Bronchogenní karcinom

V celosvětovém měřítku zaujímá bronchogenní karcinom druhé místo mezi všemi zhoubnými nádory. V České republice je na prvním místě mezi zhoubnými nádory u mužů a na prvním místě v příčinách úmrtí na zhoubné nádory…

1Doc. MUDr. Jana Skřičková, CSc., 1MUDr. Lenka Babičková, 1MUDr. Jana Kaplanová, 1MUDr. Ivana Pálková, 2prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

1Masarykova univerzita v Brně, LF a FN Brno – Bohunice, Klinika nemocí plicních a tuberkulózy

2Masarykova univerzita v Brně, LF a FN Brno – Bohunice, Interní hematoonkologická klinika

Klíčová slova

bronchogenní karcinom • epidemiologie • etiologie • příznaky • diagnostika • léčba

V celosvětovém měřítku zaujímá bronchogenní karcinom druhé místo mezi všemi zhoubnými nádory. V České republice je na prvním místě mezi zhoubnými nádory u mužů a na prvním místě v příčinách úmrtí na zhoubné nádory. S nemocnými s bronchogenním karcinomem se setkávají lékaři téměř všech odborností, ne pouze pneumologové – onkologové. Z tohoto důvodu se ve svém sdělení zaměřujeme především na epidemiologii, etiologii, příznaky onemocnění a diagnostiku.

Definice, dělení a charakteristika bronchogenního karcinomu {IMG{imagespm2003783otisk 5.jpg}IMG} {IMG{imagespm2003783otisk 6.jpg}IMG}

Termínem bronchogenní karcinomy se označují jak nádory průdušek, tak nádory, které vznikají v plicním parenchymu. Jejich klinický obraz je velmi podobný, a proto je nelze od sebe přesně oddělit. Nádory průdušek obvykle později prorůstají do plicního parenchymu, nebo průdušku, ve které vznikly, uzavírají, což vede k následným změnám v plicním parenchymu. Nádory, které naopak původně vznikly v plicním parenchymu, často později prorůstají do průdušek. Přesné stanovení, zda nádor pochází z oblasti průdušek nebo z plicního parenchymu, není vždy možné a ani nemá pro další léčbu význam(1).

Bronchogenní karcinomy dělíme podle biologického chování, podle histologického složení a podle lokalizace(1).

Pro praxi má největší význam dělení na skupinu malobuněčných karcinomů (25–30 %) a skupinu nemalobuněčných karcinomů (přibližně 70–75 %), protože z rozdílných biologických vlastností malobuněčných a nemalobuněčných karcinomů vyplývá i rozdílný přístup k léčbě. V anglické terminologii se používá Small Cell Lung Cancer pro malobuněčné bronchogenní karcinomy a Non Small Cell Lung Cancer pro skupinu nemalobuněčných bronchogenních karcinomů(2).

Malobuněčné bronchogenní karcinomy se vyznačují rychlým růstem, výrazným sklonem k časnému metastazování do kostí, jater, centrálního nervového systému, nadledvin. Jsou zpočátku velmi senzitivní na radioterapii a chemoterapii, jejich chemoa radiosenzitiva však po čase přejde v chemoa radiorezistenci, takže ač chemoterapie zprvu dosáhne výrazného úspěchu, tumor se časem stane rezistentním a jeho průběh již dále není chemoterapií a radioterapií ovlivnitelný(1).

Nemalobuněčné bronchogenní karcinomy rostou pomaleji, metastazují později, k radioterapii a protinádorové chemoterapii jsou však málo citlivé(1).

