Bisfosfonáty – je něco nového v této lékové skupině?

Titulní obrázek

Bisfosfonáty jsou v medicíně používány již přes 25 let, takže klinických zkušeností i publikací, popisujících jejich účinky, je velké množství. Je ještě něco, co lze o této lékové skupině říci, aby to čtenáře zaujalo? Cílem našeho sdělení je vyzdvihnout informace důležité pro klinickou praxi, a vynechat ty informace, které nejsou pro klinika zásadní.

Klíčová slova

bisfosfonáty • osteonekróza čelisti • pamidronát • klodronát • zoledronát

Důležité je vědět, že existují dvě skupiny bisfosfonátů. Takzvané „jednoduché bisfosfonáty“ neobsahují v molekule dusík, zatímco druhá skupina („dusík obsahující bisfosfonáty“) má složitější molekulu s dusíkem. Obě skupiny se liší nejen mechanismem účinku, ale také svými nežádoucími účinky. Nežádoucí účinky je třeba zohledňovat při volbě preparátu. U pacienta s mírně agresivní nebo stabilní chorobou je důležité klást důraz na bezpečnost léku, zatímco u pacienta s velmi agresivní chorobou spíše na rychlost nástupu účinku. Rozdělení podle mechanismu účinku ukazují Tab. 1 a Obr. 1.

Pro klinickou praxi je důležité znát nežádoucí účinky bisfosfonátů a jejich potenciální přínos. Proto se zaměříme právě na tuto problematiku, dále stručně shrneme dávkování jednotlivých preparátů a dávkování při zhoršené funkci ledvin. Záměrně vynecháme farmakokinetiku, která by již přesáhla rozsah článku

Nežádoucí účinky

Léky ze skupiny bisfosfonátů lze považovat za relativně bezpečné s minimem nežádoucích účinků. Jejich toxicita je velmi nízká a studie testující teratogenitu a karcinogenitu měly negativní výsledky. Při testování letální dávky byly příčinou smrti tetanie a respirační selhání jako důsledek hypokalcémie.

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je renální insuficience, které lze předcházet pomalým podáváním léku a dostatkem tekutin. Předpokládá se, že renální insuficience je důsledkem vytvoření agregátů bisfosfonátů v krvi a jejich depozicí v ledvinách. Existují však i jiné mechanismy nefrotoxicity, jak bude vysvětleno dále, neboť po kostním stromatu jsou ledviny druhým orgánem, který přichází do styku s vyšší koncentrací bisfosfonátů. Bisfosfonáty jsou totiž vylučovány nejen glomerulární filtrací, ale rovněž tubulární sekrecí, a proto mohou ovlivňovat tubulární buňky v závislosti na jejich interindividuální odolnosti.

Nežádoucí účinky bisfosfonátů v trávicím ústrojí. Nežádoucí účinky v oblasti jícnu a žaludku jsou charakteristické pro perorální podávání dusík obsahujících bisfosfonátů (pamidronát, zoledronát, ibandronát, alendronát). Vyplývá to z klinických pozorování a z častých stížností pacientů na pocity pálení jícnu, polykací nebo žaludeční potíže, nevolnost, dyspepsii, zvracení, bolesti žaludku a průjem. Někdy se mohou objevit jícnové eroze a ulcerace. Pacienti užívající perorálně jednoduchý bisfosfonát – klodronát – nemají zvýšenou frekvenci těchto obtíží.

Teoreticky se tento typ trávicích potíží vysvětluje vlivem dusík obsahujících bisfosfonátů na epiteliální buňky jícnu a žaludku. Bisfosfonáty při průchodu jícnem, hlavně pokud by v něm setrvaly déle, naruší v dlaždicobuněčném epitelu (keratinocytech) metabolismus mevalonátu, což poškozuje buňku a může vést k jejímu zániku. Na poškození horní části trávicího ústrojí se však může podílet i přímý chemický dráždivý efekt aminobisfosfonátů.

Nežádoucí účinky jednoduchých bisfosfonátů (u nás je dostupný pouze klodronát) v dolní části trávicího ústrojí se vysvětlují chemickým dráždivým efektem. Někteří pacienti si mohou stěžovat na řidší stolice. Atula (2003), který hodnotil toleranci klodronátu v souboru 1079 žen, uvádí, že nejčastějším nežádoucím účinkem klodronátu je nevolnost, výjimečně zvracení a mírný průjem. Tyto nezávažné potíže nejsou časté, Atula souhlasí s frekvencí udávanou předchozími autory 2-10 % (Lufkin, 1994, De Groen, 1996) a udává, že tyto potíže obvykle nebývají důvodem k přerušení léčby.

Z vlastní praxe můžeme konstatovat, že uvedenou frekvenci případů řidší stolice nemůžeme potvrdit. Možná je to proto, že naši pacienti s mnohočetným myelomem často užívají léky způsobující zácpu (například opioidní analgetika, thalidomid, vinkristin) a v této situaci se zřejmě laxativní účinek klodronátu nemůže projevit, či naopak může kompenzovat nepříznivý vliv uvedených léčiv na střevní pasáž.

