Borderline nádory vaječníků, současný pohled na etiologii, patologii a léčbu

Ovariální nádory hraniční malignity (borderline tumours,low malignant potential tumours),dále jen BT,tvoří zvláštní skupinu nádorů s dobrou prognózou oproti invazívním karcinomům stejného histologického typu. Nedosahují však 100%přežití a nelze je tedy souhrnně považovat za nádory benigní povahy. BT tvoří 10-15 %všech ovariálních nádorů a většina z nich je diagnostikována v časných stadiích,zejména ve stadiu I. Pokročilá stadia (III-IV)jsou charakteristická přítomností tzv.implantátů na peritoneu. Jejich vznik je dosud předmětem debat (implantace úlomků primárního nádoru na peritoneu vs.duplicita s primárním tumorem na peritoneu). Staging BT je stejný jako v případě karcinomů – chirurgický. Správná diagnóza se opírá o adekvátní chirurgický odběr a kvalitní histologické zpracování materiálu. BT postihují mladší věkové skupiny,u nichž je mnohdy žádoucí zachování fertility.

Konzervativní chirurgické výkony se zachováním dělohy a části vaječníku se považují za bezpečné i pří mírně zvýšeném riziku recidivy. Podání adjuvantní chemoterapie se pokládá nejen v časných,ale i v pozdních stadiích za kontroverzní a mnohdy neopodstatněné. Management BT by měl být proto soustředěn do specializovaných center gynekologické onkologie.

Klíčová slova

borderline nádory ovaria *nádory ovaria s nízkým maligním potenciálem *borderline tumours *low malignant potential tumours *patogeneze *radikální a konzervativní léčba

Ovariální nádory,které se liší biologickým chováním a histologickou strukturou od maligních a benigních,byly popsány v roce 1929 Taylorem a nazvány semimaligní.(1)Tuto skupinu nádorů navrhla WHO (World Health Organization)a FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics)začátkem 70.let minulého století považovat za hraničně maligní (borderline malignancy)nebo s nízkým maligním potenciálem (low malignant potential -LMP). Poslední vydání WHO a IARC (International Agency for Research on Cancer)patologické klasifikace nádorů dolního genitálního traktu z roku 2003 používá výhradně označení borderline nádory (borderline tumours).(2)Na rozdíl od WHO klasifikace označují Seidman a spol.tyto tumory jako atypicky proliferující.(3)

Epidemiologie a staging

V USA je každoročně diagnostikováno okolo 3000 BT.(4)Tato skupina tvoří 10-15 %všech epiteliálních ovariálních nádorů. Tropé uvádí v norské populaci věkově adjustovanou incidenci 4,8/100 000 žen za rok.(5)Věkový medián výskytu je u BT 45 let oproti 60 letům pro invazívní karcinomy. Kaern z NRH (Norwegian Radium Hospital)uvádí věkový medián pro BT 53 let,z toho bylo 27 %pacientek mladších 40 let.(6)

BT jsou oproti invazívním karcinomům diagnostikovány převážně v časných stadiích. V prvním stadiu se vyskytují podle různých autorů od 50-90 %.(6-8)Serózní a mucinózní histotypy se podílí na BT 96 %.(9)V prvním stadiu je odhaleno 65-70 %serózních BT a 90 %MBT. Extraovariální šíření (stadia II-IV)se popisuje u SBT v 30-35 %a v 10 %MBT.(4) Rizikové faktory

BT se řadí do podskupiny ovariálních malignit s dobrou prognózou,ale se schopností metastazovat. Řada dřívějších studií nerozlišovala v hodnocení mezi těmito dvěma odlišnými entitami. Karcinom ovaria je klasicky spojován s nízkou paritou a sterilitou. Časná menarche a pozdní nástup menopauzy nebyly prokázány jako rizikové faktory pro ovariální karcinom. Kohortová studie,provedená na 1,1 miliónu norských žen,prokázala pozitivní asociaci s BMI (body mass index)a rizikem ovariálního karcinomu zejména endometroidního typu u mladších 60 let. Ženy obézní v adolescenci a dětství měly RR (relativní riziko)1,56 pro vznik karcinomu ovaria ve srovnání s ženami s průměrným BMI.(10)

Méně epidemiologických studií bylo provedeno odděleně pro BT tumory. Většina RF (rizikových faktorů)je shodných pro BT a ovariální karcinomy. Riman v populační studii případů a kontrol na 193 histologicky verifikovaných BT u žen ve věku 50-74 let prokázal zvýšené riziko pro serózní BT u obézních žen:OR (odds ratio)6,47 (95 %CI 3,09-13,5),a zvýšené riziko u serózních BT pro užívání neoponovaných estrogenů:OR 2,07 (95 %CI 1,08-3,95). Kuřačky měly zvýšené riziko pro mucinózní BT. Podávání hormonální antikoncepce na rozdíl od invazívních karcinomů nemělo protektivní vliv na vznik BT. Rovněž věk při prvním porodu,menarche a menopauza neovlivnily riziko BT.

Laktace a parita snížily ve studii riziko BT.(11)Haris v metaanalýze 12 studií případů a kontrol provedených v USA zjistil,že kojení,parita a hormonální antikoncepce působí jako protektivní faktory pro BT. Sterilita,zejména v kombinaci s hormonální stimulací ovarií,zvyšovala riziko pro vznik BT.(9)Mucinózní tumory mají obecně větší vztah k zevním vlivům (např.kouření)než ke genetickým predispozicím.

Patologie borderline nádorů

BT patří do skupiny nádorů z povrchového epitelu a stromatu (surface epithelial-stromal tumours),jinak též nazývaných obecné epitelové nádory. Borderline variantu mají následující podskupiny nádorů z povrchového epitelu: serózní,mucinózní,endometroidní,klarocelulární,z přechodného epitelu a smíšené epitelové (Tab.1). ICD-O (International Cl assi f i cat i on of Di seases f or Oncology)a SNOMED (Systematized Nomenclature of Medicine)přiřazuje nádorům s hraničním nebo nejistým biologickým chováním za lomítkem číslo 1. Např.serózní borderline nádor nese číselný kód 8442/1.

Následující text se zabývá pouze BT z povrchového epitelu a stromatu. Link na 1063 případech demonstruje zastoupení jednotlivých histotypů následovně. Nejčastějším histotypem jsou serózní BT,které tvoří 50 %všech případů,mucinózní se podílí 46 %a zbývající endometroidní,klarocelulární a smíšené zaujímají dohromady pouze 3,9 %.(12) Popis BT v české literatuře uvádí Motlík ve své monografii následovně.

„Většina obecných epitelových nádorů ovaria má histologicky cylindrocelulární glandulární charakter a makroskopicky tendenci k cystické konfiguraci. Biologicky zaujímají tyto nádory širokou škálu od benignity po jednoznačnou malignitu. Jistou zvláštností skupiny je intermediární kategorie označovaná jako hraniční nádory (borderline tumours),jejichž biologické chování odpovídá málo agresivnímu malignímu nádoru s minimální tendencí k invazi do stromatu a nepatrným sklonem k tvorbě implantačních peritoneálních metastáz.

