Bipolární porucha a bipolární spektrum: novinky v terapii

Bipolární porucha (BP) patří vzhledem k dominantní psychopatologii do skupiny afektivních poruch. V předchozích medicínských klasifikacích byla označována jako maniodepresivní onemocnění…

Klíčová slova

bipolární porucha • mánie • bipolární deprese • terapie • profylaxe

Bipolární porucha (BP) patří vzhledem k dominantní psychopatologii do skupiny afektivních poruch. V předchozích medicínských klasifikacích byla označována jako maniodepresivní onemocnění. Koncept bipolarity zahrnuje podle současných názorů nejen typickou bipolární poruchu s periodickým výskytem manických a depresivních fází, ale rovněž poruchu označovanou jako bipolární porucha II (typická BP je v tomto kontextu označována jako bipolární porucha I), která je charakteristická výskytem hypomanických epizod. Na rozdíl od americké psychiatrické klasifikace DSM IV (Diagnostický a statistický manuál, 4. verze) není v klasifikaci MKN-10 (Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. verze) bipolární porucha II uvedena jako samostatná diagnostická jednotka, proto se v praxi tento pojem málo používá. Podcenění diagnózy BP II může vést k nedostatečné farmakologické profylaxi afektivní poruchy.

Koncept bipolarity byl rozšířen o cyklothymii (cyklothymní poruchu), pro kterou je typický výskyt chronicky kolísající nálady s projevy hypománie nebo subdeprese, jejichž příznaky intenzitou a trváním nenaplňují kritéria pro mánii nebo depresivní poruchu. Diagnóza cyklothymie je klinicky důležitá mimo jiné proto, že u 15-50 % těchto nemocných dochází k rozvoji BP I. nebo II. typu(1). Někteří autoři označují stavy přesmyku do mánie nebo hypománie indukované antidepresivy bez spontánně se objevujících manických epizod jako bipolární poruchu III. typu. Tento koncept však zatím nebyl přijat do žádné současné klasifikace.

Epidemiologie bipolární poruchy

Celoživotní prevalence typické BP (BP I) je uváděna v rozmezí od 0,2 % do 2,4 %. V širším pojetí poruch bipolárního spektra je celoživotní prevalence odhadována mezi 4-5 %. Na rozdíl od periodické depresivní poruchy (unipolární deprese), která se vyskytuje dvakrát častěji mezi ženami, není v případě BP rozdíl v prevalenci mezi pohlavími. Frekvence výskytu jednotlivých typů poruch v rámci bipolárního spektra kolísá v závislosti na použitých diagnostických kritériích. Angst(2) srovnával různé klasifikační přístupy k identifikaci bipolárních poruch a zjistil, že poměr mezi periodickou depresivní poruchou a BP II může nabývat velmi rozdílných hodnot. Jestliže při použití DMS IV kritérií je poměr 11:1 ve prospěch periodické depresivní poruchy, při užití širších kritérií se poměr vyrovnává (1 : 1) (viz Obr.). Správná diagnóza BP II přitom může být důležitým faktorem úspěšnosti dlouhodobé udržovací léčby. Správná farmakologická profylaxe, doprovázená psychoedukací, může udržet nemocného v remisi a také redukovat častou komorbiditu (úzkostné poruchy, abúzus drog a alkoholu). Úspěšná profylaxe snižuje riziko suicidality (Tab. 1).

Patogeneze

Výskyt BP u dvojčat a rodinné genetické studie prokazují genetickou, hereditární komponentu onemocnění. V případě monozygotních dvojčat je riziko onemocnění obou jedinců 65 %, zatímco riziko u dizygotních dvojčat je pouze 14 %. Mechanismus genetického přenosu však dosud není vysvětlen. U příbuzných prvního stupně je 5-10krát vyšší riziko vzniku nemoci v porovnání s nepříbuznými osobami(3). U dětí rodičů, kteří oba trpí BP, je 60 % riziko rozvoje onemocnění. Z výsledků genetických výzkumů lze usuzovat, že genetická vloha pro onemocnění je vázána na více genů(4). Genetické rodinné vazebné studie v posledních letech přinesly zajímavé výsledky. V rodinách, ve kterých se BP vyskytuje jen v mírné formě, byla zjištěna vazba na chromosomální oblast 18q22, zatímco v rodinách, ve kterých mívá BP těžký průběh s psychotickými příznaky, byla nalezena vazba na chromosomy 13q31 a 22q11(5).