Vzestup jaterních enzymů. V souvislosti s užíváním klodronátu je popisován vzestup jaterních enzymů. Obvykle se jedná o mírné zvýšení nepřesahující dvojnásobek horní hranice. Atula (2003) uvádí, že tento mírný vzestup nebyl nikdy spojen s jinými známkami poškození jater.

Tvorba nerozpustných komplexů v séru při rychlé infúzi bisfosfonátů. Všechny bisfosfonáty tvoří při vysoké koncentraci v séru nerozpustné komplexy. Tyto komplexy jsou vychytávány v játrech a mohou poškodit ledviny a způsobit renální insuficienci. Proto jsou u všech bisfosfonátů doporučeny maximální infúzní rychlosti. Trvání infúzí se dále prodlužuje při renálním selhání. Cílem je vyvarovat se takových koncentrací bisfosfonátů v séru, které by mohly nepříznivě ovlivnit ledviny.

Flu-like syndrom. Přítomnost aminoskupiny či heterocyklu v bočním řetězci (ligandu) pamidronátu a dalších bisfosfonátů (tzv. aminobisfosfonátů) sice zvýšila jejich účinnost, na druhé straně však vyvolává některé vedlejší reakce, které nebyly pozorovány při léčbě klodronátem ani při jeho maximální dávce. Po infúzi pamidronátu udává více než 10 % pacientů zvýšenou teplotu a chřipkové příznaky (flu-like syndrome). Reakce během 1 až 2 dnů odezní samovolně. Stejné problémy jsou spojeny i s podáváním novějších dusík obsahujících bisfosfonátů, například zoledronátu. V laboratorních nálezech lze pozorovat změny odpovídající reakci akutní fáze. Aplikace aminobisfosfonátů byla sporadicky spojena s výskytem uveitidy, skleritidy, flebitidy a v ojedinělých případech s iritací kůže, peritonea a perikardu, jak uvádí v přehledu Adami (1996). Zda šlo o kauzální souvislost či koincidenci, není jasné.

Hypokalcémie při podávání bisfosfonátů normokalcemickým pacientům s metastázami v kostech. Bisfosfonát poruší rovnováhu mezi vstřebáváním vápníku ze střeva do plazmy, vylučováním vápníku ledvinami a uvolňováním vápníku z kostí do plazmy tím, že omezí přísun vápníku z kostí do plazmy. Výsledkem je hypokalcémie, která zvyšuje uvolnění parathormonu, který stimuluje osteoklasty a tím uvolňování vápníku z kostí, dále stimuluje zpětné vstřebávání vápníku v ledvinných tubulech a tvorbu aktivních forem vitamínu D.

Pokud je tato fyziologická regulace zcela neporušená, může se organismus rychle vyrovnat s poklesem uvolňování vápníku z kostí a nemusí dojít ke změně hladiny vápníku. Přesto však někdy dochází v průběhu léčby nejen ke klinicky němému poklesu hladiny vápníku pod dolní fyziologickou hranici, ale i ke klinicky zjevným příznakům hypokalcémie (tetanie, brnění rukou, nohou a případně svalové záškuby, ale i prodloužení QT intervalu na EKG).

V literatuře lze nalézt popisy závažných stavů hypokalcémie, které vznikly jak po při léčbě klodronátem, tak v důsledku podání pamidronátu či zoledronátu. V případech hyperkalcémie, léčené 4 mg zoledronátu, se symptomatická hypokalcémie objevila 2.-3. den, v případě hyperkalcémie, léčené pamidronátem, až 5. den po jeho podání. Proč u některých pacientů dochází k hypokalcémii a u jiných ne? Při podrobném vyšetření těchto pacientů byly nalezeny následující příčiny, jež vedly k nedostatečné parathormonální kontraregulaci:- hypoparatyreoidismus vyvolaný chirurgicky,- hypoparatyreoidismus způsobený hypomagneziémií,- preexistující sekundární hypoparatyreoidismus,- hypovitaminóza D.

Potenciální nedostatečnou parathormonální regulaci však nelze snadno postihnout. Klinická zkušenost praví, že hypokalcémii lze v průběhu léčby bisfosfonáty očekávat zejména u těch pacientů, kteří mají normokalcémii a velmi nízkou kalciurii. V těchto případech bude vzestup parathormonu při hypokalcémii navozené bisfosfonáty nedostatečný. Z tohoto důvodu se při dlouhodobé léčbě bisfosfonáty doporučuje preventivní substituce, denně alespoň 500 mg vápníku a vitamín D v dávce 400 jednotek denně (Infadin, 1 kapka ob den).