Biologickou povahu a prognózu hraničních epitelových nádorů nelze ve většině případů spolehlivě posoudit jinak než na podkladě mikroskopického obrazu primárního ovariálního nádoru a jeho peritoneálních implantačních metastáz (invazívní a neinvazívní).“(13)Histologická kritéria publikována v 70.letech Hartem a Scullym zahrnují:proliferaci epitelu,stratifikaci epitelu papil,mitózy a jaderné atypie bez invaze do stromatu.(14,15)

Aby se s jistotou vyloučila invaze do stromatu,je třeba fixovaný preparát krájet a vyšetřovat po 1-2cm řezech.(14) Borderline kategorie nádorů ovaria zahrnuje heterogenní skupinu nádorů,do které se např.řadí i mucinózní typ ve spojení s pseudomyxoma peritonei. Tato různorodost vedla některé autory k tomu,že považují I.stadia borderline nádorů se 100%přežitím za nádory benigní a pokročilá stadia s invazívními implantáty za low-grade karcinomy. Snaha o zrušení BT kategorie nenašla dosud všeobecného uznání. Primární ovariální nádor vykazuje větší atypickou proliferaci než kystadenom,ale nemá destruktivní infiltrativní růst (stromální invazi). Základní anatomické typy obecných epitelových nádorů ovaria jsou společné pro všechny varianty (benigní,maligní i borderline).(13)(Obr.1).

Serózní borderline nádory (SBT)

Serózní nádory dohromady představují asi třetinu všech ovariálních nádorů. Z nich je přibližně 60 %benigních,25 %maligních a 15 %hraničních.(13)Pacienti s SBT jsou ve srovnání s pacienty se serózními karcinomy průměrně o 10-15 let mladší. Bilaterálně se SBT vyskytují v 30-50 %.(2)Na rozdíl od karcinomů postrádají okrsky nekrózy a hemoragie. Rozlišují se dva histologické subtypy:SBT typický a mikropapilární. SBT typický převládá v 90 %. Jeho spojení s invazívními implantáty je raritní a spíše se považuje za neadekvátně odečtený karcinom s peritoneálními metastázami.(16)

Jako diagnostické znaky SBT uvádí Seidman hiearchické větvení nádorových papil,excesivní epitelovou stratifikaci,tvorbu mikropapil (pseudopapil)a povrchových epitelových exkrescencí s odlučováním buněčných shluků.(3)Podle Tavassoli je pro SBT charakteristická epitelová hyperplazie s jadernými atypiemi mírného až středního stupně a tvorba papil a mikropapil s odlučováním či odplavováním epitelových shluků.(2)

Mikropapilární typ SBT má elongované,tenké mikropapily bez stromatu vyrůstající přímo z výstelky cysty nebo z větších papil a velmi často se vyskytuje exofyticky na povrchu ovaria. Méně často se vyskytuje kribriformní a solidní typ růstu. Tento tumor se někdy v literatuře označuje jako mikropapilární serózní karcinom (micropapillary serous carcinoma -MPSC) pro svou vysokou asociaci s invazívními implantáty a podobným chováním low-grade karcinomu.(17)Desetileté přežití v pokročilých stadiích je 60 %. Průměrný věk v době diagnózy je v případě MPSC 43 let,což je o dekádu dříve ve srovnání s invazívními karcinomy.(18)

Zvláštní skupinu tvoří SBT s mikroinvazí. Charakteristická je přítomnost clusterů nebo jednotlivých buněk ve stromatu. Jeden nebo více čepů nemá překročit 10 mm 2 . Mikroinvaze se vyskytuje v 10-15 %všech SBT a věkový medián je 34,5 roku.(2) Invaze do cév (vascular space invasion)se vyskytuje v 10 %. Biologické chování a prognóza je podobná SBT bez mikroinvaze.(17)Konzervativní chirurgický výkon (jednostranná adnexektomie)je i v tomto případě považován za dostatečný výkon u žen s přáním zachovat fertilitu.

WHO nedoporučuje označovat serózní nádory po vyloučení MPSC za atypicky proliferující (atypical proliferative serous tumours),jak bylo navrženo Seidmanem.(16)Zařazení nádoru do borderline kategorie je podle WHO a FIGO založeno na morfologii primárního nálezu v ovariu (Obr.2,3). Ložiska BT na peritoneu se nazývají implantáty,na rozdíl od karcinomů,kde se jedná o invazívní metastázy. Peritoneální implantáty jsou dále rozděleny na dva prognosticky odlišné typy:neinvazívní a invazívní.

Oba typy se mohou vyskytovat současně a jejich prognostický význam je různý. Nádory s výhradně neinvazívními implantáty na peritoneu mívají vynikající prognózu. Je nutno brát v úvahu možnost nádorové,sukcesivní multicentricity v oblasti sekundárního Müllerova systému. Z těchto důvodů je kladen velký důraz na bohatý odběr vzorků operatérem.(13)Neinvazívní implantáty se dělí na dva další morfologicky odlišné typy:desmoplastický a epiteliální. Výskyt neinvazívních implantátů nemá žádný vliv na prognózu či 10leté přežití.

Invazívní implantáty jsou charakterizovány infiltrativním růstem epiteliálních čepů a mikropapil neodlišitelných od invazívního karcinomu,s fibrózní reakcí stromatu bez zánětlivého infiltrátu a aneuploidií. Invazívní implantáty je dále nutné odlišit od benigních epiteliálních inkluzí a endosalpingiózy. Implantáty mají vzácně charakter objemných (bulky)hmot. Častějším nálezem jsou mikroskopické nebo malé makroskopické implantáty (1-2 cm).(4)

Mucinózní borderline nádory (MBT)

Mucinózní nádory patří k největším lidským nádorům. Bilateralita je ve srovnání se serózními formami méně častá. U borderline typů dosahuje 20-30 %.(13)Dělí se na dva základní histologické subtypy:intestinální a endocervikální (müllerian mucinous borderline tumour). Epitel intestinálního typu MBT připomíná střevní výstelku s pohárkovými,Panetovými a neuroendokrinními buňkami. Vyskytuje se v 85-90 %MBT. Nádory jsou obvykle velké,multilokulární nebo unilokulární,vodnatého nebo hlenovitého obsahu.

Oboustranné postižení je pouze v 5 %. Epitel je stratifikován,ale obvykle nevytváří více než 3 vrstvy. Papily mají malé množství stromatu. Celkový vzhled připomíná hyperplastický nebo adenomatózní střevní polyp. U MBT intestinálního typu pokládá Seidman za diagnostické znaky buněčnou atypii s epitelovou stratifikací,podle Tavassoli je pro ně příznačná epitelová stratifikace a tvorba papil s mírně zvětšenými jádry a s větším počtem mitóz než u benigních kystomů. Někdy se nacházejí ve výstelce cytologicky maligní buňky,stratifikované do 4 a více vrstev,tvořící solidní,kribriformní nebo papilární vzhled. Pro tento histologický nález je doporučeno označení borderline nádor s intraepiteliálním karcinomem.(2)

Intestinální typ MBT s nálezem pseudomyxoma peritonei se velmi často vyskytuje současně s mucinózním kystomem nebo adenokarcinomem apendixu. MBT endocervikálního typu,někdy též nazývaný mülleriánský MBT,má charakter epitelu endocervixu. Vyskytuje se v 10-15 %všech MBT. Nádory jsou ve srovnání s intestinálním typem menší a mají méně cyst. Bilaterálně se vyskytují v 40 %. Epitel pokrývající široké papily tvoří cylindrické mucinózní buňky a zakulacené stratifikované buňky s eozinofilní cytoplazmou.

