bylo dosaženo. TCZ byl u této skupiny pacientů účinnější. Bezpečnost léčby oběma léky byla srovnatelná. Studie ADACTA tedy prokázala, že v případě vynucené monoterapie, bez možnosti použití MTX, je TCZ vhodnější alternativou.

Závěr

RA je závažné chronické, autoimunitní, zánětlivé onemocnění s řadou negativních důsledků na fyzické schopnosti a kvalitu života nemocných. Onemocnění je spojeno s vyšší celkovou – a zejména kardiovaskulární – mortalitou. Průměrná délka života nemocných s RA je ve srovnání s běžnou populací až o 10 let kratší. V posledních letech jsme v přístupu k tomuto onemocnění svědky bouřlivých změn. Nová klasifikační kritéria a moderní zobrazovací metody umožňují přesnější a časnější diagnotiku RA. Byly nově popsány prognostické a rizikové faktory, které umožňují identifikovat pacienty s vyšším rizikem nepříznivého vývoje onemocnění. K monitoraci aktivity choroby používáme nové kompozitní skórovací indexy. Zásadní průlom v péči o pacienty s tímto onemocněním však přineslo použití biologických léků v klinické praxi. Byly vytvořeny nové léčebné algoritmy, ve kterých mají biologické léky nezastupitelnou roli. Reálným cílem léčby se tak mohlo stát dosažení dlouhodobé remise onemocnění, zabránění vývoji nevratného strukturálního poškození pohybového aparátu, zabránění rozvoji dlouhodobé pracovní disability a zhoršení kvality života nemocných.

Prohlášení: autor v posledních v 12 měsících spolupracoval s firmami Merck Sharp & Dohme (placená konzultace), Bristol-Myers & Squibb (přednáška), UCB s. r. o. (přednáška) a Roche s. r. o. (edukace).