Dráždění v místě nitrožilní aplikace. Bisfosfonáty (klodronát méně, pamidronát více) mohou při paravenózním podání dráždit a způsobit i nekrózu. Viděli jsme i chemickou povrchovou flebitidu po nitrožilním podání pamidronátu. Z toho vyplývá nutnost dostatečného naředění a přísně nitrožilní aplikace. Výjimkou je klodronát, neboť je popsána možnost jeho podání formou podkožní infúze.

Vzácné nežádoucí účinky v oblasti ledvin. Bisfosfonáty jsou vylučovány nejen glomerulární filtrací, ale i tubulární sekrecí. Akutní tubulární nekrózy byly popsány jak v souvislosti s léčbou pamidronátem, tak v souvislosti s léčbou zoledronátem. Nejvíce informací o tomto problému přináší klinická studie III. fáze (1648 pacientů s myelomem či pokročilým karcinomem prsu, kteří byli léčeni zoledronátem nebo pamidronátem po dobu 1 roku – Rosen, 2001). Nefrotoxicita zoledronátu si vyžádala dvě změny v protokolu, prodloužení infúze zoledronátu z 5 na 15 minut a snížení dávky zoledronátu z 8 na 4 mg z důvodu jeho nefrotoxicity. Zhoršení funkce ledvin definované vzestupem kreatininu o 0,5 mg/dl bylo v podskupině pacientů dostávajících 4 mg zoledronátu pozorováno u 23 z 246 (9,3 %), v případě pamidronátu u 8,1 % pacientů.

Z této studie vyplynulo doporučení sledovat koncentraci zoledronátu před každou infúzí. V případě vzestupu kreatininu o 0,5 md/dl u pacientů bez předchozího renálního selhání nebo o 1,0 mg/dl v případě renální insuficience je třeba lék snížit či vysadit. Formou case reports byly pak popsány případy s histologickým ověřením difúzního poškození tubulů bez jakéhokoliv poškození glomerulů a bez intersticiálního zánětu, z čehož Markowitz (2003) usuzuje, že u některých nemocných působí zoledronát jako epiteliální toxin, který postihuje proximální tubuly. Renální poškození související se zoledronátem probíhá subakutně, mediánem intervalu mezi zahájením léčby a zřetelnou nefrotoxicitou jsou 4,7 měsíce. Podobnou dynamiku má poškození ledvin při podání foscarnetu či cisplatiny. Ze zmínku stojí i klinická zkušenost, že zhoršování funkce ledvin pokračuje ještě 2 měsíce po ukončení podávání zoledronátu.

V případě pamidronátu byly popsány různé typy nefropatie:• Fokálně segmentální glomerulosklerózu s dominujícím poškozením podocytů u sedmi pacientů v průběhu 15-48 měsíců léčby, popsal Markowitz (2001).• Kolabující glomerulopatii u jednoho pacienta s myelomem dlouhodobě léčeného pamidronátem popsala Margarita Kunin (2004). Problém pozorovali až po roční léčbě, která navodila kompletní remisi mnohočetného myelomu. Přestože byl pacient v remisi, zvyšovala se hodnota kreatininu a proteinurie dosáhla hodnot nefrotického syndromu (17 g/l). Biopsie ledviny prokázala glomerulární kolaps s poškozením bazální membrány a podocytů. Celková dávka pamidronátu v době stanovení diagnózy byla asi 3,2 g.• Případy tubulointersticiální nefritidy v souvislosti s pamidronátem popisuje van Doorn (2001).• Kombinovaná glumerulárně-tubulární poškození uvádí Lockridge (2002).• Závažnou tubulární nekrózu při renálním selhání vlivem pamidronátu popisuje Smetana (2004).

Uvedené komplikace se vyskytují nepředvídatelně. V případě zhoršování funkce ledvin je na ně nutno myslet. Rozpoznat je bez morfologického hodnocení je ale nemožné. U pacientů s myelomem bude lékař stát vždy před otázkou, zda jsou to projevy myelomové ledviny, nežádoucí účinky bisfosfonátů či některého z jiných současně podávaných léků (inhibitory cyklooxygenázy)? Zajímavé je, že výše uvedené nežádoucí účinky na funkci ledvin nebyly zachyceny v průběhu dlouhodobého podávání klodronátu v perorální formě.

Nitrožilní aplikace klodronátu by mohla mít potenciálně nepříznivý vliv na ledviny, pokud by se omylem místo 2-4hodinové infúze lék podal formou i. v. bolusové injekce, jak již dávno popsal Bounameaux (1993). Další zprávu o zhoršení funkce ledvin vlivem i. v. aplikace klodronátu lze najít v publikaci Purohita (1995), zde však šlo o aplikaci u pacientů s hyperkalcémií, a ta, jak známo, je provázena poškozením funkce ledvin. Na našem pracovišti podáváme nitrožilní infúze klodronátu v dávce 900 mg i. v. v průběhu 4 hodin ve 14denních intervalech pacientům s mnohočetným myelomem. Zatím jsme nezaznamenali žádný případ s prokázanými nežádoucími účinky na ledviny.

