Blízká budoucnost perorálních antidiabetik

Léčba diabetes mellitus 2. typu je v současnosti účinná. Pokud se naplní všechny předpoklady a gliptiny (inhibitory DPP-4) i agonisté receptoru pro GLP-1 sníží riziko srdečně-cévních onemocnění, dostane se tato léčba v algoritmech na jedno z prvních míst. S rozšiřováním znalostí o patofyziologii diabetu se také daří čím dál tím více využívat možnosti jednotlivé odchylky metabolismu ovlivňovat s cílem glykémii nejen snížit, ale snížit ji bezpečně.

Summary

Kvapil, M. Near future of oral antidiabetics

Treatment of type 2 diabetes mellitus is currently effective. If all assumptions are confirmed and both gliptins (DPP-4 inhibitors) and GLP-1 receptor agonists reduce cardiovascular disease risk, these drugs will move to one of the first places in treatment algorithms. With growing knowledge about the pathophysiology of diabetes we are able to use more and more the opportunities of individual metabolism deviations with a target not only to reduce glycemia but to reduce it safely.

Léčba diabetes mellitus 2. typu je v současnosti účinná, ale bohužel ještě není ideální. Jistému ideálu se již blíží terapie založená na inkretinech, která je významným kvalitativním pokrokem. U této léčby jsou s nadějí očekávány výsledky dlouhodobých studií, které zhodnotí její vliv na kardiovaskulární riziko. Pokud se naplní všechny předpoklady a gliptiny (inhibitory DPP-4) i agonisté receptoru pro GLP-1 sníží riziko srdečně-cévních onemocnění, dostane se jistě tato léčba v algoritmech na jedno z prvních míst.
S rozšiřováním znalostí o patofyziologii diabetu se také daří čím dál tím více využívat možnosti jednotlivé odchylky metabolismu ovlivňovat s cílem glykémii nejen snížit, ale snížit ji bezpečně.

Je to ultimativní požadavek kladený na nové léky. Nejmenší klinicky významné průměrné snížení glykovaného hemoglobinu se musí pohybovat okolo 0,5 %, ale u vybraných podskupin by měl být výsledek i mnohem lepší; terapie pak bude jistě využívána pro individuální volbu. Krátkodobá bezpečnost nové terapie je standardně prověřena předepsanými postupy, dlouhodobé výsledky nesmí ukazovat na žádné závažné riziko. Snad nejvýznamnější výzvou je riziko hypoglykémie. Mělo by být shodné s placebem, tak jak to nabízí právě farmaka založená na inkretinech. Minimalizace rizika hypoglykémie je základní podmínkou potenciálu bezpečného dosažení cílové těsné kompenzace.

Ovlivnění kardiovaskulárního rizika je žádoucí. Pacienti s diabetes mellitus 2. typu mají ve srovnání s nediabetickou populací i při maximalizované terapii statiny a plné léčbě hypertenze přetrvávající zvýšené riziko. Nové léky by měly jako „prémiový účinek“ nabídnout váhově neutrální efekt, ještě lépe snížení hmotnosti, snížení krevního tlaku, ovlivnění lipidů. Tyto účinky by měly mít v dlouhodobých, morbiditně mortalitních studiích prokazatelný pozitivní vliv na kardiovaskulární komplikace.

Asi spíše přáním než brzkou realitou (velkou nadějí stále zůstává terapie založená na inkretinech, nejdelší studie se sitagliptinem i po dvou letech trvání popisují přetrvávající zlepšení sekrece inzulínu) je přímé ovlivnění patofyziologie diabetu 2. typu: pokud se podaří najít léky, které prokazatelně dlouhodobě a bezpečně snižují apoptózu B-buněk, což znamená udržení sekrece inzulínu po delší dobu, jistě to zpomalí progresi diabetu. Při léčbě novými léky by měla být incidence nežádoucích účinků skutečně nízká, což jistě zlepší compliance nemocného k léčbě.