U endocervikálního (mülleriánského)typu jsou podle Seidmana histologické znaky BT stejné jako u serózního typu. Tavassoli uvádí přítomnost buněk s eozinofilní cytoplazmou,s mírnou buněčnou atypií,se stratifikací a s odlučováním buněčných shluků. Charakteristický je zánětlivý infiltrát v papilách nebo volně uložený v extracelulárních prostorech. Rovněž vznik implantátů se někdy přisuzuje transformaci z ložisek endometriózy na peritoneu. Implantáty často vypadají jako invazívní, ale jejich biologické chování je benigní.(2)

Pseudomyxoma peritonei a mucinózní tumory ovaria

Pseudomyxoma peritonei (PP)je popisným klinickým termínem pro přítomnost hlenovitých a želatinózních hmot v peritoneální dutině. Materiál PP může obsahovat epiteliální buňky (benigní, borderline,maligní). Odběr hmot k histologickému vyšetření je nezbytný. Mucinózní nádory ovaria s přítomností pseudomyxoma peritonei jsou dnes považovány za metastatické ve všech případech.

PP s benigními nebo borderline epiteliemi se nazývá diseminovaná peritoneální adenomucinóza. PP obsahující maligní buňky je označován jako peritoneální mucinózní karcinomatóza.(19)Primární karcinom má nejčastěji původ v apendixu nebo v tlustém střevu. Nádor apendixu nemusí být při výkonu makroskopicky viditelný,a proto je apendektomie vždy indikována v případech ovariálních mucinózních tumorů s peroperačním nálezem PP.

Endometroidní borderline nádory (EBT)

EBT jsou relativně vzácné. Obsahují atypické nebo histologicky maligní endometroidní žlázky obklopené hustým vazivovým stromatem. Odvozují se z povrchového epitelu ovaria,ale i z endometriózy. Histologicky se rozlišují tři varianty:adenofibromatózní, viloglandulární a kombinace viloglandulární s adenofibromatózní. Prognóza je dobrá,recidivy jsou vzácné.

Klarocelulární borderline nádory (CBT)

Jsou označovány Tavassoliovou jako borderline clear cell adenofibromatous tumour.(2) Vyznačují se přítomností atypických nebo histologicky maligních žlázek nebo cyst vystlaných jasnými buňkami ve tvaru cvočku (hobnail). Vystupňované maligní změny epitelu bez invaze jsou označovány za CBT s intraepiteliálním karcinomem. Prognostický význam nemají ani ložiska mikroinvaze.

Borderline Brennerův nádor (BBT)

Pouze 3-5 %všech nádorů Brennerova typu je borderline typu. Většina z nich je jednostranná. Dosahují průměrné velikosti 16-20 cm. Tumor se skládá ze solidní a cystické komponenty. Cystická komponenta má papilární nebo polypoidní obsah. Papily jsou pokryté přechodným epitelem (transitional cells,urotel). Součástí tumoru bývají benigní ložiska. Stejně jako u předchozích typů BT je popsán intraepiteliální karcinom.

Smíšené borderline epiteliální tumory (MEBT)

Jsou nejméně časté. Obsahují současně dva a více epitelů (serózní,mucinózní,endometroidní,clear cell a přechodný Brennerův). Nejčastěji se kombinují serózní a mucinózní epitely. V 93 %se MEBT diagnostikují v prvním stadiu. Bilaterálně se vyskytují v 22 %.(20)

Postižení lymfatických uzlin

Nádorové buňky BT v lymfatických uzlinách (LU)se nenazývají metastázami,nýbrž postižením (lymph node involvement), dále jen LNI. Důvody jsou analogické terminologii peritoneálních implantátů. Studie hodnotící podrobně histologii LNI jsou relativně vzácné,neboť většina z nich popisuje uzliny pouze jako pozitivní nebo negativní. Stav lymfatických uzlin se nepovažuje za prognostický faktor přežití,a tudíž vynechání lymfadenektomie je racionální vzhledem ke zvýšenému riziku morbidity. Frekvence LNI u SBT se pohybuje od 21-29 %. Mechanismus vzniku LNI (primárně vs.metastaticky)však zůstává stále neobjasněn.

U části LNI se připouští vznik de novo z mülleriánských inkluzí. Nový pohled na histologickou strukturu LNI a jejich prognostický význam přinesla recentní práce McKenneyho.(21) Studie retrospektivně hodnotila 74 pacientek s výhradně SBT (serózními borderline tumory),u kterých byl proveden sampling uzlin jako součást stagingu. To rovněž vysvětluje vyšší procento postižení uzlin (42 %),neboť sampling byl častěji proveden v pokročilých stadiích. Průměrný věk pacientek byl 45,4 roku.

Počet všech získaných LU se pohyboval od 1-52,medián 6. Počet získaných LU s LNI byl v rozmezí od 1-20 s průměrem 3. V 58 %nebyla LNI prokázána nebo byla v uzlinách přítomna pouze endosalpingióza. Pět pacientek zemřelo na primární onemocnění a u dalších 10 se vyvinula recidiva. Autoři popsali a navrhli novou klasifikaci LNI podle histologického nálezu, topografie uzlin,rozsahu a lokalizace v uzlině,reakcí stromatu a přítomnosti endosalpingiózy (Tab.2). Jednotlivé kategorie se mohou navzájem kombinovat.

Mikropapilární histologický typ je častěji spojen s bilateralitou primárního tumoru,exofytickým růstem,implantáty a histologicky agresivnějším chováním. Difúzní šíření v uzlinách s jejich mnohočetným postižením nemá signifikantní vliv na bezpříznakové přežití ve srovnání s LNI bez těchto známek. Uzlíkovité agregáty mají nejhorší prognózu nezávisle na histologickém typu LNI. Častěji jsou spojeny s invazívními implantáty,mikropapilární strukturou a reakcí stromatu. Proto jsou autory považovány za high-risk histologický znak.

Ačkoliv přítomnost endosalpingiózy neovlivnila signifikantně celkové přežití,byl nalezen klesající trend v přežití u pacientek s těmito kombinacemi:endosalpingióza bez LNI (93 %),endosalpingióza s LNI (85 %)a nejhorší prognózu měla LNI bez endosalpingiózy (56 %). Není překvapující,že LNI byla v těsné korelaci s invazívními implantáty,ale bez vlivu na celkové přežití (OS,overall survival)a bezpříznakové přežití (disease-free survival,DFS). Jedině uzlíkovité agregáty větší než 1 mm snižují DFS (nezávisle na typu implantátů)a mohou být z prognostického hlediska považovány za analogii invazívním implantátům na peritoneu.