Nežádoucí účinky v oblasti oka. Oční komplikace jsou řídké a byly ponejvíce spojeny s pamidronátem. Jednalo se o případy bilaterální uveitidy, skleritidy a episkleritidy, které byly pozorovány přibližně u každého 1000. pacienta. Klinické příznaky byly ale mírné a reagovaly na lokální léčbu glukokortikosteroidy. V průběhu podávání pamidronátu byla popsána retrobulbární neuritida. Oční komplikace byly častější u pacientů s předcházejícími očními chorobami. Nežádoucí účinky v oblasti oka popisuje Frauenfelder (2003) a Grottes (1997).

Kožní reakce. V literatuře lze nalézt popisy zarudnutí či makulopapulózních ložisek v souvislosti s podáváním bisfosfonátů.

Osteonekróza čelisti. (Obr. 2A, B) Etiopatogeneze osteonekrózy čelisti u nemocných, kterým jsou dlouhodobě podávány bisfosfonáty, není zatím zcela jasná. Ruggiero a další autoři se domnívají, že hlavní příčinou osteonekrózy je narušení vaskularizace čelisti, k čemuž mohou přispět následující vlastnosti dusík obsahujících bisfosfonátů:- inhibiční vliv na osteoklasty narušuje remodelaci čelisti a vede k mikropoškození a váznoucímu obnovování kosti,- inhibice aktivity osteoklastů je spojená se sníženým uvolňováním cytokinů vázaných na kost a je možné, že snížení lokální koncentrace některých cytokinů negativně ovlivňuje vaskularizaci kosti,- dusík obsahující bisfosfonáty mají kromě přímého vlivu na osteoklasty rovněž další účinky, ne zcela objasněné – flu-like syndrom s dočasným vzestupem četných cytokinů (interleukin 6, tumor nekrotizující faktor alfa, CRP a elastáza),- dusík obsahující bisfosfonáty mají výrazné přímé antiangiogenní působení. U krys snižoval pamidronát průtok krve kostní tkání, dusík obsahující bisfosfonáty snižují koncentraci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, při bioptických kontrolách kostní dřeně dochází po aplikaci těchto bisfosfonátů ke snižování tzv. Mikrovessseldensity, neboli počtu kapilár.

Uvedený antiangiogenní účinek je spojován s žádoucím protinádorovým působením. Na straně druhé velmi pravděpodobně souvisí se vznikem osteonekrózy čelisti. Proč zrovna čelisti? Čelist se totiž od ostatních kostí zásadně liší tím, že podél zubů má přímou komunikaci se zevním prostředím. V oblasti zubních lůžek a dásní vznikají často záněty, a proto se infekční agens snadno dostává do kostní tkáně, ale kupodivu osteomyelitida čelisti u zdravého člověka nevzniká často. Čelist je z hlediska hojení a rezistence proti infekčním agens ve srovnání s jinými kostmi určitou výjimkou, která zřejmě souvisí s intenzitou prokrvení. Když se však cévní zásobení čelisti poškodí, a to buď ozářením, nebo dusík obsahujícími bisfosfonáty, pak již z menšího zranění může vzniknout nehojící se rána v důsledku váznoucího cévního zásobení a možná i narušené remodelaci čelisti. Výsledkem je nekróza kosti a osteomyelitida. K tomuto procesu může přispívat léčba steroidy a chemoterapie. Kritickými momenty pro vznik osteonekrózy jsou mechanická poranění a imunosuprese.

Doporučení pro snížení rizika osteonekrózy čelisti:– Vyšetřit a preventivně ošetřit chrup před zahájením léčby bisfosfonáty, obzvláště u pacientů s rizikovými faktory (nádory, chemoterapie, kortikosteroidy, nedostatečná ústní hygiena).- V průběhu léčby bisfosfonáty by neměli pacienti podstupovat stomatochirurgické zákroky.- Logicky se sice nabízí doporučit přerušení léčby bisfosfonáty před stomatochirurgickým zákrokem, ale pro toto spekulativní doporučení nejsou žádné údaje z adekvátně uspořádané klinické studie (je otázkou, zda někdy budou). Proto se doporučuje nechat rozhodnout ošetřujícího lékaře, který individuálně zváží míru prospěchu a rizika z přerušení aplikace bisfosfonátů před vlastním stomatochirurgickým zákrokem.- Ošetřující stomatolog by měl být upozorněn na možnost vzniku této komplikace. Podrobné informace o této velmi bolestivé komplikaci lze nalézt na internetové stránce http://www.bfarm.de/de/arzneimittel.

