Biologická léčba světlobuněčného karcinomu ledviny

Pro léčbu generalizovaného karcinomu ledviny doporučují léčebná guidelines shodně v první linii léčby sunitinib,jako al ternati vu kombi naci bevaci zumabu s interferonem nebo vysokou dávku interleukinu 2 v bolusovém podání. Sunitinib je v České republice v současné době registrován pro indikace neresekovatelný a/nebo metastazující maligní gastrointestinální stromální tumor po selhání léčby imatinibem nebo metastazující adenokarcinom ledviny. Po selhání cytokinů nebo u nemocných, u kterých není jejich podání možné,je indikován multikinázový inhibitor sorafenib.

Klíčová slova

světlobuněčný karcinom ledviny *biologická léčba *sunitinib * sorafenib

Maligní nádory ledvin tvoří 1-3 %všech zhoubných novotvarů,incidence tohoto onemocnění dosahuje svého vrcholu mezi 40.až 60.rokem věku. Konvenční světlobuněčný karcinom tvoří 70 %všech nádorů ledvin,u mužů se vyskytují zhoubné nádory ledvin dvakrát častěji než u žen. Toto onemocnění je často spojeno s chromosomálními aberacemi,delece krátkého raménka třetího chromosomu se vyskytuje u karcinomů ledvin sdružených s chorobou von Hippel-Lindau.

Česká republika se v incidenci zhoubných novotvarů již dlouho udržuje na předních místech v Evropě. Ovšem jen u dvou diagnóz dosahuje naprostého prvenství,a to u karcinomu kolorekta u mužů a karcinomu ledvin. Pokud však vítězíme u kolorektálního karcinomu o prsa,pak naše trpké vítězství u karcinomu ledviny je o několik koňských délek. Příčiny tohoto jevu jsou neznámé a probíhá horečná analýza dat k jejich objasnění.

Léčba světlobuněčného karcinomu ledviny

Chirurgická léčba představuje jedinou kurativní léčebnou metodu časného světlobuněčného karcinomu l edvi ny. Adjuvantní radioterapie zde má význam pouze marginální. V léčbě generalizovaného karcinomu ledviny byla zkoušena řada léčebných postupů,ovšem s nevalnými výsledky. Budeme-li jejich efektivitu měřit prodloužením přežití nemocných, tak jeho statisticky významné prodloužení nepřinesla ani chemoterapie,ani kombinační schémata chemoterapie a cytokinů.

Jediné schéma,které prodloužilo život nemocným,byla vysokodávkovaná imunoterapie bolusem interleukinu 2. Tato léčba byla ovšem zatížena velmi výraznou, mnohdy efektu neadekvátní,toxicitou. Pozitivní změnu tohoto terapeutického nihilismu léčby generalizovaného karcinomu ledviny přinesly až klinické studie se sunitinibem a sorafenibem,které výrazně změnily výsledky léčby.

Jaké je optimální léčba generalizovaného karcinomu ledviny z pohledu léčebných doporučení konce roku 2007?

Pro léčbu generalizovaného karcinomu ledviny doporučují léčebná guidelines (NCCN Guidelines,Memorial Sloan Kettering Cancer Center Guidelines)v první linii léčby ve vzájemné shodě podání sunitinibu,jako jeho alternativu na dalších místech kombinaci bevacizumabu s interferonem,dále vysokou dávku interleukinu 2 v bolusovém podání. Jako další možnosti uvádějí u nemocných s negativními prognostickými znaky temsirolimus,inhibitor mTOR.

Ovšem ani bevacizumab, ani temsirolimus nejsou v České republice koncem roku 2007 schváleny pro léčbu metastatického karcinomu ledvin. Negativní prognostické znaky predikují krátkodobé přežívání nemocných. Jsou za ně považovány zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy nad 1,5násobek normy, snížená hladina hemoglobinu,zvýšená hladina sérového vápníku nad 2,5 mmol/l, interval kratší jednoho roku mezi stanovením diagnózy světlobuněčného karcinomu ledviny a zahájením systémové léčby pro generalizaci,Karnofského index horší než 70 a více než dvě prokázaná metastatická ložiska.