Ačkoliv patofyziologii BP zatím plně nerozumíme, bylo v posledních desetiletích shromážděno velké množství morfologických, biochemických a fyziologických dat, která upřesňují dosud neúplnou představu o podstatě onemocnění. Morfologické studie využívající zobrazovací metody nepřinesly tak konzistentní výsledky, jaké jsou popisovány při onemocnění schizofrenií. U některých nemocných, častěji mezi muži, jsou nalézány známky mírné komorové atrofie. Někdy jsou u starších nemocných s BP nalézány hyperintenzity ve frontální a temporální korové oblasti na záznamu nukleární magnetické rezonance. Mohou být obrazem drobných korových lézí.

Funkční zobrazovací metody přinesly informace o redukci mozkové aktivity při depresi a zvýšení aktivity při epizodě mánie. Oblast změn funkce však není při porovnání jednotlivých studií konzistentní.

Existuje řada přímých i nepřímých důkazů o roli neurotransmiterových změn u BP. Je přijímána obecná hypotéza popisující narušení kompenzačních mechanismů, které zdravým lidem umožňují vyrovnat se s nimi a kontrolovat změny indukované vnitřním i vnějším prostředím. U nemocných i malé změny prostředí vedou k velkým změnám chování, nálady, cirkadiánního rytmu, spánku, neuroendokrinních a pravděpodobně i neuroimunitních regulací. Nejvýznamněji se na patogenezi BP podílí změny v dopaminergní, serotonergní a gabaergní neurotransmisi. Především na ovlivnění těchto systémů je postavena strategie léčby akutních epizod BP. S patogenezí ale souvisí i narušení přenosu signálu mezi buněčnou membránou a jádrem buňky (G protein, systém cyklického adenozin-monofosfátu, signální dráha fosfoinozitolová a proteinkinázová). Ovlivnění těchto nitrobuněčných mechanismů souvisí s thymoprofylaktickým účinkem lithia.

S periodicitou průběhu BP souvisí fyziologický model „kindlingu“. Předpokládá se, že opakující se epizody nemoci vedou k poškození neuronálního systému, jehož důsledkem je zvýšení senzitivy (snížení prahu) pro každou další následující epizodu. Tento opakující se proces vede k rekurenci nemoci. Epizody pak vznikají spontánně, bez vnějšího spouštěcího stresoru, který je obvykle přítomen při prvních epizodách. Tento koncept usnadňuje vysvětlení mechanismu thymoprofylaktického účinku antikonvulzív.

Průběh

BP je onemocnění s periodickým průběhem, charakteristické rekurentními epizodami (fázemi) mánie a deprese. U více než u 90 % nemocných se po první epizodě mánie dostaví v budoucnosti další epizoda nemoci. Velmi často (v 60-70 %) se první epizoda mánie objeví bezprostředně před epizodou deprese nebo po jejím ukončení. Celoživotní počet epizod nemoci je u BP vyšší než u periodické „unipolární“ deprese. Ve vyšším věku jsou obvykle intervaly mezi epizodami kratší, cyklus „epizoda – remise epizoda“ je rychlejší.

Jako rychlé cyklování je označován průběh s výskytem nejméně 4 epizod během 12 měsíců. Incidence rychlého cyklování je vyšší u BP II(6).