Epidemiologie

V celosvětovém měřítku zaujímá bronchogenní karcinom druhé místo mezi všemi zhoubnými nádory. V České republice je na prvním místě mezi zhoubnými nádory u mužů a na prvním místě v příčinách úmrtí na zhoubné nádory. Během roku onemocní touto chorobou přibližně jeden muž z tisíce. V ČR bylo v roce 1989 nahlášeno 5028 nových onemocnění u mužů a 895 u žen. V roce 1998 to bylo 4790 u mužů a 1293 u žen. K 31. 12. 1998 bylo dispenzarizováno 7282 pacientů. Incidence byla v roce v 1998 u mužů 96,1/100 000 obyvatel (v roce 1995 94,2) a u žen 24,5 (v roce 1995 byla 21,1). U žen pozorujeme trvale vzestupný trend v počtu nově zjištěných onemocnění. Od roku 1980 do roku 1998 se počet nově zjištěných případů rakoviny plic u žen více než zdvojnásobil (1980 10,6/100 000, 1998 24,5/100 000). U mužů byl v těchto letech počet nově zjištěných případů trvale na vysoké úrovni (1980 – 97,6/100 000, 1998 – 96,1). Četnost výskytu bronchogenního karcinomu u mužů v České republice je téměř shodná s výskytem tohoto onemocnění ve Velké Británii (100/100 000). Bronchogenní karcinom bývá obvykle diagnostikován ve věku 35–85 let, nejčastější výskyt je mezi 55. až 80. rokem života(3).

===== Etiologie =====

===== Endogenní faktory =====
Familiární kumulace neoplazií a asociace bronchogenního karcinomu s některými afekcemi, např. sklerodermií, svědčí o možnosti genetické predispozice. Z endogenních příčin byla popsána souvislost se zvýšenou aktivitou cytochromu P450, která způsobuje zvýšenou tvorbu kancerogenů z cigaretového kouře, dále se sníženou aktivitou glutathion S-transferázy důležité pro detoxikaci aromatických uhlovodíků a sníženou aktivitou buněčných mechanismů opravujících DNA. Jsou popsány chromosomální aberace vedoucí k častějšímu výskytu bronchogenního karcinomu, například delece 3p21, dále genové změny, mutace supresorického genu p53 nebo zvýšená exprese některých onkogenů ze skupiny c-myc(3).

===== Exogenní faktory =====
Epidemiologické studie nezvratně prokázaly zvýšené riziko bronchogenního karcinomu u kuřáků. Jako „kuřák“ je definován ten, kdo kouřil alespoň 20 cigaret denně po dobu alespoň 20 let, nebo 40 cigaret denně po dobu 10 let. Těžký kuřák má 10–15% pravděpodobnost, že se u něj rozvine plicní karcinom. Kuřáci, kteří kouřili více než 20 cigaret denně po 20 let, mají 20krát vyšší riziko vzniku bronchogenního karcinomu než nekuřáci (riziková hranice je 200 000 vykouřených cigaret); záleží též na způsobu kouření a hloubce inhalace cigaretového kouře. Relativní riziko kuřáků proti nekuřákům je 13,3 (17,4 u mužů, 10,8 u žen). Pokud jde o tzv. pasívní kouření, existuje dostatek přesvědčivých dat, svědčících o tom, že významná expozice může vést ke zvýšenému riziku plicní rakoviny i u nekuřáků. Relativní riziko pasívních kuřáků oproti nekuřákům je 1,5(4, 5, 3).

Existují také expozice v pracovním prostředí, které mohou riziko karcinomu zvyšovat: azbest, těžké kovy jako rtuť, nikl, chróm, arzén, nikl; chlorované uhlovodíky, polycyklické aromatické uhlovodíky, nitrosoaminy, ionizující záření (u horníků v uranových dolech je karcinom plic uznáván jako choroba z povolání) a UV záření, chronická expozice různým prachům či radonu(3).

Symptomy

bronchogenního karcinomu

Neexistují časné varovné signály, které by umožnily zachycení choroby v počátečním stadiu. Jakmile se příznaky nemoci objeví, je už karcinom ve stadiu pokročilém. Pro přehlednost dělíme příznaky do tří skupin:

1. Intratorakální neboli lokální plicní příznaky. Jejich výskyt závisí především na lokalizaci nádoru.

2. Extratorakální neboli metastatické příznaky.

3. Paraneoplastické příznaky.

===== a) Počáteční symptomy z lokálního postižení =====
Nově vzniklý dlouhotrvající kašel

Nejběžnějším symptomem primárního karcinomu plic je kašel. Jde-li o kašel nově vzniklý u osoby netrpící chronickou bronchitidou nebo jinými respiračními chorobami a přetrvává-li déle než 3–4 týdny i přes léčbu bronchitidy, je to indikací k rentgenovému snímku hrudníku. Kašel bývá zpravidla suchý, pouze u bronchioloalveolárního karcinomu se může vyskytovat kašel s expektorací vazkého hlenovitého sputa. V době stanovení diagnózy bronchogenního karcinomu trpí kašlem asi 80 % nemocných(3, 1).

