Bolest u nádorových onemocnění

Trvalá nebo opakující se bolest postihuje třetinu nemocných se zhoubným nádorem a 70 – 90 % pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním. Přibližně 80 % onkologických pacientů v preterminálním stadiu choroby má výrazné bolesti. Častěji se bolest vyskytuje u progredujících a metastazujících nádorů…

Doc. MUDr. Pavel Ševčík, CSc.

Anesteziologicko-resuscitační klinika, LF MU, FN U sv. Anny, Brno

Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.

Interní hematoonkologická klinika, LF MU, FN Brno-Bohunice

Klíčová slova

bolest • průlomová • neuropatická • totální • opioidy • rotace opioidů

Úvod

Trvalá nebo opakující se bolest postihuje třetinu nemocných se zhoubným nádorem a 70 – 90 % pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním (6). Přibližně 80 % onkologických pacientů v preterminálním stadiu choroby má výrazné bolesti (2). Častěji se bolest vyskytuje u progredujících a metastazujících nádorů. Z řady studií vyplývá, že až u 90 procent nemocných lze dosáhnout přiměřené úlevy od bolesti jednoduchou farmakoterapií. Přesto nejvyspělejší země udávají i v současnosti nelichotivé údaje o dostupnosti léčby bolesti u onkologicky nemocných – polovina pacientů s nádorovým onemocněním má nedostatečně tlumené bolesti, v preterminálním stadiu je toto procento podstatně vyšší. Důvodů je řada – nedostatečné povědomí o možnostech analgetické léčby mezi lékaři i laickou veřejností, nepřiměřené obavy z  nežádoucích vlastností opioidů, obecně malá pozornost kontroly symptomů chorob ze strany zdravotníků i zdravotnických systémů, problémy s odběrem kvalitní anamnézy bolesti (někteří nemocní nechtějí o bolesti hovořit, neboť by mohla být známkou zhoršení choroby, jiní chápou utrpení jako pozitivní prožitek), nedodržování zásad doporučené léčby ze strany pacientů (6). V České republice je nepříznivý stav podtržen skutečností, že patříme mezi země s velmi nízkou legální (medicínskou) spotřebou opioidů v přepočtu na obyvatele, přičemž v posledních letech spotřeba stagnuje (4).

Léčba bolesti závisí na pečlivém a komplexním zhodnocení charakteru a patogeneze bolestivých příznaků a jejich vztahu k základnímu onemocnění a celkovému stavu nemocného. Základem pro hodnocení jsou informace, které nám sdělí pacient a které se týkají časových souvislostí bolesti, její lokalizace, intenzity, kvality, provokujících a zmírňujících faktorů. Tyto údaje je nutné přiměřeně doplnit a upřesnit fyzikálním, laboratorním a zobrazovacím vyšetřením.

Typy bolestivých syndromů

Bolestivé syndromy u nádorových onemocnění jsou podobné syndromům u onemocnění neonkologických. Liší se však svou intenzitou a trváním, takže opioidy je často nezbytné používat v nejvyšších možných dávkách (1). Rozpoznání bolestivých syndromů napomáhá k určení příčiny bolesti, ke stanovení diagnostického a terapeutického postupu i k odhadu prognózy nemocného.

Většina akutních bolestivých syndromů je zapříčiněna diagnostickými či terapeutickými zákroky, ale akutní vzplanutí bolesti bývají poměrně častá i u pacientů s chronickou bolestí. Až dvě třetiny pacientů s jinak dobře tlumenou chronickou bolestí mívají přechodné, tzv. průlomové bolesti (8). Ty mohou být provokovány např. pohybem, polykáním, vyprazdňováním, někdy však není spouštěcí moment zřejmý.

Přibližně tři čtvrtiny chronických bolestivých syndromů jsou způsobeny přímým působením nádorů, zbývající čtvrtina je buď zapříčiněna léčbou, nebo nemá vztah k nádorovému onemocnění.