Význam a přesnost peroperační biopsie z frozen section

Diagnóza BT se nedá předoperačně stanovit. Rozhodnutí o rozsahu výkonu se opírá o peroperační biopsii a informovaný souhlas pacientky. Frozen section (FS)v rozlišení mezi invazí a bez invaze do stromatu v primárním tumoru má senzitivitu mezi 65-97 %a specifitu mezi 97-100 %.(22)Větší rozměry tumoru (10 cm)vedou ke zvýšenému riziku falešně negativních nálezů (nediagnostikovaný karcinom),a tedy k menší spolehlivosti benigního nálezu odečteného z FS.(23)

Falešně pozitivní FS,tedy nadhodnocená peroperační diagnóza,kdy je benigní tumor považován za BT,vede k větší morbiditě v důsledku extenzívního výkonu (hysterektomie,bilaterální adnexektomie, omentektomie). Rovněž nadhodnocení FS,kdy je BT považován za karcinom,vede k provedení zbytečně rozsáhlého stagingu s rizikem zvýšené morbidity a ztráty reprodukční funkce. V české literatuře popsal Tošner kazuistiku 15leté dívky s invazívním karcinomem v FS a definitivní histologií s BT a neinvazívními implantáty.(24)

Falešně negativní,podhodnocená FS,kdy je BT misinterpretován jako benigní nález,vede někdy k druhé operaci -restagingu -nebo ke zvýšenému riziku recidivy. Poslední a nejhorší možnost,tedy podhodnocení FS,kdy je karcinom považován za borderline tumor,vede k nekompletnímu stagingu,reoperaci,riziku recidivy a úmrtí. Nepřítomnost suspektní struktury ve vyšetřovaném vzorku bývá častější příčinou podhodnocení FS nálezů než špatně odečtená FS.

Jediná metaanalýza publikovaná v roce 2005 na 18 retrospektivních kohortových studiích během posledních 37 let hodnotí frozen section s akceptovatelnou,ale horší senzitivitou a výbornou specifitou.(22)Retrospektivní analýza vídeňských autorů z roku 2007 prokázala shodu mezi FS na BT a definitivní histologií na BT v 71,9 %,senzitivitu v 75 %,pozitivní prediktivní hodnotu v 94,5 %,podhodnocení v 28 %,nadhodnocení v žádném ze zkoumaných 96 případů.(25)

Autoři sloučili výsledky s dalšími třemi studiemi zaměřenými na přesnost FS v celkovém počtu 317 případů.(26-28)Podhodnocení FS identifikovali v 30,6 % a nadhodnocení v 6,6 %(Tab.3). Vyjádřeno jinými slovy,řekne-li patolog operatérovi během výkonu,že se jedná o borderline tumor,je pravděpodobnější,že v definitivním popisu bude karcinom,nikoliv benigní cysta. Diagnóza je ovšem ve většině případů správná (62,8 %). Skutečné borderline tumory jsou častěji špatně prohlášeny během výkonu za benigní cysty,ne za karcinomy.

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Molekulární biologie a patogeneze BT

BT a invazívní karcinomy byly dlouho podle histologických a molekulárně genetických studií považovány za dvě nesouvisející entity. Představa o vzniku ovariálního karcinomu z benigního cystadenomu přes borderline tumor není všeobecně uznávána. V posledních letech se ale objevily práce,které tyto zažité představy změnily a vytvořily nový dualistický model kancerogeneze BT (Obr.4). SBT patří mezi nejvíce popsané a studované z hlediska molekulárně genetických analýz.

Přehled molekulární patogeneze,ze které vychází následující text,provedl Shih v review z roku 2005.(29) Klíčovou roli v patogenezi SBT hraje časná mutace genu K-ras a jeho mediátoru B-raf cestou aktivace kinázové kaskády MAPK (MAP kináza). Mutace v kodónu 12 a 13 K-ras a kodónu 599 B-raf se vyskytují ve dvou třetinách SBT a low-grade serózních karcinomů.(30)Shih na 112 high-grade serózních karcinomech nenašel žádnou ze dvou zmíněných mutací.(29) Mutace p53 byla nalezena ve více než 50 %high-grade serózních karcinomech,ale velmi vzácně v SBT.(31)

Mutace p53 byla nalezena i v ovariálních inkluzních cystách přilehlých k invazívnímu karcinomu. Prekancerózní léze ovariálního karcinomu není dosud přesně definována. Histologické abnormality ovarií profylakticky odstraněných rizikovým pacientkám popsal Salazar následovně:povrchová epiteliální pseudostratifikace,povrchová papilomatóza,hluboké kortikální invaginace,epiteliální inkluzní cysty,kortikální stromální hyperplazie a hypertekóza,zvýšená folikulární aktivita,hyperplazie corpus luteum a hyperplazie hilových buněk.

Tyto znaky se vyskytovaly v kontrolních ovariích v signifikantně menším procentu.(32)Žádný z těchto znaků nebyl dosud prohlášen za premaligní ovariální lézi. Jinak je tomu v případě low-grade karcinomů. Progrese SBT k seróznímu low-grade karcinomu je analogická v mutacích RAS a RAF jako při vzniku melanomu z névu a kolorektálního karcinomu z adenomatózního polypu. Představu o kancerogenezi doplňují studie zabývající se výskytem K-ras a B-raf mutacemi v benigních kystadenomech. Cheng ve 30 případech čistých serózních kystadenomů nenašel zmíněné dvě mutace:K-ras a B-raf.(33) ¨

Naproti tomu Ho popsal mutace K-ras a B-raf v epitelu benigních kystadenomů sousedícím s ložisky SBT.(34)Zdá se tedy, že menší skupina kystadenomů může být prekurzorem SBT. Mutace K-ras a B-raf je časnou genetickou událostí v kancerogenezi SBT,probíhající cestou Ras-Raf-MAPK. Aktivovaná MAPK je rovněž zodpovědná za zvýšenou expresi cyklinu D1 v low-grade karcinomech,který je součástí přechodu buněčného cyklu z G1 do S fáze.

Inhibitor MEK/MAPK kinázy CI-1040 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase kinase MEK inhibitor),který již vstoupil do 2.fáze klinických studií pro kolorektální karcinom,se může stát slibným kandidátem biologické léčby pokročilých SBT. Další důkaz společných rysů SBT a low-grade karcinomů přinesla metoda komparativní genomové hybridizace,která prokázala v obou tumorech stejnou chromosomální imbalanci (změny v počtu kopií DNA)ve srovnání se zvýšenou instabilitou v high-grade karcinomech.(35)

Model vzniku invazívních karcinomů zahrnuje dvě linie. První jde přes SBT k low-grade karcinomům a druhá samostatně k high-grade karcinomům -dualistický model. Úlohu onkogenů a genových alterací u BT ukazuje Tab.4. Změny v genetickém materiálu peritoneálních implantátů byly předmětem několika málo studií s kontroverzními výsledky. Práce svědčící ve prospěch odlišné klonality primárního nádoru a peritoneálních implantátů se opírají o výsledky inaktivace chromosomu X.(36,37)

Tyto studie podporují teorii o multifokalitě a polyklonalitě BT. Recidivy BT by podle těchto teorií nebyly pravými recidivami,ale sekundárním vznikem nových implantátů. Ortiz ve vzorcích 8 pacientek s pokročilým BT,který později recidivoval ve formě low-grade invazívního karcinomu,provedl mutační analýzu p53 a K-ras. Sedm z osmi vzorků vykazovalo rozdílné mutace v primárním BT ve srovnání s recidivujícím low-grade karcinomem.(38)Proti sobě stále stojí implantační teorie a teorie vzniku synchronních implantátů nezávisle na primárním tumoru.(36,39)

Symptomatologie a diagnostika

Pacientky s BT se příliš neliší v symptomatologii od ostatních ovariálních tumorů. Příznaky jsou nespecifické. Prvním projevem bývá bolest,dyskomfort,dyspareunie,dyspepsie,spotting až metroragie,urgence,inkontinence,polakisurie a pocit zvětšování břicha. Sterilita může být prvotním příznakem mucinózních BT s pseudomyxoma peritonei a mukokélou apendixu.(40)Želatinózní hmoty v malé pánvi se podílejí na tubárním faktoru sterility.