Gliptiny

Hlavním hormonem inkretinového systému je glukagonu podobný peptid (GLP-1).(1, 2) Snižuje glykémii, zvyšuje sekreci inzulínu, snižuje apoptózu B-buněk, snižuje chuť k jídlu a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Snižuje také sekreci glukagonu. Je rychle štěpen enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4). Její zablokování vede ke zvýšení endogenně produkovaného GLP-1.(3)

Gliptiny, inhibitory DPP-4, jsou stále považovány za nové léky, i když jsou v běžném klinickém užívání již několik let. První – sitagliptin – byl uveden na trh v r. 2006.(4) V současnosti je k dispozici několik souhrnných analýz a metanalýz,(5, 6, 7, 8, 9) které hodnotí gliptiny. Jejich výsledky jsou blízké – gliptiny snižují glykovaný hemoglobin proti placebu o průměrných 0,8–1 % (s excesem zlepšení o 3,5 % při léčbě kombinací sitagliptinu s metforminem u velmi špatně kompenzovaných pacientů). V klinických studiích, které srovnávají jejich účinek s aktivním komparátorem, jsou plně srovnatelné s jinou antidiabetickou terapií. Podle současného stavu poznání je tedy klinická efektivita terapie gliptiny plně dostačující.

Krátkodobá bezpečnost terapie gliptiny je dobře prozkoumána v rámci registračních řízení, a lze ji považovat za dostatečnou. O průkazu dlouhodobé bezpečnosti lze hovořit až po 5–10 letech běžného užívání v klinické praxi (týká se dlouhodobě podávané terapie, mezi níž antidiabetika jistě patří). Pouze sitagliptin je na trhu již 5 let.(6, 9) Údaje získané doposud z klinických studií provedených po registraci svědčí pro bezpečnost léčby gliptiny, publikovány jsou práce se sledováním po dobu dvou let (sitagliptin, vildagliptin).

Léčba gliptiny se obecně vyznačuje malým rizikem hypoglykémie, což je vlastnost dle současného pohledu zásadní. Gliptiny mají incidenci nežádoucích účinků blízkou placebu, v metaanalýzách byla nalezena mírně vyšší rizika infekce dýchacích a močových cest.
Celkově lze konstatovat, že terapie gliptiny se zdá bezpečnější, než většina doposud užívaných antidiabetik, což by v budoucnosti mohlo vést při srovnatelném klinickém účinku k tendenci tuto terapii upřednostnit.

Gliptiny jsou váhově neutrální, nemají signifikantní vliv na lipidy ve stavu nalačno. Zvyšují endogenní GLP-1, který má patrně jisté kardioprotektivní účinky. Gliptiny minimalizují riziko hypoglykémie. Léčba gliptiny tedy přináší vedle snížení glykémie další pozitivní efekty, které by mohly přispět ke snížení kardiovaskulárního rizika. Z hlediska farmakoekonomického prokázala podrobná studie, že gliptiny obecně jsou stejně účinné jako glitazony, jsou zatíženy menším počtem nežádoucích účinků a cena léčby vyjádřená pomocí QALY je mírně nižší.(10) Gliptiny, inhibitory DPP-4, vedou k reverzibilní kompetitivní inhibici aktivního místa DPP-4.

Vlastní účinek gliptinů (inhibitorů DPP-4) je založen na prodloužení biologického poločasu endogenního GLP-1. Ten zvyšuje sekreci inzulínu a snižuje sekreci glukagonu. Přímým efektem gliptinů je tedy snížení glykémie zprostředkované zvýšením sekrece inzulínu, proto vlastním nejdůležitějším efektorem gliptinů je změna sekrece inzulínu (a glukagonu). Prokazatelný je vliv na glykémii nalačno, ale také na výšku postprandiální glykémie. Snížení glykémie po gliptinech je důsledkem nejen ovlivnění sekrece inzulínu, ale také přímým důsledkem snížení sekrece glukagonu, pokles glukagonémie pak vede ke snížení produkce glukózy v játrech a podílí se významně na snížení postprandiální exkurze glykémie.

Pokud je tedy potenciál inhibovat DPP-4 blízký, musí být nutně velmi podobná i klinická účinnost gliptinů, o čemž svědčí metaanalýzy i přímé komparativní studie (Obr. 1).(11) Nicméně, z hlediska chemického se jedná o velmi heterogenní skupinu molekul, které se liší i cestou metabolismu, vylučováním a aktivitou/inaktivitou metabolitů. Význam těchto rozdílů nebyl z klinického hlediska zatím studován, lze proto pouze spekulovat na úrovni teoretické.