Nádorem způsobené nociceptivní bolestivé syndromy

Nociceptivní bolesti souvisí s přetrvávajícím tkáňovým poškozením. Somatické nociceptivní bolesti jsou generovány při aktivaci primárně aferentních neuronů ve tkáních např. kostí, kloubů, svalů, pojiva. Nejčastější jsou kostní bolesti, i když jen určité procento kostních metastáz je bolestivých. Kostní metastázy jsou nejčastěji lokalizovány do páteře a mnoho onkologických pacientů má bolesti v zádech. Tyto bolesti jsou varováním, že může dojít ke kompresi míchy nebo kaudy.

Viscerální nociceptivní bolesti vznikají při postižení vnitřních orgánů. Obstrukce, infiltrace nebo komprese útrob včetně dutých orgánů a okolních tkání vedou k různým viscerálním nociceptivním bolestivým syndromům.

Nádorem způsobené neuropatické bolestivé syndromy

Neuropatické bolesti vznikají v poškozeném periferním nebo centrálním nervovém systému (periferní nebo centrální neurogenní bolesti). Neuropatické bolesti bývají u onkologických pacientů poměrně časté, jejich léčebné ovlivnění může být obtížné (1, 6). Mohou vzniknout buď v souvislosti s infiltrací, nebo kompresí nervu, nervové pleteně, nervového kořene, míchy nebo určitého okrsku mozku nádorem nebo vzdálenými vlivy nádorového onemocnění na periferní nervy (např. polyneuropatie). Projevy bolestí jsou různé – např. pálivé bolesti nebo dysestézie kdekoli v dermatomu inervovaném postiženým nervem.

Bolestivé syndromy způsobené léčbou

Většina bolestí způsobených léčbou má neuropatický charakter. Jakýkoli chirurgický zákrok může zapříčinit u určitého procenta nemocných chronickou neuropatickou bolest (např. posttorakotomický, postlumbotomický, postmastektomický syndrom, bolesti po radikální krční disekci). Diferenciálně diagnosticky je nutno vyloučit projevy recidivy nádorového onemocnění. Hojení po jakékoli amputaci může vést k tvorbě neuromu v místě amputace a k následné bolesti v pahýlu nebo ke změnám v CNS, které jsou podkladem pro fantómovou bolest.

Fibróza vznikající po ozařování může poškodit periferní nervy a způsobit chronickou neuropatickou bolest, která se vyskytne za měsíce až roky po ozařování. Neuropatická bolest bývá méně výrazná než bolest způsobená nádorem a může být spojená s pomalu progredující chabou parézou, ztrátou čití, radiačními změnami na kůži, lymfedémem. V diferenciální diagnóze musíme uvážit i pozdní komplikace případného chirurgického zákroku a možnost recidivy nádoru.

Obtížně řešitelné problémy onkologické bolesti

U většiny onkologicky nemocných lze bolest udržovat pod kontrolou bez závažných nežádoucích účinků (NÚ) až do konce. Existují však situace, jejichž řešení je složitější. Zde je na místě multimodální léčba v multidisciplinárních centrech léčby bolesti. Včasné rozpoznání těchto situací umožní včas odeslat pacienta do příslušného centra a zabrání zbytečnému utrpení nemocného.

Neuropatické bolesti

Pacienti s neuropatickou bolestí vyžadují významně vyšší dávky opioidů než nemocní s bolestí nociceptivní. Přesto se ukazuje, že u více než dvou třetin onkologických pacientů lze dosáhnout kvalitní úlevy od bolesti samotnými opioidy, které by tedy i u těchto nemocných měly být analgetikem volby. Koanalgetika by měla být přidávána teprve tam, kde se v závislosti na dávce rozvíjejí závažné NÚ opioidů.

Průlomové bolesti

Dávky opioidů schopné dobře tišit klidové bolesti bývají nedostatečné při epizodách průlomové bolesti. Trvalé dávky opioidů, které by pokrývaly i průlomové bolesti, by mohly vést k nepřiměřenému útlumu a ke kognitivním poruchám. Většina nemocných s průlomovými bolestmi má kostní metastázy. U nich může pomoci paliativní ozáření, ortopedický zákrok, bisfosfonáty, případně intraspinální podávání opioidů či perkutánní chordotomie. V rámci systémové farmakoterapie lze k opioidům přidat koanalgetika.