Změna charakteru chronického kuřáckého kašle

Nepřestane-li kuřák kouřit, měl by přinejmenším bedlivě sledovat charakter kašle a zejména jeho případnou změnu (větší frekvence, intenzita, úpornost, okolnosti výskytu)(2, 3, 1).

Hemoptýza

Dalším symptomem, který zřídkakdy bývá přehlédnut, je hemoptýza, k níž dochází, jakmile primární tumor eroduje bronchiální cévu. Hemoptýza se v době stanovení diagnózy vyskytuje asi u 20 % nemocných. Spíše než v masívní podobě přichází hemoptýza v podobě drobných krvavých nitek ve sputu(2, 3, 1).

Pneumonie

Běžným příznakem, jímž se plicní karcinom projevuje, je pneumonie, která neregreduje po antibiotické léčbě, nebo má tendenci k obnovování ve stále stejné lokalizaci. K této takzvané retenční pneumonii dochází, je-li bronchus buďto utlačen zvenčí, nebo obturován ve svém luminu; za překážkou pak snadno dochází k rozvoji infekce. Je velmi důležité u každého dospělého nemocného, byť se již cítí opět zdráv, provést kontrolní snímek plic za několik týdnů po prodělané pneumonii. Jestliže nedochází k přesvědčivému ústupu pneumonického infiltrátu, je zapotřebí podrobné vyšetření, především bronchoskopické, s cílem vyloučit bronchogenní karcinom(2, 3, 1).

===== b) Symptomy lokálně pokročilého bronchogenního karcinomu =====
Invaze nádoru do parietální pleury, svalstva, žeber nebo kůže se ohlašuje bolestí. Bolest na hrudníku zjistíme při správně odebrané anamnéze u 40 % nemocných. Je neurčitého charakteru, často je vázána na kašel a nádech. Většinou souvisí s postižením pleury nebo nervových vláken, ale může být podmíněna i osteolýzou žeber. Bolest hrudní stěny je nejčastějším příznakem regionálního šíření plicního karcinomu(2, 3, 1).

Bolesti způsobené infiltrací plexus brachialis

Zvláštní lokalizaci představuje plicní hrot – zde přistupují k výše jmenovaným strukturám ještě plexus brachialis, jehož postižení prorůstajícím nádorem nebo infiltrovanými uzlinami může nemocnému způsobit kruté bolesti horní končetiny, a krční sympatická pleteň. Pacienti s tímto typem plicního karcinomu, zvaným Pancoastův tumor, jsou někdy zpočátku vyšetřováni a léčeni ortopedicky nebo neurologicky, někdy na úkor času potřebného ke stanovení diagnózy bronchogenního karcinomu. Tzv. Pancoastův tumor má ještě další specifické projevy: tzv. Hornerův (Claudeův-Bernardův-Hornerův) syndrom (= mióza – ptóza – enoftalmus) z postižení krční sympatické pleteně a syndrom horní duté žíly. Lokální nitrohrudní progrese tumoru někdy může indukovat i perikarditidu, poruchy srdečního rytmu, známky srdeční tamponády nebo srdečního selhávání, vznikající při prorůstání nádoru do perikardu a myokardu(2, 3, 1).

Chrapot a syndrom horní duté žíly

Chrapot je jedním z nejčastějších symptomů spojených s lokálním šířením karcinomu. Nervus laryngeus recurrens, ovládající levou hlasivku, vychází z krční míchy, obtáčí velké cévy a vrací se k hlasivkám; ve svém mediastinálním úseku tedy může být ohrožen rostoucím nádorem nebo i zvětšenými uzlinami. Chrapot, způsobený útlakem rekurentu a parézou hlasivky, není doprovázen známkami infekce horních cest dýchacích, ani bolestí v krku!!

Na opačné straně hrudníku probíhá v. cava superior, drénující hlavu a horní končetiny. Dojde-li k invazi tumoru na pravou stranu krku nebo zvětšení tamějších uzlin, může dojít k syndromu horní duté žíly, jenž se projevuje nejprve distenzí krčních žil a později otokem obličeje a krku (Stokesův límec) s cyanózou(2, 3, 1).