Sunitinib malát (Sutent)je inhibitor celé řady tyrozinkináz,tedy enzymů,které hrají klíčovou úlohu v procesu buněčné proliferace. Jedná se především o tyrozinkinázy asociované s receptory pro destičkový růstový faktor (PDGFRa -)a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR-1,-2 a -3). Zmiňován je však i inhibiční účinek na receptory pro faktor kmenových buněk (KIT),Fms-like tyrozinázu 3 (FLT3),kolonie stimulující faktor typu 1 (CSF-1R)a neurotrofický faktor odvozený od gliových buněk (RET). Tato inhibice ve výsledku působí zpomalení novotvorby cév,zpomalení růstu nádoru a snížení rizika vzniku metastáz.

Ve výše zmiňované indikaci sunitinibu u metastazujícího karcinomu ledviny byla jeho účinnost sledována ve dvou podobných studiích v rámci II.fáze klinického zkoušení ve standardním dávkovacím režimu u pacientů refrakterních na cytokinovou léčbu. Objektivní odpověď (CR+PR) byla zjištěna u 45 %nemocných (95 %CI: 39-54 %). Sunitinib zároveň významně oddaloval dobu progrese onemocnění – o 8,4 měsíců (95 %CI:7,9-10,7)a celkovou dobu přežití prodloužil v průměru o 22,3 měsíců (95 %CI:14,8-36,0).

Účinnost sunitinibu byla u metastazujícího karcinomu ledviny porovnávána s interferonem alfa (IFN-). Jednalo se o III.fázi klinického testování (n =750),ve které byli pacienti léčeni sunitinibem (6týdenní cykly:4 týdny 50 mg/den +2 týdny bez léčby)nebo IFN- (9 MU 3krát týdně s.c.). Průměrná doba léčby byla 11 měsíců (1-25). Hodnocená účinnost – objektivní odpověď byla podle investigátorů 44 % u sunitinibu (95 %CI:39-49)a pouze 11 %u IFN- (95 %CI:8-15). Byla to tedy odpověď statisticky významně vyšší ve prospěch sunitinibu (p (Nexavar)je multikinázový inhibitor,který snižuje in vitro proliferaci nádorových buněk. Sorafenib byl původně syntetizován jako inhibitor Raf kinázy. Jedná se o multikinázový inhibitor,jehož spektrum účinku zahrnuje rovněž inhibici angiogenních faktorů. Jedná se o orální lék,injekční forma nebyla zatím připravena. Po perorálním podání sorafenib dosahuje maximální plazmatické koncentrace za 3 hodiny,další nárůst byl pozorován po 10 hodinách a svědčí pro reabsorpci ze střeva. Pokud byl sorafenib podán s tučným jídlem,jeho absorpce se snížila o 30 %. Sorafenib je metabolizován primárně játry. Při perorálním podání 100 mg roztoku sorafenibu bylo 96 %látky vyloučeno během 14 dní,přitom se 77 %dávky vyloučilo stolicí a 19 %močí.

Sorafenib byl testován v I.a II.fázi klinického zkoušení,a prokázal efektivitu nejenom v léčbě karcinomu ledvin,ale je nadále zkoušen i u nemalobuněčného plicního karcinomu,glioblastomu a u chronických myeloproliferativních chorob,myeloidních leukémií,u kolorektálních a pankreatických karcinomů a melanomů. Bezpečnost a účinnost sorafenibu byla prokázána v klinické studii fáze III,jednalo se o multicentrickou randomizovanou,dvojitě slepou studii kontrolovanou placebem s 903 nemocnými s metastatickým světlobuněčným karcinomem středního a nízkého rizika.

Klinická studie proběhla od listopadu 2003 do března 2005 a byli v ní zařazeni nemocní se světlobuněčným karcinomem ledvin rezistentním k primární léčbě. Nemocní byli randomizováni k podání sorafenibu dvakrát 400 mg p.o.denně proti placebu,451 nemocný dostal sorafenib,452 nemocní dostávali placebo. Hlavními cíli studie byl čas do progrese onemocnění a přežívání nemocných.

Medián času do progrese byl 167 dní u nemocných léčených sorafenibem k 84 dnům u nemocných s placebem (HR = 0,44;95%CI:0,35-0,55;p

Ohodnoťte tento článek!