Indikace bisfosfonátů

Standardní indikace pro podávání bisfosfonátů u maligního postižení kostí• Prokázané kostní metastázy solidních nádorů, pokud je naděje na přežití delší než 6 měsíců.• Všechny další maligní choroby, pokud se prokáže, že způsobují osteolýzu: maligní lymfoproliferativní choroby, chronická lymfatické leukémie, lymfomy, Langerhansova histiocytóza.• Mnohočetný myelom – podáváme již od klinického stadia IA podle Durieho a Salmona.• Nitrožilní podání vyšších dávek bisfosfonátů má rovněž analgetický účinek, a proto musíme zvážit jejich podání u pacientů s perspektivou života kratší než 6 měsíců, pokud trpí bolestmi způsobenými kostními metastázami.• Jednoznačnou indikaci podání představuje hyperkalcémie, pokud je zřejmé, že úprava bude mít pozitivní vliv na kvalitu života.• Osteoporóza postmenopauzální či senilní u žen, ale i involuční osteoporóza mužů.• Pagetova nemoc.• Fibrózní kostní dysplazie, reflexní algodystrofický syndrom a osteogenesis imperfecta.• Iatrogenně způsobená osteoporóza je další situací, při které je vhodné podávat bisfosfonáty osobám postiženým maligním onemocněním:- osteoporóza způsobená hormonální léčbou karcinomu prsu,- osteoporóza způsobená hormonální léčbou karcinomu prostaty,- osteoporóza způsobená glukokortikoidy (často jsou podávány u lymfoproliferativních chorob).

Experimentální indikace u maligních chorob (z pozice roku 2005)• Adjuvantní aplikace po kurativní resekci tumoru (karcinom prsu, karcinom prostaty), který často způsobuje kostní metastázy.• V rámci klinických testů bylo prokázáno, že bisfosfonáty v dávkách vhodných pro maligní osteolýzu zabraňují vzniku reaktivní osteolýzy v místě implantované endoprotézy. Tato indikace je však stále ještě omezena na klinické studie.

Přehled bisfosfonátů

Jednoduché bisfosfonáty– klodronát (Bonefos, Lodronat)

Dusík obsahující bisfosfonáty– pamidronát (Pamitor)- zoledronát (Zometa)- ibandronát (Bondronat)

Dusík obsahující bisfosfonáty s účinkem prokázaným pouze u osteoporózy nemaligního původu– alendronát (Fosamax)- risedronát (Actonel)

Přínos bisfosfonátů

V odborném tisku bylo publikováno množství klinických studií, naštěstí ale také byly již zpracovány metaanalýzy těchto studií. Metanalýza představuje optimálně zkoncetrované informace, proto považujeme za vhodné seznámit čtenáře s výsledky poslední metaanalýzy vyhodnocující bisfosfonáty u pacientů s maligní osteolýzou (Ross, 2004).

Vliv bisfosfonátů na kostní morbiditu

Kritéria pro začlenění do citované metaanalýzy splnilo celkem 47 publikací, popisujících 30 studií. V některých studiích je popsána závislost výsledků na délce podávání bisfosfonátů, jejich přínos je hodnocen po 6, 12, 18 a 24 měsících léčby, vždy v porovnání s placebem. V jiných studiích jsou pouze uvedeny výsledky při určitém mediánu sledování.

Bisfosfonáty oproti placebu statisticky významně snižují:- celkové riziko vertebrálních fraktur (OR = 0,692),- riziko nevertebrálních fraktur (OR = 0,653),- riziko kombinovaných fraktur (OR = 0,653),- indikace analgetické radioterapie (OR = 0,674),- riziko vzniku hyperkalcémie (OR = 0,544).

Snížení počtu nutných ortopedických výkonů (RR = 0,698) a počtu spinálních kompresí (RR = 0,714) v této celkové analýze nevyšlo signifikantně. Výsledky metaanalýzy uvádí Tab. 2.

Závislost výsledků léčby na délce podávání bisfosfonátů

Závislost rozdílu v počtu kostních komplikací mezi skupinami pacientů léčenými placebem nebo bisfosfonáty na délce léčby je také podchycena v citované metaanalýze, viz Tab. 3. Nejvýraznější je závislost redukce ortopedických výkonů na délce léčby. V případě ortopedických zákroků je zřetelné zužování intervalu spolehlivosti v průběhu času. Bisfosfonáty rovněž signifikantně snižují potřebu analgetické radioterapie při srovnání s placebem. V případě nevertebrálních fraktur je zde patrný trend směrem ke statické významnosti.

Závislost výsledků klinických studií na použitém bisfosfonátu

Nitrožilní pamidronát: celkem 4 studie 1534 pacientů) vyhovovaly kritériím pro zařazení do metaanalýzy. Pamidronát signifikantně snižoval riziko vertebrálních, nevertebrálních a kombinovaných fraktur, indikace analgetické radioterapie, ortopedických výkonů a riziko hyperkalcémie, ale nikoliv počet případů míšních kompresí.