Alkoholizmus a jiné typy závislosti

Alkoholizmus, lékové a drogové závislosti jsou nepříznivým prognostickým faktorem pro analgetickou léčbu onkologických pacientů. Léčba zpravidla vyžaduje pečlivou titraci vyšších dávek opioidů a případně koanalgetik.

Tolerance

Menší procento nemocných vyžaduje rychlé stupňování dávek opioidů. Problém může zmírnit rotace opioidů (viz níže). Při další eskalaci dávek dochází k rozvoji závažných NÚ. Pomoci mohou antagonisté N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, např. ketamin, při jehož podávání dochází k významnému snížení dávek opioidů (1).

Další problémy u onkologicky nemocných

Většina onkologicky nemocných s dlouhotrvající bolestí má řadu dalších tělesných i psychických problémů. Bolest, vyčerpání a psychické potíže jsou u onkologických pacientů nejčastějšími příznaky. K nim se často druží nechutenství, chronická nauzea, zácpa, dušnost, a tyto problémy mohou být dále prohlubovány léčbou, např. opioidy. Péče o přidružené symptomy patří mezi neoddělitelné součásti léčby onkologické bolesti. Komplexní utrpení pacienta a jeho rodiny vede k podstatnému zhoršování kvality života a je někdy označováno jako totální bolest. Jedná se o vícerozměrný problém, na který se zaměřuje paliativní medicína. Paliativní péče musí být právě v závěrečných fázích života nejintenzivnější. Účinná léčba bolesti je její integrální součástí.

Léčba onkologické bolesti

Opioidy

Základem léčby onkologické bolesti je farmakoterapie opioidy. S ohledem na jejich účinnost a bezpečnost je nezbytné, aby byly rutinně podávány pacientům se střední a těžkou nádorovou bolestí (3). Analgetický žebříček propagovaný WHO od roku 1986 je dostatečně známým a všeobecně doporučovaným vodítkem pro použití opioidů v léčbě onkologické bolesti. Bohužel, právě s léčbou opioidy je spjata řada obav a mýtů, o kterých se sice v poslední době více hovoří, které jsou však u řady laiků i některých zdravotníků hluboce zakořeněny. Mnoho pacientů má obavy ze vzniku návyku na lék, přičemž je prokázáno, že toto riziko je u onkologicky nemocných léčených opioidy nižší než 1 % (1). Některé nemocné znepokojuje představa, že začnou-li brát silné analgetikum příliš brzy, nebude účinné později, až bolest zesílí. Stále je poměrně častá domněnka, že morfin se podává pouze umírajícím a že zkracuje délku života. Kvalitní informování pacientů a jejich příbuzných o nezbytnosti pravidelného podávání opioidů, ale i o možných nežádoucích účincích je proto nutnou součástí naší každodenní práce. Zvláštní pozornost musíme věnovat vysvětlování, že nemocní správně léčení opioidy bývají po fyzické i psychické stránce čilejší než nemocní trpící bolestí (1).

V souvislosti s analgetickým žebříčkem je zdůrazňována především úloha morfinu, ale v současnosti je zřejmé, že jednotliví nemocní různě reagují na léčbu různými opioidy. Proto bývá u pacientů s méně příznivým poměrem mezi analgetickým efektem a nežádoucími účinky jednoho opioidu vhodné vyzkoušet přípravek obsahující jiný opioid (hovoříme o rotaci opioidů). Obecně platí, že pro léčbu onkologické bolesti jsou vhodní agonisté opioidních receptorů – kodein, oxykodon, morfin, fentanyl, v jiných zemích i další (např. hydromorfon).

Petidin (Dolsin) působí jen krátkou analgézii, ale při opakovaných dávkách výraznou neurotoxicitu v souvislosti s kumulací aktivních metabolitů, zejména norpetidinu. Z těchto důvodů by neměl být v léčbě nádorové bolesti používán. Pentazocin (Fortral, Dolapent) je rovněž nevhodný – může působit výrazně psychomimeticky a pro své agonisticko-antagonistické vlastnosti může zvrátit analgetické působení současně podávaných opioidních agonistů nebo vést k vyvolání syndromu z odnětí u nemocných léčených dlouhodobě opioidy.