Obr. 1 – Procento nemocných, kteří při léčbě dosáhli těsné kompenzace hodnocení glykohemoglobinem (NS)

Pro běžnou praxi jsou v současnosti registrovány tři gliptiny. Je třeba upozornit na skutečnost, že ačkoliv je mechanismus účinku shodný, jsou schválené indikace podle SPC nepřenosné, jinými slovy; každý jednotlivý preparát je schválen pro určité spektrum indikací; tato oficiální registrace neplatí pro celou skupinu, ale pouze pro daný preparát. Sitagliptin je první gliptin uvedený na trh. Je možné ho použít v monoterapii při intoleranci či kontraindikaci metforminu, v dvojkombinaci s metforminem či sulfonylureou či glitazony. Sitagliptin je jako jediný gliptin registrován pro použití v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou. Taktéž je sitagliptin jako jediný inhibitor DPP-4 možné přidat k léčbě inzulínem.(12) Nejširší možnosti výběru kombinace s ostatními antidiabetiky jej ve srovnání s jinými inhibitory DPP-4 zvýhodňují. Základní terapeutická dávka je 100 mg jednou denně.

Vildagliptin je podle SPC(13) registrován pro léčbu pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními a maximálně tolerovanou dávkou monoterapie (metformin, sulfonylurea nabo glitazon). Je tedy určen pro léčbu v dvojkombinaci. Základní terapeutická dávka je 50 mg vildagliptinu jednou denně pro kombinovanou léčbu se sulfonylureou a v ostatních kombinacích 50 mg dvakrát denně. Saxagliptin je poslední gliptin uvedený na trh v České republice. Podle SPC(14) je možné ho použít pouze ve dvojkombinaci s metforminem, sulfonylureou či glitazonem. Bezpečnost a účinnost saxagliptinu v trojkombinaci s metforminem a thiazolidindionem nebo metforminem a sulfonylureou nebyla stanovena.

Základní terapeutická dávka je 5 mg jednou denně. Souhrnně lze z doposud uveřejněných dat hodnotit, že gliptiny jsou léčbou účinnou, bezpečnou a efektivní. Předností je nízké riziko hypoglykémie a neutrální účinek na tělesnou hmotnost. Gliptiny jsou velmi nadějnou skupinou léků, nepřímým důkazem je počet dalších látek, které jsou ve vývoji. V brzké době budou patrně registrovány i linagliptin a dutogliptin. Pro jednoduchost a bezpečnost se terapie gliptiny může stát jedním ze základních terapeutických kroků farmakologické intervence diabetu 2. typu.

Glifloziny

Po zvýšení glykémie se objeví typický klinický příznak – polyurie, která je způsobena glykosurií. Při normálních hladinách glykémie je sice glukóza v glomerulech filtrována, ale v proximálním tubulu se kompletně resorbuje zpět. Při hyperglykémii je koncentrace glukózy v ultrafiltrátu také vyšší (glukóza se filtruje přes glomerulární membránu bez jakéhokoliv omezení). Po překročení tzv. renálního prahu se dostává glukóza do moči, vzniká osmotická diuréza, klinicky polyurie.

V 90. letech byl objasněn mechanismus zpětné resorpce glukózy v proximálním tubulu. V epiteliálních buňkách se nalézají dva typy glukózových kotransportérů – přenos glukózy přes membránu z lumen tubulu do nitra epiteliálních buněk probíhá ve spřažení s protisměrným transportem sodíku ve směru koncentračního gradientu. Glukóza je transportována proti koncentračnímu spádu, sodík ven z buňky do lumen tubulu. Na krevním pólu pak je glukóza odsunována z nitra buňky tzv. facilitovanou difúzí prostřednictvím glukózových transportérů GLUT-2. Sodíko-glukózové kotransportéry jsou dvou typů, označují se zkratkou SGLT-1 a SGLT-2.