Učebnicově se popisuje,že většina pacientek s ovariálními nádory je zcela asymptomatická a náhodný sonografický nález nebo palpační vyšetření vedou k dalšímu vyšetřování. Tato tvrzení jsou přenesena v pojmenování ovariálních karcinomů na tiché zabijáky (silent killers),což je v kontrastu s některými studiemi. Např.australská skupina provedla systematické review literatury v rozmezí let 1966-2002 a ve vlastní studii případů a kontrol analyzovala 811 pacientek s ovariálními tumory se zaměřením na nejčastější příznaky v době diagnózy a ve vztahu ke stadiu onemocnění.(41)BT byly zastoupeny v 18 %(146 případů). Asymptomatických bylo pouze 7 % pacientek s časnými ovariálními karcinomy,4 %s pokročilými a 16 %s BT. Nejčastějším příznakem byl pocit zvětšování břicha,tlak a bolest.

Sonografický nález je málo senzitivní a specifický a neexistuje tedy žádná patognomonická známka svědčící pro BT.(4) Gotlieb provedl studii na 91 histologicky verifikovaných BT,kde hodnotil přínos kombinovaného vyšetření ultrazvukem včetně barevné dopplerovské flowmetrie a sérové hladiny CA 125.(42) Třináctiprocentní výskyt prostých cyst ukazuje na potřebu zařadit do předoperačního vyšetření i dopplerovskou flowmetrii s hladinou CA 125,a to zejména před zvažovanou laparoskopií.

Dvě třetiny serózních BT při cut-off hladině pro RI 0,5 mělo známky neovaskularizace. Pouze 35 %BT ve stadiu IA mělo zvýšenou hladinu CA 125 s průměrnou hodnotou 67 IU/ml. Tab.5 ukazuje přehled sonografických markerů 12 studií do roku 2000. Nádorové markery jsou rovněž nespecifické. V jedné ze studií zabývajících se významem nádorových markerů v diagnostice BT byla hladina CA 125 v normě u 32 %serózních BT a v 48 %u mucinózních BT.(43)Hladina CA 125 byla abnormální v 68,2 %SBT a v 51,9 %MBT,hladina CEA (karcinoembryonální antigen)byla abnormální v 32,5 %MBT.

Žádný SBT nevykazoval pozitivitu na CEA a TPA (tkáňový polypeptidový antigen). Ochiai v japonské retrospektivní studii na 1069 pacientkách shledal zvýšenou hladinu CA 125 nad 100 UI/ml pouze v 23 % BT. Normální hladiny mělo 49 %pacientek.(44)Elevace CA 125 je úměrná TNM/FIGO stadiu. Rice popisuje ve 40 %elevaci CA 125 ve stadiu I,ale již 90-100 %u stadií II-IV.(45) Kombinace sonografie se sérovou hladinou CA 125 je přínosem v odlišení malignit od benigních nádorů,ale nedokáže diferencovat mezi BT a karcinomy.

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Operační léčba

Obvyklým chirurgickým postupem byl po mnoho let radikální stagingový výkon -shodný s invazívními karcinomy:hysterektomie s oboustrannou adnexektomií,výplachová cytologie,infrakolická omentektomie,resekce makroskopických implantátů, mnohočetné namátkové biopsie peritonea,sampling pánevních a paraaortálních uzlin,apendektomie. Dotazníková akce provedená Menzinem pod záštitou SGO (Society of Gynecologic Oncologists in North America)a publikovaná v roce 2000 prokázala,že většina gynekologických onkologů provádí sampling lymfatických uzlin (88 %),omentektomii (97 %),výplachovou cytologii (96 %)a random biopsii peritonea (92 %).(46)

Z českých autorů uvádí Freitag kompletní staging včetně lymfadenektomie (LAE)v 31,5 %operovaných pro BT.(47)Ševčík provedl radikální výkon s regionální LAE v 69 %operací pro BT.(48)Seidman v analýze 97 studií na 4129 pacientkách se serózními BT a postižením uzlin (LNI)nalezl 98%přežití po 6,5 letech follow-up.(17)Procento recidiv není rovněž lymfadenektomií ovlivněno. Vynechání lymfadenektomie je v současné době považováno za racionální (Obr.5).

Někteří autoři však doporučují úplný staging s LAE vzhledem k riziku podhodnocení frozen section a přítomnosti karcinomu v definitivní histologii.(49)Lin popsal kompletní staging BT v 12 %a dále jej rozdělil podle specializace operujícího. Chirurgové provedli adekvátní staging v 0 %,gynekologové v 9 %a gynekologičtí onkologové v 50 %.(50)Winter v retrospektivní studii na 93 pacientkách nenašel rozdíl v 5letém přežití a počtu recidiv u případů s kompletním stagingem nebo bez něj.(51)Zachování reprodukční funkce je velmi často vzhledem k věku rozhodujícím faktorem rozsahu operace.

Konzervativní výkon je definován kompletním stagingem,ale se zachováním dělohy a alespoň části jednoho ovaria. V krajním případě lze provést bilaterální adnexektomii s následným dárcovstvím oocytu. Random biopsie ponechaného ovaria se nedoporučuje při normálním makroskopickém nálezu. Při jeho postižení je možné provést cystektomii nebo klínovitou biopsii. Riziko recidivy je po konzervativním výkonu vyšší než po radikální léčbě. Počet recidiv po adnexektomii se pohybuje od 0-20 %,po cystektomii od 12-58 %a po radikálním výkonu mezi 2,5-5,7 %.(52,53) Cystektomie ponechaného ovaria se doporučuje zejména v případě bilaterálního postižení a u stavů po jednostranné adnexektomii.

Vysoce rizikové pro recidivy po konzervativních výkonech se jeví případy s invazívními implantáty. Zanetta popsal na souboru 339 pacientek pět recidiv ze sedmi případů s invazívními implantáty konzervativně operovaných.(54)Z těchto důvodů nedoporučují někteří autoři provádět konzervativní výkony u II. a III.stadia s invazívními implantáty.(52,55)Po porodu a rozhodnutí nepokračovat v reprodukci je možno ponechané ovarium odstranit.

Argumenty pro tento výkon se opírají o nepřímé údaje studií,které prokázaly menší výskyt recidiv po primární bilaterální adnexektomii. Jako další přijatelná možnost se jeví vyčkat případné recidivy a provést radikální chirurgický výkon. Recidivy po konzervativních výkonech a přání otěhotnět lze opět konzervativně řešit. Informovaný souhlas a nepřítomnost invazívních implantátů jsou v těchto případech více než nutné.