Obecně platí, že léčba opioidy by měla být zahájena a vedena pečlivou titrací jednoho opioidu do dosažení kvalitní úlevy od bolesti nebo závažných nežádoucích účinků – nejčastěji nauzey nebo sedace. V případě závažných NÚ je indikován přechod na jiný agonisticky působící opioid nebo kombinaci nižší dávky opioidu s koanalgetikem (5).

Pro většinu nemocných je nejpřijatelnější perorální forma opioidů; je také nejlevnější a ve velké většině případů velmi účinná. Preparáty s pomalým uvolňováním umožňují podávání morfinu, dihydrokodeinu či oxykodonu po 12 hodinách. Nejnovější přípravky morfinu umožňují podávání jednou za 24 hodin.

Pro některé pacienty však může být vhodnější jiný způsob aplikace. Transdermální podávání vysoce lipofilního fentanylu (Durogesic) bývá spojeno s nižší incidencí zácpy. Je vhodné u nemocných s polykacími problémy, s postižením funkce GIT, včetně špatně tolerované zácpy při perorální opioidní léčbě. Kontinuální podkožní infúzi opioidů s případnými bolusy při průlomové bolesti lze zajistit na dlouhou dobu ambulantním způsobem pomocí pacientských přenosných pump. Intraspinální přístup (subarachnoidální, méně často epidurální) je vhodný u úzké skupiny pacientů, u nichž není možno dosáhnout přiměřené úlevy při systémovém podávání opioidů.

Nyní je u nás k dispozici široké spektrum preparátů morfinu pro perorální podávání s řízeným uvolňováním (délka účinku 12, případně 8 hodin), zpravidla v několika silách tablet (10, 30, 60, 100, případně i 200 mg v 1 tbl) – MST Continuus, Vendal retard a další preparáty jako – M-Eslon SR, Doltard, Oramorph, Skenan LP, Slovalgin retard. Pro průlomovou bolest je nezbytné léčbu doplnit formami morfinu s okamžitým uvolňováním. V současnosti máme k dispozici preparát Sevredol (morfin sulfát po 10 a 20 mg v 1 tbl). Přípravky s okamžitým uvolňováním jsou vhodné jak pro průlomovou bolest u nemocných léčených perorálním morfinem s řízeným uvolňováním nebo transdermálním fentanylem, tak pro počáteční titraci denních dávek silných opioidů při zahájení analgetické opioidní léčby. Nově zaváděný preparát morfinu s trváním účinku 24 hodin se jmenuje MST Uno (tobolky po 30, 60, 120 a 200 mg). Morfin s pomalým uvolňováním (MST Continuus) existuje i ve formě čípků po 30, 60, 100 a 200 mg pro rektální aplikaci, v blízké době se očekává jeho uvedení na trh.

Dalším přípravkem opioidu s řízeným uvolňováním, který by v blízké budoucnosti měl rozšířit spektrum používaných opioidů a umožnit střídání (rotaci) opioidů, je oxykodon v preparátu Oxycontin (tablety po 10, 20, 40 a 80 mg).

Transdermální fentanyl (Durogesic) je k dispozici v náplastech uvolňujících 25, 50, 75 nebo 100 mg fentanylu za hodinu. Účinek nastupuje po nalepení první náplasti velmi zvolna, v průměru za 18 hodin, délka účinku je 72 hodiny.

V blízké budoucnosti se předpokládá dovoz injekčního morfinu (preparát MSI) v ampulkách po 10, 20, 100 a 200 mg pro možnost podkožního, intravenózního, epidurálního a intratekálního podávání. V současnosti je u nás k dispozici Morphin Biotika 1 % inj. po 10 a 20 mg pro nitrosvalové nebo podkožní podávání, který není určen pro dlouhodobou epidurální a subarachnoidální aplikaci (7).