Průběh bipolární poruchy je spojen se vznikem kognitivního deficitu. Přibližně u 1/3 nemocných s BP vznikne kognitivní deficit zahrnující poruchu plynulosti myšlení a řeči, poruchy učení, mnestické obtíže, poruchy pozornosti a řídících (exekutivních funkcí)(8). Kognitivní postižení je podobně jako u schizofrenie trvalým znakem poruchy, je přítomno i v obdobích remise a souvisí s horším klinickým průběhem a zhoršenou sociální adaptací nemocných. Podobně jako je tomu u schizofrenie, měla by být věnována pozornost diagnostice kognitivního postižení u BP nemocných. Zatím schází ověření efektu prokognitivních farmakologických a rehabilitačních postupů u BP.

Terapie

Manická epizoda

Ještě koncem 20. století převažoval názor, že lékem první volby při léčbě mánie jsou thymoprofylaktika, označovaná často jako stabilizátory nálady (lithium, soli kyseliny valproové, karbamazepin)(4). Antipsychotika byla doporučována jako přídatná terapie při nedostatečném antimanickém efektu thymoprofylaktik. V posledních letech byla na základě výsledků řady kontrolovaných klinických studií změněna terapeutická doporučení zvláště v prvním kroku léčby. Klinické studie přinesly důkazy o dobrém antimanickém efektu antipsychotik první generace i antipsychotik druhé generace (risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon, aripiprazol) v kombinacích s thymoprofylaktiky nebo v monoterapii(9).

Antipsychotika první generace (APG) jsou považována za srovnatelná v antimanické účinnosti a rychlosti nástupu účinku s lithiem, valproátem a karbamazepinem. APG jsou účinnější než lithium v prvních dnech léčby mánie, zvláště u psychomotoricky neklidných, agitovaných nemocných. APG mají svá omezení především v oblasti nežádoucích účinků (neurologických, endokrinních, kardiovaskulárních a jiných). Optimální dávkování haloperidolu v monoterapii u akutní mánie by mělo vytvořit ustálenou plazmatickou hladinu 10 ng/ml. Obvykle je třeba dávky 20 mg haloperidolu denně. Pokud je však použita kombinace haloperidolu s lithiem, může být dostačující dávka značně nižší, kolem 5 mg denně(10). Není jasné, zda stejnou redukci dávky haloperidolu umožňuje rovněž kombinace s antikonvulzívy.

V roce 2002 byly publikovány Texaské algoritmy(11), ve kterých autoři jako první krok léčby akutní mánie doporučují podávání olanzapinu v monoterapii jako alternativu podání lithia nebo valproátu. Je-li již nemocný thymoprofylaktikem léčen, je třeba dávkování optimalizovat s ohledem na akutní stav (u lithia to znamená zvýšení plazmatické hladiny na úroveň rozmezí 1,0-1,2 mmol/l). Při nedostatečném zlepšení jsou doporučovány v druhém kroku lékové kombinace (lithium + antikonvulzíva nebo stabilizátory nálady + antipsychotika druhé generace – ADG). Z ADG jsou ve druhém kroku doporučovány olanzapin a risperidon. Ve čtvrtém a pátém kroku jsou pro kombinace doporučovány rovněž quetiapin a ziprasidon. Při neúspěchu léčby je v šestém kroku doporučováno podání klozapinu (nebo elektrokonvulzívní terapie) a v sedmém kroku jsou doporučovány kombinace ADG nebo APG. Jako alternativa jsou doporučována novější antikonvulzíva – topiramát nebo lamotrigin. Jako přídatná terapie jsou používány v krátkodobé kombinaci vyšší dávky benzodiazepinů, zvláště při farmakologické kontrole agitovanosti.

Bipolární deprese

Klinický obraz depresivní epizody u nemocného s BP se svými klinickými charakteristikami neliší od depresivní epizody nemocného s periodickou depresivní poruchou. To často vede k chybnému diagnostickému závěru a k prodlevě v započetí profylaktické léčby. V Tab. 2 jsou uvedeny odlišné charakteristiky obou typů deprese.