Literatura

1. WEINBLATT, ME. Rheumatoid arthritis: treat now, not later. Ann Intern Med, 1996, 124, p. 773–774.
2. PINCUS, T., KAVANAUGH, A., SOKKA, T. Benefit/risk of therapies for rheumatoid arthritis: underestimation of the „side effects“ or risks of RA leads to underestimation of the benefit/risk of therapies. Clin Exp Rheumatol, 2004, 22(Suppl 35), S2–S11.
3. HOCHBERG, MC. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiological concepts. Epidemiol Ref, 1981, 3, p. 27–44.4.
4. KOCHI, Y. Genetic background of tolerance breakdown in rheumatoid arthritis. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi, 2010, 33, p. 48–56.
5. PADYUKOV, L., SILVA, C., STOLT, P., et al. A gene-environment interaction between smoking and shared epitope genes in HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 3085–3092.
6. VISSER, H., le CESSIE, S., VOS, K., et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum, 2002, 46, p. 357–365 7. BRENNAN, P., HARRISON, B., BARRETT, E., et al. A simple algorithm to predict the development of radiological erosions in patients with early rheumatoid arthritis: prospective cohort study. BMJ, 1996, 313, p. 471–476.
8. MÖTTÖNEN, T., PAIMELA, L., LEIRISALO-REPO, M., et al. Only high disease activity and positive rheumatoid factor indicate poor prognosis in patients with early rheumatoid arthritis treated with „sawtooth“ strategy. Ann Rheum Dis, 1998, 57, p. 533–539.
9. GORONZY, JJ., MATTESON, EL., FULBRIGHT, JW., et al. Prognostic markers of radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 43–54.
10. VENCOVSKÝ, J., MACHÁCEK, S., SEDOVÁ, L., et al. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2003, 62, p. 427–430. 11. COMBE, B., DOUGADOS, M., GOUPILLE, P., et al. Prognostic factors for radiographic damage in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Arthritis Rheum, 2001, 44, p. 1736–1743.
12. DIXEY, J., SOLYMOSSY, C., YOUNG, A. Is it possible to predict radilogical damage in early rheumatoid arthritis (RA)? A report on the occurrence, progression, and prognostic factors of radiological erosions over the first 3 years in 866 patients from the Early RA Study (ERAS). J Rheumatol Suppl, 2004, 69, p. 48–54.
13. SMOLEN, JS., ALETAHA, D., BIJLSMA, JW., et al. Treating rheumatoid arthritis to target: Recommendation of an international task force. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 631–637. 14. SMOLEN, JS., LANDEWÉ, R., BREEDVELD, FC., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 492–509. 15. SMOLEN, JS., LANDEWÉ, R., BREEDVELD, FC., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 964–975.
16. PREVOO, ML., van´t HOF, MA., KUPER, HH., et al. Modified disease activity scores that include 28 joint counts: development and validation in a prospective longitudinal study in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1995, 38, p. 44–48.
17. SMOLEN, J., BREEDVELD, FC., SCHIFF, MH., et al. A simplified di sease activity index for rheumatoid arthritis for use in cli nical practise. Rheumatology (Oxford), 2003, 42, p. 244–257.
18. ALETAHA, D., SMOLEN, JS. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and Clinical Disease Activity Index (CDAI) to monitor patients in standard clinical care. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2007, 21, p. 663–675.
19. FELSON, DT., SMOLEN, JS., WELLS, G., et al. American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism Provisional Definition of Remission in Rheumatoid Arthritis for Clinical Trials. Ann Rheum Dis, 2011, 70, p. 404–413.
20. COLEBATCH, AN., EDWARDS, CJ., OSTERGAARD, M., et al. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2013, 72, p. 804–814.
21. Van der HEIJDE, D., van der HELM-van MIL, AH., ALETAHA, D., et al. EULAR definition of erosive disease in light of the 2010 ACR/EULAR rheumatoid arthritis classification criteria. Ann Rheum Dis, 2013, 7, p. 479–481.
22. RAMEY, DR., RAYNALUD, JP., FRIES, JF. The health assessment questionnaire 1992: status and review. Arthritis Care Res, 1992, 5, p. 119–129.
23. PAVELKA, K., VENCOVSKÝ, J. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Čes Revmatol, 2010, 18, s. 182–191.
24. ALETAHA, D., NEOGI, T., SILMAN, AJ., et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 1580–1588.
25. SMOLEN, JS., van der HEIJDE, D., MACHOLD, KP., et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 3–5. 26. BURMESTER, GR., KIVITZ, AJ., KUPPER, H., et al. Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial. Ann Rheum Dis, 2014, Feb 18. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204769. [Epub ahead of print].
27. Van VOLLENHOVEN, RF., GEBOREK, P., FORSLIND, K., et al. Conventional combination treatment versus biological treatment in methotrexate-refractory early rheumatoid arthritis: 2 year follow-up of the randomised, non-blinded, parallel-group Swefot trial. Lancet, 2012, 379, p. 1712–1720.
28. GABAY, C., EMERY, P., van VOLLENHOVEN, R., et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet, 2013, 381, p. 1541–1550. 29. SMOLEN, JS., KAY, J., DOYLE, MK., et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2009, 374, p. 210–221.
30. EMERY, P., HAMMOUDEH, M., FITZGERALD, O., et al. Assessing maintenance of remission with reduced dose etanercept plus methotrexate, methotrexate alone, or placebo in patients with early rheumatoid arthritis who achived remission with etanercept and methotrexate: the PRIZE study. Ann Rheum Dis, 2013, 72(Suppl. 3), p. 399. 31. SMOLEN, JS., NASH, P., DUREZ, P., et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. Lancet, 2013, 381, p. 918–929.
32. O‘MAHONY, R., RICHARDS, A., DEIGHTON, C., SCOTT, D. Withdrawal of disease-modifying antirheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis, 2010, 69, p. 1823–1826.
33. SMOLEN, JS., EMERY, P. Infliximab: 12 years of experience. Arthritis Res Ther, 2011, 13(Suppl. 1), S2.
34. MAINI, R., ST CLAIR, EW., BREEDVELD, F., et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet, 1999, 354, p. 1932–1939.
35. ATZENI, F., SARZI-PUTTINI, P. Twelve years‘ experience with etanercept in the treatment of rheumatoid arthritis: how it has changed clinical practice. Expert Rev Clin Immunol, 2012, 8, p. 213–222.
36. Van der HEIJDE, D., KLARESKOG, L., RODRIGUEZ-VALVERDE, V., et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 1063–1074.
37. PODDUBNYY, D., RUDWALEIT, M. Efficacy and safety of adalimumab treatment in patients with rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Expert Opin Drug Saf, 2011, 10, p. 655–673.
38. SCHIFF, M., WEINBLATT, ME., VALENTE, R., et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 86–94. 39. NĚMEC, P. Golimumab. Farmakoterapie, 2010, 6(Suppl.), s. 11–18.
40. EMERY, P., FLEISCHMANN, RM., MORELAND, LW., et al. Golimumab, a Human Anti-Tumor Necrosis Factor alpha Monoclonal Antibody, Injected Subcutaneously Every Four Weeks in Methotrexate-Naive Patients with Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum, 2009, 60, p. 272–283.
41. KEYSTONE, EC., GENOVESE, MC., KLARESKOG, L., et al. Golimumab, a human antibody to TNF-alpha given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate: the GO-FORWARD study. Ann Rheum Dis, 2009, 68, p. 789–796.
42. DEEK, ED. Certolizumab pegol: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs, 2013, 73, p. 75–97.
43. VENCOVSKÝ, J. Certolizumab pegol v léčbě revmatoidní artritidy. Remedia, 2009, 19, p. 308–311.
44. KEYSTONE, E., LANDEWÉ, R., van VOLLENHOVEN, R., et al. Long-term safety and efficacy of certolizumab pegol in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 5-year results from the RAPID 1 trial and open-label extension. Ann Rheum Dis, 2014, 73, p. 2094–2100.
45. SMOLEN, J., LANDEWÉ, RB., MEASE, P., et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis, 2009, 68, p. 797–804.
46. YOO, DH., HRYCAJ, P., MIRANDA, P., et al. A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis, 2013, 72, p. 1613–1620.
47. VENCOVSKY, J. Abatacept v léčbě revmatoidní artritidy. Remedia, 2007, 17, p. 455–463.
48. KEATING, GM. Abatacept: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs, 2013, 73, p. 1095–1119.
49. KREMER, JM., GENANT, HK., MORELAND, LW., et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med, 2006, 144, p. 865–876.
50. GENOVESE, MC., BECKER, JC., SCHIFF, M., et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Eng J Med, 2005, 353, p. 1114–1123.
51. NĚMEC, P. Rituximab (MabThera) – nový biologický lék v terapii revmatoidní artritidy. Vnitřní lék, 2007, 53, p. 1199–1210.
52. PAVELKA, K. Rituximab v léčbě revmatoidní artritidy. Remedia, 2007, 17, p. 440–447.
53. EMERY, P., FLEISCHMANN, R., FILIPOWICZ-SOSNOWSKA, A., et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a Phase IIb double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial (DANCER). Arthritis Rheum, 2006, 54, p. 1390–1400.
54. COHEN, S., EMERY, P., GREENWALD, M., et al. Prolonged efficacy of a single course of rituximab in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to one or more TNF inhibitors:1-year follow-up of a controlled trial (REFLEX study). Ann Rheum Dis, 2006, 65, p. 183.
55. KEYSTONE, E., FLEISCHMANN, R., EMERY, P., et al. Long term efficacy and safety of a repeat treatment course of rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors. Ann Rheum Dis, 2006, 65(Suppl. 2), p. 323–324.
56. MANN, H. Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy. Remedia, 2009, 19, s. 312–315. 57. OLDFIELD, V., DHILLON, S., PLOSKER, GL. Tocilizumab: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs, 2009, 69, p. 609–632.
58. SMOLEN, JS., SCHOELS, MM., NISHIMOTO, N., et al. Consensus statement on blocking the effects of interleukin-6 and in particular by interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis and other inflammatory conditions. Ann Rheum Dis, 2013, 72, p. 482–492.
e-mail: petr.nemec@fnusa.cz