Dávkování opioidů může mít velmi široké rozpětí. Ekvianalgetické dávky opioidů jsou uvedeny v Tab. 1. Při trvalé nebo často se vracející bolesti se používá pevně stanovených dávek ordinovaných v přesně určených časech (režim podle hodin). Při průlomové bolesti se k těmto dávkám přidávají opioidy s rychlým uvolňováním v režimu podle potřeby. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni opioidy, se zpravidla začíná dávkou ekvivalentní 5 až 10 mg parenterálního morfinu každé 4 hodiny (tedy např. 30 mg morfinu s rychlým uvolňováním perorálně a` 4 h). Velikost pomocné (rescue) dávky při průlomové bolesti se zpravidla pohybuje mezi 5 – 15 % celkové denní dávky a dávkovací interval by měl být takový, aby bylo možno dobře posoudit plný účinek každé doplňující dávky, při perorálním podávání nejméně 2 hodiny. Individualizace dávkování je jedním ze základních principů léčby opioidy. V případě potřeby (nedostatečná analgézie, zahajování léčby opioidy) se celková denní dávka zvyšuje o ekvianalgetický souhrn všech pomocných dávek z minulých 24 hodin nebo o 30 – 50 % dosavadní denní dávky (u pacientů se silnou bolestí je někdy nutné zvýšit dávku výrazněji).

Pacienti s neuropatickou bolestí zpravidla potřebují vyšší dávky opioidů, a ani ty nemusí dostačovat k dobrému analgetickému účinku. Proto je zejména u nich nezbytná kombinace s adjuvantními analgetiky a vyhledání správné lékové kombinace a dávkování vyžaduje trpělivost jak na straně pacienta, tak na straně lékaře.

U čistých m-agonistů není stanovena maximální dávka (neexistuje u nich tzv. stropový efekt). Zvyšování dávky u nich pokračuje až do dosažení přijatelného analgetického výsledku nebo netolerovatelných nežádoucích účinků. Nejzávažnější NÚ jsou gastrointestinální (zácpa, nauzea, zvracení) a neuropsychické (spavost, poruchy kognitivních funkcí). O jejich omezování se musíme snažit od počátku léčby. Tam, kde nelze dosáhnout příznivého poměru mezi analgézií a nežádoucími účinky, využijeme principu rotace opioidů. Pokud ani tato metoda neuspěje, musíme uvažovat o změně farmakoterapie, případně o použití jiných postupů (anesteziologických blokád, neurochirurgických postupů, psychologických intervencí).

Neopioidní analgetika

Paracetamol a nesteroidní analgetika-antiflogistika (NSA) mají účinek závislý na dávce, dávku však lze zvyšovat jen do určité míry (stropový efekt). Paracetamol mívá méně nežádoucích účinků, ale chybí u něj významnější protizánětlivé působení. Zdá se, že je proto méně účinný u kostních bolestí a bolestí spojených s výraznější zánětlivou složkou. Použití NSA je do určité míry omezeno nežádoucími účinky při dlouhodobém podávání, zejména na GIT a ledviny. Situace se v tomto smyslu zlepšila po zavedení relativně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2, které nemají významnou GIT a renální toxicitu (meloxicam – Movalis, nimesulid – Aulin, Mesulid).

Adjuvantní analgetika (koanalgetika)

Do skupiny adjuvantních analgetik patří preparáty různých farmakologických skupin (Tab. 2). U onkologicky nemocných se zpravidla nasazují po optimalizaci dávky opioidů.

Kortikosteroidy mají víceúčelové vlastnosti a obvykle jsou indikovány u pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním pro zmírnění bolesti, zlepšení chuti k jídlu, zmírnění nauzey a celkové nevůle. Antidepresiva, antikonvulziva, případně i perorální místní anestetika se používají při neuropatických bolestech, které nereagují adekvátně na léčbu opioidy. Pro léčbu kostních bolestí, zejména těch, které nejsou dobře tlumeny kombinací opioidních i neopioidních analgetik, lze použít bisfosfonáty, intravenózní radiofarmaka, kalcitonin. Přibývá informací o tom, že bisfosfonáty snižují celkovou morbiditu u pacientů s kostními metastázami. Jejich spotřeba v této indikaci se v poslední době zvyšuje. Léčebným problémem může být bolest při maligní střevní obstrukci. Anticholinergika, oktreotid a kortikosteroidy mohou v této situaci zmírnit jak bolest, tak zvracení (6).