SGLT-1 se nachází v části proximálního tubulu vzdálenější od glomerulu, má vysokou afinitu a relativně menší kapacitu pro přenos glukózy. SGLT-2 je velmi pravděpodobně pouze v proximálním tubulu, v jiných tkáních těla nebyl prokázán. Má nízkou afinitu ke glukóze a vysokou kapacitu pro její přenos. Ultrafiltrát s vysokou koncentrací glukózy se dostává nejprve k transportnímu systému, který má vysokou kapacitu pro přenos a nemusí mít velkou afinitu. V této fázi se zpětně resorbuje až okolo 90 % přefiltrované glukózy; v dalším průběhu proximálního tubulu se nalézá systém (SGLT-1) s vysokou afinitou ke glukóze (ta je již z 90 % odčerpána, proto se její koncentrace snižuje), který za normální situace zabezpečí resorpci zbylé glukózy. Oba dva transportní systémy mají definovanou (individuálně) maximální kapacitu, po jejím vysycení se nestačí veškerá glukóza vstřebat, vyvine se glykosurie. Při hyperglykémii dochází ke zmnožení počtu SGLT-2 v epitelech tubulů. Je to adaptace na zvýšenou nabídku glukózy v primárním ultrafiltrátu.

Po inhibici SGLT-2 se část glukózy, která je filtrována v glomerulech, ztrácí močí. Důsledkem je na jedné straně snížení glykémie, na straně druhé ztráta energie (ztráta 100 g glukózy denně se promítne do energetické bilance jako deficit 400 kcal). Bezpečná bude pouze cesta selektivní inhibice SGLT-2, a to proto, že SGLT-1 se vyskytuje i v jiných tkáních (mutace genu pro SGLT-1 vede ke glukózové-galaktózové malabsorpci, jejímž následkem jsou profúzní průjmy).(15) První látkou, u které byla prokázána inhibice SGLT, jež však nebyla selektivní, byl florizin (odtud gli-floziny). Byl objeven v kůře jabloní v 19. století. Původně byla snaha jej využívat pro terapii například malárie, brzo však byla – jako důsledek podání této látky – popsána glykosurie. Florizin byl dále užíván k experimentům, ale vývoj látek, které je možno použít pro léčbu diabetu, byl započat až po objevení SGLT.(16)

V literatuře jsou dokladovány případy dlouhodobého sledování osob s tzv. renální glykosurií. O tomto onemocnění je nyní známo, že je způsobeno genetickou mutací (mutace genu SLC5A2, kóduje syntézu SGLT-2), která snižuje funkčnost systému zajišťujícího zpětnou reabsorpci glukózy v ledvinách. Ačkoliv ztráty glukózy močí dosahují denně až několika desítek gramů, nikdy nedochází k vývoji typické diabetické nefropatie. Naopak, v experimentu bylo prokázáno, že inhibice SGLT snižuje riziko vzniku glomerulosklerózy. Tento nález je vysvětlován tím, že při snížení objemu vstřebané glukózy do nitra epitelií se v menší míře tvoří pozdní produkty glykace, buňka je méně zatěžována oxidačním stresem a snižuje se míra aktivace proteinkinázy C.

Experimentálně bylo také prokázáno snížení albuminurie a zmenšení expanze mezangia v glomerulech po léčbě inhibitory SGLT-2. Pacienti s dekompenzovaným diabetem mají vyšší riziko vzniku uroinfekce. Za jednu z příčin se považovala právě glykosurie. Obavy ze zvýšeného rizika uroinfekce při léčbě inhibitory SGLT-2 nebyly zatím potvrzeny v klinických studiích. Inhibitory SGLT-2 jsou zkráceně nazývány glifloziny. Ve vývoji a výzkumu je celá řada látek. Dvě (sergliflozin a remogliflozin) jsou ve II. fázi klinického zkoušení, dapagliflozin má nejblíže registraci, předpokládá se, že proběhne do konce roku 2011.(17,18, 19)

Dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor SGLT-2. Po jeho podání je snížena reabsorpce glukózy v proximálním tubulu, denní ztráty glukózy jsou přímo úměrné dávce dapagliflozinu. Při dávce 25 a 100 mg je zpětná reabsorpce glukózy inhibována ze 40 %, denní ztráty glukózy močí jsou do 70 g. Nejčastější nežádoucí účinky jsou dyspepsie, průjem, nauzea, výjimečně mykotické infekce genitálu u žen. Nebyly doposud zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky ve vztahu k terapii. Běžným nálezem je zvýšení objemu moči (do 400 ml/24 hodin), v souvislosti se zvýšením diurézy jsou obvyklé mírné známky hemokoncentrace.