Perorální klodronát: celkem 5 studií (811 pacientů) splnilo podmínky pro zařazení do metaanalýzy. Ne ve všech studiích však byly měřeny všechny výše uvedené parametry kostního postižení. Pacienti pravidelně užívající klodronát měli signifikantně snížené riziko vertebrálních i nevertebrálních fraktur a riziko hyperkalcémie. Riziko nutnosti analgetické radioterapie bylo sníženo (OR = 0,394) s vysoce širokým intervalem spolehlivosti (CI = 0,087-1,790).

Nitrožilní zoledronát: do metaanalýzy byly zařazeny 2 studie (1416 pacientů). Výsledkem je opět signifikantní snížení rizika nevertebrálních, vertebrálních a kombinovanýchfraktur , indikací analgetické radioterapie a rizika hyperkalcémie, ale snížení ortopedických výkonů a míšních kompresí nedosáhlo statistické významnosti. Uvedené výsledky jsou shrnuty v Tab. 4. Žádná ze studií zařazená do uvedené metaanalýzy neprokázala signifikantní prodloužení přežití vlivem bisfosfonátů.

Přínos bisfosfonátů u nejčastějších maligních chorob provázených osteolýzou

Karcinom prsu: podle metaanalýzy zveřejněné v roce 2004 bylo nalezeno celkem 5 klinických studií (n = 1364), ve kterých byl vyhodnocen nejméně jeden parametr kostní morbidity. Bisfosfonáty ve srovnání s placebem výrazně snížily celkové riziko nevertebrálních fraktur, kombinovanýchf raktur, nutnost analgetické radioterapie, počet ortopedických výkonů a hyperkalcemických epizod. Snížení rizika vertebrálních fraktur nebylo signifikantní. To je rozdílné oproti primární analýze, která hodnotila riziko pro všechny skupiny nemocných a ve které vyšlo také signifikantní snížení vertebrálních fraktur. Výsledky jsou shrnuty v Tab. 5.

Mnohočetný myelom: pouze tři randomizované studie (n = 1079) mají údaje o více než jednom typu kostní morbidity. Podařilo se však dát dohromady data pouze pro vertebrální fraktury, kombinované fraktury a hyperkalcémii. Bisfosfonáty u těchto pacientů signifikantně snížily riziko vertebrálních fraktur, ale již ne kombinovaných fraktur. Překvapivé je, že v této podskupině nebylo prokázáno snížení rizika hyperkalcémie, které bylo signifikantně sníženo v primární analýze všech pacientů léčených bisfosfonáty.

Karcinom prostaty: v jedné studii (643 nemocných) byl srovnáván zoledronát s placebem. Výsledkem bylo signifikantní snížení kombinované kostní morbidity a trend ke snížení počtu analgetických indikací radioterapie.

Kombinace bisfosfonátů

Mezi klinickými případy jsme o kombinované léčbě nenašli zprávu, nicméně taková možnost existuje. Zatím byla publikována pouze experimentální zpráva. Její autoři udávají, že klodronát má potenciál brzdit zánětlivou reakci, způsobenou dusíkatými bisfosfonáty. Proto srovnávali současné podání alendronátu a klodronátu s vlivem samotného podání alendronátu či klodronátu na tibii mladé myšky. Popisují aditivní účinek a svůj experiment uzavírají: kombinace dusík obsahujících bisfosfonátů s klodronátem by mohla mít za následek silný inhibiční vliv na osteolýzu při odstranění typického prozánětlivého působení dusík obsahujících bisfosfonátů (Monma, 2004). V budoucnu budou jistě provedeny klinické studie, testující kombinaci těchto dvou skupin bisfosfonátů.

Závěr

Bisfosfonáty v účinných dávkách při srovnání s placebem zmenšují počet kostních komplikací. Na druhé straně však můžeme konstatovat, že i když rozdíl mezi placebem a testovanou dávkou bisfosfonátu je statisticky signifikantní, v žádné studii nesnížila léčba bisfosfonáty počet kostních komplikací o více než o 40 % oproti placebu. Proto zůstává také poměrně úzký prostor na prokazování rozdílů mezi jednotlivými preparáty.

Naprostá většina klinických studií použila pro klinický průkaz účinnosti (a tedy pro registraci léku) srovnání s placebem, neboť zde je rozdíl dostatečně výrazný. Zatím však máme jen jednu větší studii publikovanou in extenso, srovnávající nový preparát, zoledronát, s účinnou dávkou pamidronátu. Předpokládaná lepší účinnost zoledronátu ve srovnání s pamidronátem se v případě mnohočetného myelomu nepotvrdila, studie zatím prokázala rovnocennost obou léků. Ale ani u karcinomu prsu se nepodařilo pomocí hodnocení hlavního ukazatele (primary endpoint) prokázat přednost léčby zoledronátem u všech žen s kostními metastázami karcinomu prsu.