Další možnosti analgetické léčby

V případech, kdy se farmakoterapií nepodaří dosáhnout dostatečné úlevy od bolesti, je nutno uvažovat o dalších analgetických možnostech (viz též kap. Obtížně řešitelné problémy onkologické bolesti). Anesteziologické metody (zejména kontinuální blokády v různých etážích periferního a centrálního nervového systému – nejčastěji blokády intraspinální, ale i jednorázové neurolytické postupy – např. neurolýza ganglion coeliacum) bývají indikovány zejména v pokročilejších stadiích onemocnění. Při závažných, jinak nezvládnutelných bolestech lze uvažovat i o neurochirurgickém zákroku např. na úrovni míšní (perkutánní chordotomie). Psychologická intervence by měla být součástí komplexní péče o pacienty s onkologickým onemocněním. Paliativní radioterapie může sehrát významnou analgetickou roli. Pomoc při ovlivnění místních příčin bolestí souvisejících s pohybem mohou přinést paliativní ortopedické zákroky (7).

Závěr

Každý klinický lékař by měl být schopen ovládat základní analgetickou léčbu včetně nekomplikované léčby silnými opioidy. Považujeme za nezbytné, aby každý praktický lékař a ambulantní specialista pracující s onkologickými nemocnými vlastnil opiátové recepty a předepisoval opioidy v indikovaných případech středně silných a zejména silných nádorových bolestí. Neposkytnutí přiměřené analgetické léčby je postupem non lege artis. Stejně tak je nezbytné, aby byli nemocní ve složitějších případech odesíláni na ambulanci (centrum) pro léčbu bolesti, kde pracuje tým odborníků více profesí schopných řešit nejrůznější typy bolesti i za použití invazivních metod. Nemocní jsou pracovištěm pro léčbu bolesti pravidelně sledováni buď při kontrolách na ambulanci, nebo prostřednictvím návštěv oddělení domácí péče. Nejlepší terapie je ambulantní, při níž je nemocný co nejméně závislý na práci zdravotníků.

U pokročilých stavů nastává často situace, kdy ambulantní léčba nestačí řešit všechny aspekty onkologické bolesti a dalších obtíží. Pro tyto nemocné je i doprava do ambulance spojena se značným utrpením a doma jsou vyčerpány možnosti sledování a ošetřování. Proto jsou pro preterminální stavy onkologických chorob postupně zřizována specializovaná pracoviště – hospice a oddělení paliativní péče, v nichž je kladen důraz na kvalitu života nevyléčitelně nemocných.

Literatura

1. Bruera E., Walker P., Lawlor P.: Opioids in cancer pain. In: Stein Ch. (ed.): Opioids in Pain Control. Basic and Clinical Aspects. Cambridge University Press, 1999: 309-324

2. Foley K.: The treatment of cancer pain. N. Engl. J. Med., 1985, 313: 84-95

3. Hartmann L. C., Zahasky K. M., Grendahl D. C.: Léčení nádorové bolesti. Bezpečná a účinná analgezie zlepšuje kvalitu života. Medicína po promoci, 2000, 1: 65-70

4. International Narcotics Control Board: Report 1999. United Nations, 2000: 1-5

5. Portenoy R. K.: Nontraditional analgesics in the management of cancer pain. In: Pain 1996 – an Updated Review. Refresher Course Syllabus. IASP Press, Seattle 1996: 559-564

6. Portenoy R. K., Lesage P.: Management of cancer pain. The Lancet, 1999, 353: 1695-1700

7. Ševčík P., Vorlíček J.: Bolest u onkologických onemocnění. In: Adam Z., Ševčík P., Tomíška M., Vorlíček J., a kol.: Farmakologická léčba chronické bolesti a patologických osteolytických procesů. Masarykova univerzita v Brně, 2000: 7-12

8. World Health Organization Cancer Pain Relief. 2nd ed. Geneva, World Health Organization, 1996: 63pg.

e-mail: psevcik@med.muni.cz

Ohodnoťte tento článek!