U osob s diabetem snižuje dapagliflozin glykovaný hemoglobin o 0,70–0,78 % ve srovnání s placebem po 12týdenní terapii. Pokles tělesné hmotnosti činil ve studiích od 2,4 do 3,5 kg/12 týdnů terapie, přibližně dvojnásobek poklesu hmotnosti po placebu.(20, 21, 22)

Glifloziny, inhibitory SGLT-2, jsou novou třídou antidiabetických léků, které se patrně brzo dostanou do běžného použití. Jejich mechanismus účinku je předurčuje k pozici kombinované léčby, a to nejen u pacientů s diabetem 2., ale i 1. typu. Výhodnými vlastnostmi jsou dobrá účinnost, zatím malý počet nežádoucích účinků, malé riziko hypoglykémie. Lze soudit, že to budou léky s dobrým účinkem i na postprandiální glykémii. Velmi pozitivní vlastností je vliv na energetickou bilanci. Zvýšené ztráty glukózy močí „vylepšují“ energetickou bilanci, takže výsledkem je konstantní snížení tělesné hmotnosti o několik kilogramů během 3 měsíců. Doposud relativně úspěšné výsledky preklinických testů a klinických studií, budoucnost SGLT-2 a jejich místo v terapii diabetu se však odvine od reálného efektu v běžné klinické praxi.

Glitazary

Glitazony jako první nabídly účinnou farmakologickou intervenci a možnost ovlivnění přímo jádra jedné ze základních poruch u diabetu 2. typu – inzulínové rezistence. Inzulínová rezistence není pouze příčinou diabetu 2. typu (nutnou druhou podmínkou je vyčerpání kompenzačních rezerv beta-buněk), ale je také příčinou celé řady metabolických a klinických odchylek, které jsou považovány za rizikové faktory nejen pro ischemickou chorobu srdeční, ale i aterosklerózu obecně. Je podkladem i symptomů tolik diskutovaného metabolického syndromu. Glitazony aktivují jaderný receptor PPAR?. Bylo prokázáno, že aktivace jaderného receptoru PPAR? zlepšuje inzulínovou rezistenci a snižuje u pacientů s diabetem 2. typu glykémii.

V dalším průběhu bylo zjištěno, že na jedné straně vliv na jednotlivé metabolické parametry souvisí se strukturou molekuly agonisty, na straně druhé, že aktivace těchto receptorů má i jiné, ne zcela žádoucí efekty. Při terapii glitazony je zvýšené riziko zlomenin horních končetin zejména u žen a obvyklý je přírůstek hmotnosti. Zdá se, že incidence a závažnost těchto nežádoucích účinků koreluje s celkovou dávkou. Glitazony jsou však v současnosti jedinou klinicky využitelnou skupinou léků se schopností ovlivnit inzulínovou rezistenci, proto jsou pro léčbu u některých pacientů nezbytné.

Fibráty byly jedny z prvních účinných hypolipidemik. Teprve v posledních letech byl popsán mechanismus jejich účinku, který je zprostředkován aktivací receptorů PPAR?. Prokazatelně zlepšují zejména přímé důsledky inzulínové rezistence – snižují patologicky zvýšené triacylglyceroly a zvyšují nízký HDL-cholesterol. Průkaz jejich vlivu na riziko kardiovaskulárních komplikací kolísá studii od studie. Nezávislé hodnocení se přiklání k názoru, že toto riziko snižují, avšak pouze u osob právě s tzv. diabetickou dyslipidémií (vysoké triacylglyceroly a nízký HDL-cholesterol), a to dokonce i relativně účinně v kombinaci se statiny v porovnání s terapií statiny samotnými (ACCORD Lipid).