Časná stadia BT,nízká senzitivita nádorových markerů s relativně vysokým procentem nesuspektních,sonograficky verifikovaných cyst,se mohou podílet na vysokém procentu operovaných mimo specializovaná centra. Přehled prací hodnotících podíl restagingu předkládá Gershenson.(4)Provedení druhé operace vede v poměrně vysokém procentu (24-47 %)k přehodnocení původních I.-II.na stadium III.(56-58)Ševčík ve skupině pacientek s restaging laparotomií zvýšil původní stadium u 16 %operovaných.(48)

Laparoskopické provedení výkonu není stále považováno za standardní postup.(59)Objevují se však studie,které nenacházejí rozdíl v počtu recidiv,přežití a mortalitě.(60-62)Maneová popisuje rupturu cysty během laparoskopie v 53 %a během laparotomie v 22 %. Rozměr cysty považuje za důležitý prediktivní faktor a doporučuje provádět laparoskopické výkony na cysty s menším průměrem než 5 cm.(63)

Italská multicentrická studie prokázala statisticky významně větší podíl ruptur tumoru během laparoskopie oproti laparotomii.(64)Počet recidiv však nebyl ovlivněn chirurgickým přístupem. Vandenput na základě vlastního pozorování 10 pacientek se SBT ve stadiu II-III vyslovil hypotézu,že častější recidivy BT na peritoneu po laparoskopických výkonech způsobuje nekompletní resekce a vizualizace peritoneální dutiny.(59)

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Adjuvantní chemoterapie

Borderline nádory mohou recidivovat i za více než 10 let po iniciální diagnóze. Podíl recidiv je větší v pokročilých stadiích. Data se liší podle různých studií v závislosti na délce sledování. Medián recidivy pro SBT se udává v rozmezí 5-7 let. Dlouhodobé přežívání (long-term survival rate)v pokročilých stadiích (II-III-IV) dosahuje nicméně daleko větších hodnot než u stejných stadií invazívního karcinomu (70 %vs.30 %). Doporučení pro adjuvantní léčbu BT se odvozují z poměrně malých,retrospektivních studií.

Pokročilá stadia jsou charakterizována přítomností implantátů. Staging BT se řídí stejnými pravidly jako v případě invazívních karcinomů (TNM,FIGO stadia). Operace bez makroskopického rezidua má lepší PFS (progression-free survival) a OS (overall survival)než s ponechaným reziduem. Přítomnost rezidua není rozhodující pro podání adjuvantní chemoterapie. V případě adekvátní operace a neinvazívních implantátů je výkon považován za dostatečný. Přítomnost invazívních implantátů je některými autory považována za indikaci adjuvantní chemoterapie.

Borderline nádory mají poměrně malou růstovou frakci a větší podíl buněk v G0 fázi,což je nevýhodné pro většinu cytostatik působících na proliferující buňky. Nejméně kontroverzí existuje v případě časných stadií. Adjuvantní chemoterapie nebo radioterapie neměly žádný vliv na celkové přežití (OS)ve stadiu I-II BT ve čtyřech randomizovaných studiích z 70.a 80. let minulého století.(65)Moriceova retrospektivní studie na 80 pacientkách s implantáty SBT a adjuvantní chemoterapií prokázala častější úmrtnost na komplikace léčby než na progresi nádoru.(66)

Jediným prognostickým faktorem se ukázal histologický typ implantátů. Během 5letého sledování došlo k progresi onemocnění u 2 %pacientek s neinvazívními implantáty a v 31 %s invazívními implantáty. V současné době neexistují dostatečné důkazy pro podání adjuvantní chemoterapie,a to zejména v případě nei nvazí vní ch i mpl antátů. Gershenson z M. D. Anderson Cancer Center doporučuje tato kritéria pro pooperační léčbu:invazívní implantáty a neinvazívní implantáty s makroskopickým reziduem.(4)

Chemoterapie je založena na platinovém derivátu a taxanech. Pro doplnění citujeme indikace adjuvantní chemoterapie podle Ševčíka:méně obvyklý typ nádoru,mikropapilární růstový vzorec,přítomnost invazívních implantátů,aneuploidie tumoru.(48)Indikace k adjuvantní chemoterapii úzce souvisí s prognostickými faktory.

Recidivy

Recidivy se projeví v 75 %ve formě low-grade karcinomů a v 25 %ve formě BT.(67)Progrese nebo recidiva serózního BT s invazívními implantáty dosahuje 30 %. Většina recidiv je omezena na peritoneum a uzliny. Vzdálené metastázy jsou vzácné (plíce,mediastinum,mozek,kosti,játra,krční a supraklavikulární uzliny). Relabující nádory s invazívními implantáty se primárně řeší operačním cytoredukčním výkonem. V případě low-grade karcinomů následuje chemoterapie druhé linie.

Reziduum po druhé cytoredukční operaci je významným prognostickým faktorem. V případě optimální cytoredukce je mortalita na recidivu pouze ve 12 %,suboptimální výkon s ponechaným reziduem vede k 60%mortalitě. Jiný než chirurgický postup (chemoterapie,hormonální léčba a radioterapie)má pouze 27%odpověď (response rate,RR)na léčbu. Medián přežití od první recidivy je 7,7 roku. Časový medián od původní diagnózy tumoru k první recidivě je delší než u invazívních karcinomů a dosahuje 5,6 roku.(68)

Po kliknutí se obrázek zvětší !

Prognostické faktory

Většina prognostických faktorů byla již zmíněna v předchozím textu. Multivariantní analýza Kaerna ukázala jako prognosticky významné DNA ploidii,TNM stadium,histologický typ nádoru a věk.(69)Mikropapilární SBT mají prognostický význam pouze ve spojení s invazívními implantáty. Invazívní implantáty jsou v současné době uznávány jako nejvýznamnější prognostický faktor.(66)

Shrnutí

Borderline nádory ovaria jsou zvláštní skupinou nádorů s odlišným biologickým chováním charakterizovaným častějším výskytem v časných stadiích,nízkou mortalitou,dlouhou dobou do progrese nebo recidivy,nízkou incidencí,častějším výskytem v mladších věkových skupinách a dobrou odpovědí na samotnou chirurgickou léčbu. Nízká incidence,nejasná etiologie a nedostatek randomizovaných prospektivních studiích na velkých souborech jsou častou příčinou protichůdných doporučení. Koncentrace případů v onkogynekologických centrech, informovaný souhlas pacientky a dlouhodobé sledování jsou nezbytným předpokladem kvalitní péče o tyto pozoruhodné nádory.

1MUDr. Radovan Turyna,2MUDr. Václav Hejda, CSc.,1MUDr. Eduard Kučera, CSc.1Ústav pro péči o matku a dítě, Praha, Oddělení konzervativní a onkoligické gynekologie2Ústav pro péči o matku a dítě, Praha, Oddělení klinické patologie


Literatura

1. TAYLOR,H. Malignant and semimalignant tumours of the ovary. Surg Gynecol Obstetr,1929,48,p.204.

2. TAVASSOLI,FA.,DEVILEE,P.,International agency for research on cancer,et al. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. World Health Organization classification of tumours. Lyon :IAPS Press,2003,432 p.

3. BLAUSTEIN,A.,KURMAN,RJ. Blaustein’s pathology of the female genital tract. 5 th ed,New York :Springer,2002,1391 p.

4. GERSHENSON,DM. Clinical management potential tumours of low malignancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2002,16,p.513-527.

5. TROPE,C.,KAERN,J. Management of borderline tumors of the ovary:state of the art. Semin Oncol,1998,25,p.372-380.

6. KAERN,JT.,ABELER,VM. A retrospective study of 370 borderline tumours of the ovary treated at the Norwegian Radium Hospital from 1979 to 1982. A review of clinicopathologic features and treatment modalities. Cancer,1993,71,p.1810.

7. HART,W. Ovarian epithelial ovarian tumors of borderline malignancy (carcinomas of low malignant potential). Hum Pathol,1977,8,p.541-549.

8. TRIMBLE,CL.,TRIMBLE,EL. Management of epithelial ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol,1994,55,p.52.