Problém léčby nemocných s bipolární depresí je riziko jejich přesmyku do (hypo)mánie. Riziko farmakogenního přesmyku je vyšší při léčbě tricyklickými a tetracyklickými antidepresivy. Menší riziko je při užití antidepresiv III. generace – selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). U bipolární + – deprese je doporučována monoterapie lithiem nebo lamotriginem(13) nebo kombinace těchto thymoprofylaktik s antidepresivy (III. nebo IV. generace). Délka podávání antidepresiva by měla být přednostně určována po posouzení individuálního rizika relapsu depresivní epizody. Riziko přesmyku do (hypo)mánie bývá obvykle menší ve srovnání s riziky, kterým je pacient vystaven během depresivní epizody(14). U nemocných s anamnézou těžkých manických epizod s přítomností psychotických příznaků je doporučováno při léčbě depresivní epizody přidání olanzapinu(15). U nemocných v těžké bipolární depresi s psychotickými příznaky je někdy nutno kombinovat farmakoterapii s elektrokonvulzívní terapií.

Rychlé cyklování

Rychlé cyklování (RC) je obvykle definováno výskytem 4 a více epizod onemocnění v průběhu 12 měsíců. Postup při léčbě akutních epizod (hypo)mánie nebo deprese se neliší od pomalejšího průběhu nemoci. Odpověď na profylaktickou léčbu je však u RC horší. Zvláště stabilizace nálady lithiem se daří hůře než v případech pomalejšího cyklování. Proto je při volbě thymoprofylaktika dávána přednost antikonvulzívům, především kyselině valproové a jejím derivátům, a v případech převažující frekvence depresivních epizod je lékem volby lamotrigin. Účinnost antipsychotik druhé generace u nemocných s rychlým cyklem nemoci není zatím dostatečně ověřena.

Profylaxe

K farmakologické profylaxi jsou nejčastěji užívány lithium a antikonvulzíva (karbamazepin, kyselina valproová a její deriváty, lamotrigin). Výsledky dlouhodobých klinických studií naznačují profylaktickou účinnost některých antipsychotik druhé generace. V indikaci dlouhodobé profylaktické léčby BP však zatím není žádné ADG registrováno.

Ačkoliv jsou léky obsahující kyselinu valproovou a její deriváty v některých zemích nejčastěji užívanými profylaktiky při bipolární poruše (USA), není tato indikace dostatečně ověřena kontrolovanými klinickými studiemi. Studie Bowdena a spol.(16) neprokázala v primárním indikátoru účinnosti (čas do další epizody nemoci) větší efekt divalproexu v porovnání s placebem.

Na lamotrigin při profylaktickém podávání dobře reagují i nemocní, kteří dříve nebyli stabilizováni při podávání jiných antikonvulzív(16).

Jedním z nejobtížnějších klinických problémů při léčbě BP je individuální indikace (odhad účinnosti a snášenlivosti) jednotlivých thymoprofylaktik (stabilizátorů nálady). Při neexistenci biologických markerů, které by predikovaly úspěšnost dlouhodobé farmakologické profylaxe, je nutné vycházet z průběhových a jiných klinických charakteristik, které odlišují nemocné s dobrou odpovědí na podání jednotlivých thymoprofylaktik. Klinicky instruktivní jsou výsledky studie selektivní efektivity dlouhodobé léčby bipolárních pacientů, které publikoval Grof v roce 2003(17). Grof analyzoval průběhové charakteristiky, rodinnou anamnézu a komorbiditu u 112 nemocných, kteří byli úspěšně léčeni lithiem, lamotriginem nebo olanzapinem. Výsledky, které jsou shrnuty v Tab. 3, mohou být klinicky užitečným vodítkem při stanovení dlouhodobého léčebného plánu u bipolárních nemocných. Ačkoliv Grof do analýzy nezařadil nemocné léčené jinými antipsychotiky druhé generace, na základě klinických pozorování se domnívá, že nemocní dlouhodobě dobře odpovídající na podávání risperidonu a klozapinu mají stejné charakteristiky jako nemocní s úspěšnou profylaxí olanzapinem. Podobné charakteristické rozdíly mezi respondéry lithiovými a lamotriginovými potvrdila studie Passmore et al.(18).