Teprve až po vytvoření podskupiny pacientek s osteolytickým typem metastáz se zvýraznil rozdíl v počtu kostních komplikací, stále však nedosahoval statistické významnosti. Teprve až použití nového statistického hodnocení (multiple event analysis) pomohlo prokázat větší přínos zoledronátu ve srovnání s pamidronátem. Podobně chceme upozornit na výsledky studií s ibandronátem a poukázat na to, že je složité hodnotit statistické výsledky studií a že je možné pouhým zdůrazněním jednoho výsledku dojít k opačnému závěru než při zdůraznění jiného výsledku. Abychom se dobrali vlastního názoru, je důležité sledovat počet pacientů, metody hodnocení a parametry, ze kterých byly odvozeny závěry.

Domníváme se, že úzká zóna, v níž se účinnost všech bisfosfonátů pohybuje, neumožňuje, aby některý z preparátů zazářil svou mnohonásobně vyšší klinickou účinností, a že rozdíly, pokud budou nalezeny, nebudou velké. Na základě prostudování citovaných studií lze říci, že nové dusík obsahující bisfosfonáty, zoledronát a ibandronát, přinášejí výrazné zlepšení z hlediska méně zatěžující aplikace (krátce trvající infúze v 3-4týdenních intervalech).

Domníváme se, že v roce 2006 lze tvrdit, že všechny preparáty doporučované pro maligní osteolýzu představují zlatý standard, neboť v klinických studií nebyla prokázána jednoznačná přednost jednoho preparátu před druhým. Při jejich volbě přihlížíme k míře zátěže léčby pro pacienta, k předpokládanému zmírnění průběhu nemoci, ale také k nákladům na léčbu a k nežádoucím účinkům.

V současné době s napětím očekáváme, co přinesou preparáty firmy Amgen zasahující do hlavního regulačního systému RANKL-osteoprotegerin.

1Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.e-mail: z.adam@fnbrno.cz1MUDr. Luděk Pour1prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.2doc. RNDr. Jana Šmardová, CSc.1FN Brno, Interní hematoonkologická klinika2FN Brno, Ústav patologické anatomie

*

Literatura

ADAMI, S., ZAMBERLAN, N. Adverse effects of bisphosphonates: a comparative review. Drug Saf, 1996, 14, p. 158-170.

BLANK, MA., GIBSON, GW., MYERS, WR., et al. Gastric damage in the rat with nitrogen-containing bisphosphonates depends on pH. Aliment Pharmacol Ther, 2000, 14, p. 91215-91223.

BODY, JJ., DIEL, I., BELL, R. Profiling the safety and tolerability of bisphosphonates. Semin Oncol, 2004, 31, No. 5, Suppl. 10, p. 73-78.

CARTER, GD., GOSS, AN. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws. Aust Dent J, 2003, 48, No. 4, p. 268.

COLEMAN, CI., PERKERSON, KA., LEWIS, A. Alendronate-induced auditory hallucinations and visual disturbances. Pharmacotherapy, 2004, 24, No. 6, p. 799-802.

CONTE, P., GUARNERI, V. Safety of intravenous and oral bisphosphonates and compliance with dosing regimens. Oncologist, 2004, 9, Suppl. 4, p. 28-37.

DeGROEN, P., LUBBE, DL., HIRSCH, LJ., et al. Esophagitis associated with the use fo alendronate. N Engl J Med, 1996, 335, p. 1016-1021.

FRAUENFELDER, FW. Ocular side effects associated with bisphosphonates. Drugs Today, 2003, 39, p. 829-835.

GREENBERG, MS. Intravenous bisphosphonates and osteonecrosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 2004, 98, No. 3, p. 259-260.

GROTTES, J M., SCHROOYEN, M., DUMON, JJ., BODY, JJ. Retrobulbar optic neuritis after pamidronate administration in a patient with a history of cutaneous porphyria. Clin Rheumatol, 1997, 16, p. 93-95.

HELLSTEIN, JW., MAREK, CL. Bis-phossy jaw, phossy jaw, and the 21st century: bisphosphonate-associated complications of the jaws. J Oral Maxillofac Surg, 2004, 62, No. 12, p. 1563-1565.

JENŠOVSKÝ, J. Bisfosfonáty 3. generace v léčbě osteoporózy: risedronát sodný. Prakt Gynek ČR, 2003, 5, č. 13-15, Postgrad Med (Praha), 2002, 4, č. 7, s. 751-756.

KUNIN, M., KOPOLOVIC, J., AVIGDOR, A. et al. Collapsing gromerulopathy induced by long-term treatment with standard dose pamidronat in a myeloma patients. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19, p. 723-726.

KUTÍLEK, Š., BAYER, M. VYSKOČIL, V. Možnosti léčebného použití bisfosfonátů v dětském a dorostovém věku. Osteol Bull, 2003, 8, č. 3, s. 96.

LAITININE, K., TAUBE, T. Clodronate as a couse of aminotransferase elevation. Osteoporosis Int, 1999, 10, p. 120-122.

LOCKIDGE, L., PAPAC, RJ., PERAZALLA, MA. Pamidronate induced associated nephrotoxicity in a patient with Langerhans histiocytosis. Am J Kidney Dis, 2002, 40, p. 1953-1955.