Počátkem tohoto desetiletí se dostaly do klinického zkoušení molekuly, které byly vytvořeny tak, že současně aktivovaly oba dva typy receptorů – PPAR? i ?. Měly být ideálním a velmi účinným terapeutickým prostředkem, který by současně snížil glykémii a ovlivnil dyslipidémii, a tak by měl významně snížit kardiovaskulární riziko. Některé molekuly nové skupiny glitazarů (muraglitazar, tesaglitazar) se dostaly do III. fáze klinických zkoušek, po analýze prvních klinických výsledků byl však vývoj zastaven, protože bylo nalezeno významně vyšší kardiovaskulární riziko u osob s aktivní medikací (muraglitazar) či další nežádoucí účinky. Nicméně potenciální přínos při nalezení bezpečné molekuly ovlivňující současně PPAR? i ? je tak velký, že hledání pokračuje. Nyní jsou k dispozici písemná sdělení o aleglitazaru, představiteli nové generace glitazarů.(23, 24, 25, 26)

Aleglitazar je nová molekula ze skupiny duálních agonistů receptoru PPAR?/?, nazývaných zkráceně glitazary. Má vyváženou schopnost specifické vazby na oba dva typy receptorů, což ji odlišuje od předchozích molekul glitazarů. Ve studiích vykazuje vliv na glykémii a lipidy závislý na dávce. Ve studiích fáze II. byl prokázán účinek antihyperglykemický, hypolipidemický (včetně zvýšení HDL-cholesterolu), vliv na další ukazatele kardiovaskulárního rizika a vliv na snížení krevního tlaku. Aleglitazar neovlivňuje farmakokinetiku statinů, což je nález zásadní důležitosti, neboť statiny by měla být léčena významná část pacientů s diabetem 2. typu.(27) Studie SYNCHRONY je placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie, v níž byly použity dávky 50, 150, 300 a 600 µg aleglitazaru, placebo a v otevřené větvi 45 mg pioglitazonu.(28)

Ve studii bylo randomizováno 332 pacientů s diabetem 2. typu. Z hlediska poměru efektu a rizik se dá být nejvhodnější dávkou 150 µg aleglitazaru (Obr. 2). Při této terapii je méně nežádoucích účinků ve srovnání s dávkou 45 mg pioglitazonu a srovnatelný pokles glykovaného hemoglobinu. Proti placebu při této dávce klesly triacylglyceroly o 43,4 %, HDL-cholesterol se zvýšil 20,7 % a konečně LDL-cholesterol poklesl o 15,5 % (Obr. 3).

Obr. 2 – Změna glykovaného hemoglobinu vyjádřená v absolutní hodnotě v závislosti na dávce aleglitazaru (ALE) a porovnání s placebem resp. pioglitazonem

Obr. 3 – Procentuální změna HDL-cholesterolu v závislosti na dávce aleglitazaru (ALE) a porovnání s placebem resp. pioglitazonem

Tyto změny byly větší než při léčbě pioglitazonem. Vzestup hmotnosti byl velmi malý, a také menší než při léčbě pioglitazonem. Osoby léčené aleglitazarem vykazovaly průměrný pokles systolického a diastolického tlaku v závislosti na dávce. Aleglitazar snižuje glykémii, snižuje triacylglyceroly, zvyšuje HDL-cholesterol, snižuje krevní tlak. Současně má potlačeny negativní účinky agonistů PPAR (minimální zvyšování hmotnosti, minimální riziko ostatních nežádoucích účinků). Pokud jeho vývoj nebude přerušen neočekávanými komplikacemi, stane se tato molekula jistě vítaným rozšířením pro farmakologickou intervenci inzulinorezistentních pacientů s diabetem 2. typu.

Závěr

Základem terapie diabetu 2. typu je životospráva a edukace. Pokud přijmeme za cíl intenzívní terapie diabetu normoglykémii nebo jí velmi blízké hodnoty, nelze se bez farmakologické léčby obejít. Nová perorální antidiabetika jsou jistě podstatným zlepšením potenciálu dosáhnout léčebných cílů. Literatura


O autorovi: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Interní klinika

e-mail: milan.kvapil@lfmotol.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!