9. HARRIS,RWA.,ITNYRE J. Collaborative Ovarian Cancer Group. Characteristics relating to ovarian risk:a collaborative analysis of 12 US case-control studies. Epithelial tumours of low malignant potential in white women. Am J Epidemiol,1992,136, p.12041211..

10. ENGELAND,A.,TRETLI,S.,BJORGE,T. Height,body mass index,and ovarian cancer:a follow-up of 1.1 million Norwegian women. J Natl Cancer Inst,2003,95, p.12441248..

11. RIMAN,T.,DICKMAN,PW.,NILSSON,S.,et al. Risk factors for epithelial borderline ovarian tumors:results of a Swedish case-control study. Gynecol Oncol,2001, 83,p.575-585.

12. LINK,CJ.,Jr.,REED,E.,SAROSY,G.,et al. Borderline ovarian tumors. Am J Med,1996,101,p.217-225.

13. MOTLÍK,K.,ŽIVNÝ,J. Patologie v ženském lékařství. Praha :Grada Publishing, 2001,550 s.

14. HART,WR.,NORRIS,HJ. Borderline and malignant mucinous tumors of the ovary. Cancer,1973,31,p.1031.

15. SCULLY,RE. Tumors of the ovary and maldeveloped gonads. Atlas of tumor pathology. Second series. Vol. Fascicle 16. Washington,DC :Armed Forces Institute of Pathology,1979 p.

16. SEIDMAN,JD.,KURMAN,RJ. Subclassification of serous borderline tumors of the ovary into benign and malignant types. A clinicopathologic study of 65 advanced stage cases. Am J Surg Pathol,1996,20,p.1331-1345.

17. SEIDMAN,JD.,KURMAN,RJ. Ovarian serous borderline tumors:a critical review of the literature with emphasis on prognostic indicators. Hum Pathol,2000,31, p.539-557.

18. SEIDMAN,JD.,KURMAN,RJ. Treatment of micropapillary serous ovarian carcinoma (the aggressive variant of serous borderline tumors). Cancer,2002,95, p.675-676.

19. RONNETT,BM.,ZAHN,CM.,KURMAN,RJ.,et al. Disseminated peritoneal adenomucinosis and peritoneal mucinous carcinomatosis. A clinicopathologic analysis of 109 cases with emphasis on distinguishing pathologic features,site of origin, prognosis,and relationship to „pseudomyxoma peritonei“. Am J Surg Pathol,1995, 19,p.1390-408.

20. RUTGERS,JL.,SCULLY,RE. Ovarian mixed-epithelial papillary cystadenomas of borderline malignancy of mullerian type. A clinicopathologic analysis. Cancer,1988, 61,p.546-554.

21. McKENNEY,JK.,BALZER,BL.,LONGACRE,TA. Lymph node i nvolvement in ovarian serous tumors of low malignant potential (borderline tumors):pathology,prognosis,and proposed classification. Am J Surg Pathol,2006,30,p.614-624.

22. GEOMINI,P.,BREMER,G.,KRUITWAGEN,R.,et al. Diagnostic accuracy of frozen section diagnosis of the adnexal mass:a metaanalysis. Gynecol Oncol,2005, 96,p.19..

23. GEOMINI,PM.,ZUURENDONK,LD.,BREMER,GL.,et al. The impact of size of the adnexal mass on the accuracy of frozen section diagnosis. Gynecol Oncol,2005, 99,p.362-366.

24. TOŠNER,J.,et al. Hraniční nádor ovaria. Gynekolog,1997,6,s.180-181.

25. TEMPFER,CB.,POLTERAUER,S.,BENTZ,EK.,et al. Accuracy of intraoperative frozen section analysis in borderline tumors of the ovary:A retrospective analysis of 96 cases and review of the literature. Gynecol Oncol,2007.

26. KAYIKCIOGLU,F.,PATA,O.,CENGIZ,S.,et al. Accuracy of frozen section diagnosis in borderline ovarian malignancy. Gynecol Obstet Invest,2000,49,p.187-189.

27. HOUCK,K.,NIKRUI,N.,DUSKA,L.,et al. Borderline tumors of the ovary:correlation of frozen and permanent histopathologic diagnosis. Obstet Gynecol,2000, 95,p.839-843.

28. MENZIN,AW.,RUBIN,SC.,NOUMOFF,JS.,et al. The accuracy of a frozen section diagnosis of borderline ovarian malignancy. Gynecol Oncol,1995,59,p.183185.

29. SHIH,LM.,S.,KURMAN,RJ. Molecular pathogenesis of ovarian borderline tumors:new insight and old challenges. Clin Cancer Res,2005,11,p.7273-7279.

30. SINGER,G.,OLDT,R.3 rd ,COHEN,Y.,et al. Mutations in BRAF and KRAS characterize the development of low-grade ovarian serous carcinoma. J Natl Cancer Inst,2003,95,p.484-486.

31. SINGER,G.,STOHR,R.,COPE,L.,et al. Patterns of p53 mutations separate ovarian serous borderline tumors and low-and high-grade carcinomas and provide support for a new model of ovarian carcinogenesis:a mutational analysis with immunohistochemical correlation. Am J Surg Pathol,2005,29,p.218-224.

32. SALAZAR,H.,GODWIN,AK.,DALY,MB.,et al. Microscopic benign and invasive malignant neoplasms and a cancer-prone phenotype in prophylactic oophorectomies. J Natl Cancer Inst,1996,88,p.1810-1820.

33. CHENG,EJ.,KURMAN,RJ.,WANG,M.,et al. Molecular genetic analysis of ovarian serous cystadenomas. Lab Invest,2004,84,p.778-784.

34. HO,CL.,KURMAN,RJ.,DEHARI,R.,et al. Mutations of BRAF and KRAS precede the development of ovarian serous borderline tumors. Cancer Res,2004, 64,p.6915-6918.

35. STAEBLER,A.,HESELMEYER-HADDAD,K.,BELL,K.,et al. Micropapillary serous carcinoma of the ovary has distinct patterns of chromosomal imbalances by comparative genomic hybridization compared with atypical proliferative serous tumors and serous carcinomas. Hum Pathol,2002,33,p.47-59.

36. GU,J.,ROTH,LM.,YOUNGER,C.,et al. Molecular evidence for the independent origin of extra-ovarian papillary serous tumors of low malignant potential. J Natl Cancer Inst,2001,93,p.1147-1152.

37. LU,KH.,BELL,DA.,WELCH,WR.,et al. Evidence for the multifocal origin of bilateral and advanced human serous borderline ovarian tumors. Cancer Res,1998, 58,p.2328-2330.

38. ORTIZ,BH.,AILAWADI,M.,COLITTI,C.,et al. Second primary or recurrence? Comparative patterns of p53 and K-ras mutations suggest that serous borderline ovarian tumors and subsequent serous carcinomas are unrelated tumors. Cancer Res, 2001,61,p.7264-7267.

39. DIEBOLD,J.,SEEMULLER,F.,LOHRS,U. K-RAS mutations in ovarian and extraovarian lesions of serous tumors of borderline malignancy. Lab Invest,2003,83, p.251258..

40. MUKHERJEE,A.,MORAN,BJ. Pseudomyxoma peritonei – symptoms,signs and clinical differential diagnosis. CME Journal of Gynecologic Oncology,2003,8, p.199-203.