LUFKIN, EG., ARGUETA, R., THITAKER, MD., et al. Pamidronate: an unrecognized probleme in gastrointestinal tolerability. Osteoporosis Int, 1994, 4, p. 320322.

LUGASSY, G., SHAHAM, R., NEMETS, A., et al. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med, 2004, 117, no. 6, p. 440-441.

MAGLIORATI, RE. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 4253-4254.

MANCINI, I., DUMON, C., BODY, JJ. Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of opioid resistent bone pain associated with metastatic bone disease. Bone, 2002, 30, Suppl. 3, p. 51 Abstr. B56. a J Clin Oncol, in press.

MARKOWITZ, GS., FINE, PL., STACK, FJ., et al. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kidney International, 2003, 64, p. 281-289.

MARKOWITZ, GS., APPEL, GB., FINE, PL., et al. Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high dose pamidronate. J Am Soc Nephrol, 2001, 12, p. 1164-1172.

MARX, RE. Pamidronate and zoledronate induced avascular necrosis of the jaws. A growing epidemic. J Oral Maxilar Surg, 2003, 61, p. 1115-1118.

MEGLIORATI, CA. Bisphoshonates and oral cavity avascular necrosis. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 42534254.

MONMA, Y., FUNAZAMA, H., MAZANAGI, H., et al. Effects of weekly administration of alendronate + clodronate on zouny mouse tibia: localized action at the growth plate. Calc Tissue Int, 2004, 74, p. 115-121.

PETER, R., MISHRA, V., FRASER, WD. Severe hypocalcaemia after being given intravenous bisphosphonate. Brit Med J, 2004, 328, p. 335-336.

PHISTER, T., ATZPODIEN, E., BAUS, F., et al. The renal effects of minimally nefrotoxic doses ibandronate and zoledronate following single and intermittent intravenous administration. Toxicology, 2003, 191, p. 159-167.

POGREL, MA. Bisphosphonate and bone necrosis. J Oral Maxillofac Surg, 2004, 62, p. 391-392.

ROBINSON, NA., YEO, JF. Bisphosphonates -a word of caution. Ann Acad Med Singapore, 2004, 33, no. 4, Suppl., p. 48-49.

ROSS, JR., SAUNDERS, Y., EDMONDS, PM., et al. A symptomatic review of the role of bisphosphonate in metastatic disease. Health Technology Assessment, 2004, 8, No. 4, p. 1-139.

ROSS, JR., SAUNDERS, Y., EDMONDS, PM., et al. Systematic review of role of bisphosphonate on skeletal morbidity in metastatic cancer. Brit Med J, 2003, 327, p. 469-472.

RUGGIERO, SL., MEHROTRA, B., ROSENBERG, TJ., et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg, 2004, 62, No. 5, p. 527-534.

RUGGIERO, S., et al. Practical Guidelines for the Prevention, Diagnosis and Treatment of Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Cancer. J Oncol Practice, 2006, 2, No. 1, p. 7-14.

SCHWARTZ, HC. Osteonecrosis and bisphosphonates: correlation versus causation. J Oral Maxillofac Surg, 2004, 62, No. 6, p. 763-764.

SMETANA, S., MICHLIN, A., ROSENMAN, E., et al. Pamidronate induced nephrotoxic tubular necrosis -a casereport. Clinical Nephrology, 2004, 61, p. 63-67.

TARASSOFF, P., CSERMAK, K. Avascular necrosis of the jaws: risk factors in metastatic cancer patients. J Oral Maxillofac Surg, 2003, 61, No. 10, p. 1238-1239.

TOMISKA, M., ADAM, Z., PROKEŠ, B., et al. Bone mineral density in multiple myeloma after intravenous clodronate therapy. Acta Med Austriaca, 2001, 28, p. 38-42.

VAN DOORN, KJ., NEYNS, B., VAN DER NIEPEN, et al. Pamidronate related nefrotoxicity in a patients with osteolytic bone metastases. Nephron, 2001, 89, p. 46-468.

VYSKOČIL, V., KUTÍLEK, Š. Bisfosfonáty u metabolických onemocnění skeletu. Remedia, 2004, 14, č. 1, s. 75-80.

VYSKOČIL, V. Bisfosfonáty. Prakt Gynek ČR, Suppl., 2003, 2, s. 19-23.

WALLACE, JL., DICAY, M., McKNIGHT, W., et al. N-bisphosphonates cause gastric epithelial injury independent of effects on the microcirculation. Aliment Pharmacol Ther, 1999, 13, No. 12, p. 1675-1682.

WANG, J., GOODGER, NM., POGREL, MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg, 2003, 61, p. 11041107.

WHYTE, MP. Bisphosphonate – induced osteopetrosis. N Engl J Med, 2003, 349, p. 457-463.

**

Ohodnoťte tento článek!