Summary Nemec, P. Biological treatment of rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis is a serious, chronic, autoimmune inflammatory disease, affecting roughly 1% of the population. The disease is characteristic by the presence of chronic synovitis, which leads to destruction of the joint cartilage, erosion of the subchondral bone and to development of joint deformities. Most of the patients have additional symptoms as well, affecting various organs apart from the joint damage. The disease

can shorten the patient’s life expectancy by up to 10 years. The damage to the locomotor system limits the patients’ physical capabilities, leads to disability and decreases their quality of life. Significant progress has been made recently in treatment of patients with this disease. Diagnosis became more precise, mostly due to newly introduced classification criteria for rheumatoid arthritis. Modern imaging methods like ultrasonography and magnetic resonance are now being used for early diagnosis. Prognostic factors and risk factors have been described, which enable us to identify patients with a higher risk of adverse development of the disease. Another thing that improved the quality of care for patients with RA was introduction of composite scoring indexes to monitor the disease’s progress. A critical breakthrough however came in the form of discovery of biological preparations and their implementation into therapeutic algorithms. The real goal of treatment should now be remission of the disease, which has been newly defined. Other new therapeutic goals include prevention of irreversible changes to the locomotor system, prevention of long-term disability as well as decreased quality of life. Key words biological treatment • DMARD • remission •rheumatoid arthritis • therapy

O autorovi| Doc. MUDr. Petr Němec, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, II. interní klinika

Tab. 1 Hodnocení aktivity RA podle nejčastěji používáných kompozitních indexů
Tab. 2 Definice remise podle ACR/AULAR
Tab. 3 Klasifikační kritéria American College of Rheumatology pro RA
Tab. 4 Klasifikační kritéria American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism pro RA, 2010
Obr. Algoritmus léčby revmatoidní artritidy

Ohodnoťte tento článek!