Transkraniální magnetická stimulace

Nadějnou novinkou v léčbě akutní depresivní epizody je metoda transkraniální magnetické stimulace (TMS). Z Ebmeierovy metaanalýzy 18 kontrolovaných studií účinnosti TMS při epizodě deprese vyplývá významná velikost léčebného efektu (effect size) d = 0,95 při 95% intervalu spolehlivosti v rozmezí 0,73-1,17(19). Výsledky metaanalýzy jsou limitovány heterogenitou výzkumných protokolů, různými užitými parametry TMS a také tím, že většina nemocných trpěla periodickou depresivní poruchou, nikoliv BP. Autoři zatím doporučují užití metody jen u nemocných s rezistencí k farmakologické léčbě nebo při nesnášenlivosti farmak. Rovněž výsledky užití TMS u mánie jsou nadějné, ale vzhledem k omezenému počtu studií a chybění kontrolovaných pokusů je nutno je považovat za předběžné.

Psychoedukace a psychoterapie

Edukace nemocného a jeho rodiny může již od počátku léčení zlepšit spolupráci nemocného při léčbě a navázat dlouhodobý terapeutický vztah s ošetřujícím lékařem. Čas a energie vložené do edukace se vrací lepší spoluprací nemocného a lepší prognózou průběhu poruchy. Pro nemocného i členy rodiny je důležité znát prodromální známky relapsu, vědět o riziku sebevražedného jednání. Ne vždy je edukace úspěšná při první epizodě, další průběh poruchy obvykle přesvědčí nejen rodinu, ale i pacienta o nutnosti dlouhodobé (často celoživotní) dispenzární péče. Podobně jako je tomu u jiných celoživotních poruch (diabetes mellitus, asthma apod.) je nejvýhodnější, když se nemocný naučí sebemonitorování. V léčebném plánu by nemělo být opomenuto monitorování rizika abúzu alkohol a jiných návykových látek. Cíle a nejčastěji užívané techniky psychoedukace jsou uvedeny v Tab. 4. Přes zásadní význam farmakoterapie může být důležitou součástí léčby BP psychoterapie. Primárním cílem psychoterapie je adaptace na onemocnění, snížení strachu z dalších epizod, zlepšení emoční stability a odolnosti v obdobích remise, odstranění příznaků z oblasti úzkostných poruch, které u některých nemocných komorbidně doprovázejí BP. Psychoterapie může také pomoci při narušení mezilidských vztahů, které může souviset s průběhem BP a negativně jej ovlivňovat. Nejčastěji jsou užívány metody interpersonální terapie a kognitivní terapie(20). Strukturovaná skupinová terapie je zaměřována na nalezení a posilování životního programu a je součástí psychoedukační intervence(21).

Závěr

BP je závažné celoživotní onemocnění, které je ve většině případů dobře léčitelné v akutních epizodách (mánie, deprese) a u kterého je ověřena možnost efektivní farmakologické profylaxe. Správná léčba BP snižuje riziko sebevražedného jednání a chrání nemocné před pracovními a sociálními negativními důsledky onemocnění. Dobře léčený nemocný může s bipolární poruchou žít rodinně i pracovně úspěšný život. Správná diagnostika BP, včetně určení klinických subtypů, a diferenciálně diagnostické odlišení od periodické depresivní poruchy vede k úspěšnější profylaktické léčbě.

*

Literatura

1. BOWDEN, CL. Diagnosis of bipolar disorder: focus in bipolar disorder I and bipolar disorder II. Med Gen Med, 2002, 4, p. 17.

2. ANGST, J., GAMMA, A., BENAZZI, F., et al. Diagnostic issues in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol, 2003, 13 (Suppl. 2), p. S43-S50.