41. WEBB,PM.,PURDIE,DM.,GROVER,S.,et al. Symptoms and diagnosis of borderline,early and advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol,2004,92, p.232-239.

42. GOTLIEB,WH.,SORIANO,D.,ACHIRON,R.,et al. CA 125 measurement and ultrasonography in borderline tumors of the ovary. Am J Obstet Gynecol,2000,183, p.541546..

43. TAMAKOSHI,K.,KIKKAWA,F.,SHIBATA,K.,et al. Clinical value of CA125, CA19-9,CEA,CA72-4,and TPA in borderline ovarian tumor. Gynecol Oncol,1996, 62,p.67-72.

44. OCHIAI,K.,et al. A retrospective study of 1069 epithelial borderline malignancies of the ovary treated in Japan. Proceedings of the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology,1998,17,p. A1429.

45. RICE,LW.,LAGE,JM.,BERKOWITZ,RS.,et al. Preoperative serum CA-125 levels in borderline tumors of the ovary. Gynecol Oncol,1992,46,p.226-229.

46. MENZIN,AW.,GAL,D.,LOVECCHIO,JL. Contemporary surgical management of borderline ovarian tumors:a survey of the Society of Gynecologic Oncologists. Gynecol Oncol,2000,78,p.7-9.

47. FREITAG,P.,JANČÁRKOVÁ,N.,FISCHEROVÁ,D.,et al. Borderline nádory vaječníku -10letý klinický soubor a literární přehled Borderline ovarian tumors -10-year clinical series and literature review. Ceska Gynekol,2004,69,s.278-282.

48. ŠEVČÍK,L.,KLÁT,J.,KOLIBA,P.,et al. Radikalita chirurgické léčby a postavení adjuvantní chemoterapie u nádorů ovaria hraniční malignity Radical surgical therapy and role of adjuvant chemotherapy in ovarian tumors of borderline malignancy. Ceska Gynekol,2004,69,s.488492..

49. GERSHENSON,DM. Gynecologic cancer:controversies in management. Philadelphia :Elsevier Churchill Livingstone,2004.xxii,1001 p.

50. LIN,PS.,GERSHENSON,DM.,BEVERS,MW.,et al. The current status of surgical staging of ovarian serous borderline tumors. Cancer,1999,85,p.905-911.

51. WINTER,WE.,KUCERA,PR.,RODGERS,W.,et al. Surgical staging in patients with ovarian tumors of low malignant potential. Obstet Gynecol,2002,100, p.671-676.

52. CADRON,I.,AMANT,F.,van GORP,T.,et al. The management of borderline tumours of the ovary. Curr Opin Oncol,2006,18,p.488-493.

53. MORICE,P.,CAMATTE,S.,EL HASSAN,J.,et al. Clinical outcomes and fertility after conservative treatment of ovarian borderline tumors. Fertil Steril,2001,75, p.92-96.

54. ZANETTA,G.,ROTA,S.,CHIARI,S.,et al. Behavior of borderline tumors with particular interest to persistence,recurrence,and progression to invasive carcinoma: a prospective study. J Clin Oncol,2001,19,p.2658-2664.

55. LU,K.,BELL,DA. Borderline ovarian tumors. Gynecologic cancer:controversies in management. Philadelphia :Elsevier Churchill Livingstone,2004,p.519-526.

56. HOPKINS,MP.,MORLEY,GW. The second-look operation and surgical reexploration in ovarian tumor of low malignant potential. Obstet Gynecol,1989,74, p.375378..

57. YAZIGI,R.,SANDSTAD,J.,MUNOZ,AK. Primary staging in ovarian tumors of low malignant potential. Gynecol Oncol,1988,31,p.402-408.

58. SNIDER,DD.,STUART,GC.,NATION,JG.,et al. Evaluation of surgical staging in stage I low malignant potential ovarian tumors. Gynecol Oncol,1991,40,p.129132.

59. VANDEPUT,I.,AMANT,F.,VERGOTE,I. Peritoneal recurrences might be less common in advanced stage serous borderline ovarian tumors that were treated by laparotomy. Gynecol Oncol,2005,98,p.523;author reply 524-525.

60. DESFEUX,P.,CAMATTE,S.,CHATELLIER,G.,et al. Impact of surgical approach on the management of macroscopic early ovarian borderline tumors. Gynecol Oncol,2005,98,p.390-395.

61. FAUVET,R.,BOCCARA,J.,DUFOURNET,C.,et al. Laparoscopic management of borderline ovarian tumors:results of a French multicenter study. Ann Oncol,2005, 16,p.403-410.

62. DEFFIEUX,X.,MORICE,P.,CAMATTE,S.,et al. Results after laparoscopic management of serous borderline tumor of the ovary with peritoneal implants. Gynecol Oncol,2005,97,p.84-89.

63. MANEO,A.,VIGNALI,M.,CHIARI,S.,et al. Are borderline tumors of the ovary safely treated by laparoscopy?Gynecol Oncol,2004,94,p.387-392.

64. ROMAGNOLO,C.,GADDUCCI,A.,SARTORI,E.,et al. Management of borderline ovarian tumors:results of an Italian multicenter study. Gynecol Oncol,2006, 101,p.255260..

65. TROPE,C.,KAERN,J.,VERGOTE,IB.,et al. Are borderline tumors of the ovary overtreated both surgically and systemically?A review of four prospective randomized trials including 253 patients with borderline tumors. Gynecol Oncol,1993,51, p.236-243.

66. MORICE,P.,CAMATTE,S.,REY,A.,et al. Prognostic factors for patients with advanced stage serous borderline tumours of the ovary. Ann Oncol,2003,14,p.592598.

67. GERSHENSON,DM.,SILVA,EG.,LEVY,L.,et al. Ovarian serous borderline tumors with invasive peritoneal implants. Cancer,1998,82,p.1096-1103.

68. CRISPENS,M. A.,BODURKA,D.,DEAVERS,M.,et al. Response and survival in patients with progressive or recurrent serous ovarian tumors of low malignant potential. Obstet Gynecol,2002,99,p.3-10.

69. KAERN,J.,TROPE,CG.,KRISTENSEN,GB.,et al. DNA ploidy;the most important prognostic factor in patients with borderline tumors of the ovary. Int J Gynecol Cancer,1993,3,p.349-358.

Seznam zkratek BT -ovariální nádory hraniční malignity (borderline tumours,low malignant potential tumours) CBT – klarocelulární borderline nádory BBT – borderline Brennerův nádor CEA – karcinoembryonální antigen DFS – disease–free survival EBT – endometroidní borderline nádory FIGO – International Federation of Gynecology and Obstetrics FS – frozen section IARC – International Agency for Research on Cancer ICD-O – International Classification of Diseases for Oncology LAE – lymfadenektomie LMP – low malignant potential LNI – postižení lymfatických uzlin (lymph node involvement) MBT – mucinózní borderline nádory MEBT – smíšené borderline epiteliální tumory LU – lymfatické uzliny MPSC – mikropapilární serózní karcinom (micropapillary serous carcinoma) NRH – Norwegian Radium Hospital OR – odds ratio OS – overall survival PFS – progression–free survival PP – pseudomyxoma peritonei RR – relativní riziko SBT – serózní borderline nádory SGO – Society of Gynecologic Oncologists in North America SNOMED – Systematized Nomenclature of Medicine WHO – World Health Organization

Ohodnoťte tento článek!