3. CRADDOCK, N., JONES, I. Genetics of bipolar disorder. J Med Genet, 1999, 36, p. 585-594. 4. HÖSCHL, C. Poruchy nálady (afektivní poruchy). In HÖSCHL, C., LIBIGER, J., ŠVESTKA, J. (Eds). Psychiatrie. Tigis, 2002, p. 409-454.

5. DePAULO, JR. Jr. Genetics of bipolar disorder: where do we stand? Am J Psychiatry, 2004, 161, p. 595-597.

6. AKISKAL, HS. The prevalent clinical spectrum of bipolar disorders: beyond DSM IV. J Clin Psychopharmacol, 1996, 19 (Suppl. 1), p. 4-14.

7. LISH, JD., DIME-MEENAN, S., WHYBROW, PC., et al. The National Depressive and Manic-depressive Association (DMDA) survey of bipolar members. J Affect Disorder, 1994, 31, p. 281-294.

8. MARTINEZ-ARAN, A., VIETA, E., COLOM, F., et al. Cognitive impairment in euthymic bipolar patients: implications for clinical and functional outcome. Bipolar Disorder, 2004, 6, p. 224-232.

9. TŮMA, I., CHOU, JCY. Antipsychotika druhé generace v léčbě mánie. Psychiatrie, 2004, 8, p. 54-61.

10. CHOU, JCY., CZOBOR, P., CHARLES, O., et al. Acute mania: haloperidol dose and augmentation with lithium or lorazepam. J Clin Psychopharmacol, 1999, 19, p. 500505.

11. SUPPES, T., DENNEHY, EB., SWANN, AC., et al. Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Bipolar Disorder. Report of the Texas Consensus Conference Panel on medication treatment of bipolar disorder 2000. J Clin Psychiatry, 2002, 63, p. 288-299.

12. AKISKAL, HS. Classification, Diagnosis and Boundaries of Bipolar Disorders: A Review. In MAJ, M., AKISKAL, HS., LOPEZ-IBOR, JJ., SARTORIUS, N. (Eds). Bipolar Disorder. John Wiley & Sons Ltd., 2002, p. 1-52.

13. HERMAN, E. Lamotrigine: a depression mood stabilizer. European Neuropsychopharmacology, 2004, 14 (Suppl. 2), p. S89-S93.

14. ČEŠKOVÁ, E., KAŠPÁREK, T. Léčba bipolární deprese. Čes a Slov Psychiatrie, 2004, 100, p. 229-237.

15. YATHAM, LN., CLABRESE, JR., KUSUMAKAR V. Bipolar depression: criteria for treatment selection, definition of refractoriness, and treatment options. Bipolar Disorder, 2003, 5, p. 85-97.

16. BOWDEN, CL., CALABRESE, JR., McELROY, SL., et al. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry, 2000, 57, p. 481-489.

17. GROF, P. Selecting effective long-term treatment for bipolar patients: monotherapy and combinations. J Clin Psychiatry, 2003, 64, Suppl. 5, p. 53-61.

18. PASSMORE, MJ., GARNHAM, J., DUFFY, A., et al. Phenotypic spectra of bipolar disorder in responders to lithium versus lamotrigine. Bipolar Disorder, 2003, 5, p. 110-114.

19. EBMEIER, KP. Transcranial magnetic stimulation in affective disorders. Clin Appr Bipolar Disorder, 2004, 3, p. 13-16.

20. HERMAN, E., PRAŠKO, J., HOVORKA, J. Diagnostika a léčba bipolární poruchy. Praha : Maxdorf, 2003, 75 s.

21. BAUER, MS., McBRIDE L., CHASE, C., et al. Manual-based group psychotherapy for bipolar disorder: a feasibility study. J Clin Psychiatry, 1998, 59, p. 449-455.

e-mail: tuma@lfhk.cuni.cz

MUDr. Ivan Tůma, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, LF a FN v Hradci Králové, Psychiatrická klinika

**

Ohodnoťte tento článek!