Bolestivé pleurální dráždění

Periferně rostoucí nádor se může projevit bolestí z pleurálního dráždění nebo z postižení hrudní stěny(2, 3, 1).

Polykací potíže

Regionální progrese nádoru může způsobit zúžení jícnu, které je provázeno polykacími potížemi(2, 3, 1).

Dušnost

Bývá přítomna u 30 % nemocných. Může být podmíněna růstem samotného nádoru a/nebo vznikem pleurálního výpotku, který je takového rozsahu, že utlačuje plicní parenchym. Pleurální výpotek může být vyvolán prorůstáním nádoru do pleurální dutiny, postižením pleury metastázami nebo obstrukcí lymfatických cév. Dušnost může být i důsledkem sekundární anémie(2, 3, 1).

c) Mimoplicní příznaky

I když bronchogenní karcinom může metastazovat do kteréhokoli orgánu, nejnápadnější projevy vyvolávají metastázy do CNS (neurologické či psychické poruchy), do skeletu (bolesti, patologické fraktury) a do kostní dřeně (anémie). Naproti tomu metastázy do jater, jež bývají časté i četné, mohou dlouho zůstávat klinicky němé, a to i tehdy, když už je zřetelně hmatná hepatomegalie. Mnohočetné metastázy do jater se ovšem mohou projevit ikterem a další hepatobiliární symptomatologií(2, 3, 1).

===== d) Paraneoplastické syndromy =====
Paraneoplastické projevy jsou u bronchogenního karcinomu velmi časté a mohou být i prvním signálem onemocnění. Endokrinní syndromy zahrnují hyperkalcémii a hyperfosfatémii při ektopické sekreci parathormonu nebo substance podobné parathormonu (parathormon-like hormon). Tyto příznaky doprovázejí jak nemalobuněčný, tak i malobuněčný karcinom. Dalším metabolickým příznakem je hyponatrémie při inadekvátní sekreci ADH a také Cushingův syndrom s hypokalémií při ektopické tvorbě ACTH (malobuněčný karcinom). V rámci paraneoplastických syndromů se mohou vyskytnout i příznaky kožní (dermatomyozitida), neurologické (periferní neuropatie), svalové (myastenie) a cévní (migrující tromboflebitidy)(2, 3, 1).

Stanovení diagnózy bronchogenního karcinomu

a) Fyzikální (klinické) vyšetření

Fyzikální nález na hrudníku bývá u nemocných s bronchogenním karcinomem často normální. Někdy se však můžeme setkat s oslabeným až vymizelým dýcháním, zkráceným poklepem, trubicovým dýcháním, přízvučnými chrůpky. Vymizelé dýchání a zkrácený poklep svědčí pro přítomnost pleurálního výpotku. Nálezem nepříliš vzácným jsou i pískoty a vrzoty, které mohou být slyšitelné nad jednou nebo nebo oběma plícemi. Cílevědomě musíme vyšetřovat i lymfatické uzliny, především nadklíčkové, za kývači a v podpažních jamkách. Na základě nálezu zvětšených jater, někdy s nerovným okrajem, můžeme usuzovat na metastatické postižení. Symptomatologie pak odpovídá rozsahu a propagaci nádoru(3).

===== b) Zadopřední a boční skiagram hrudníku =====
Nádorová infiltrace se často zobrazuje jako zastínění buď v plicním parenchymu, nebo lokalizovaná centrálně v oblasti hilu. Zastínění nemusí být vždy homogenní a ostře ohraničené. Lze se setkat s projasněním, což svědčí pro přítomnost rozpadu. Nádor může také podmiňovat rozšíření mediastina, deviace struktur mediastina, zúžení hemitoraxu, vyšší postavení bránic i bez přítomnosti vlastní nádorové infiltrace. Obraz nádoru může být kombinován s jinými nálezy, jako je pleurální (spíše výjimečně i perikardiální) výpotek, obraz atelektázy, zánětlivá infiltrace plicní tkáně. Při hodnocení skiagramu je potřebné zhodnotit i stav zobrazeného skeletu, především žeber. „Necharakteristický“ skiagram (bez zjevné infiltrace) je vždy vhodné porovnat se starší dokumentací. Pokud je nádor menší velikosti, než je rozlišovací schopnost rentgenového přístroje, nebo při endobronchiálním růstu tumoru, nemusí být nádor zobrazen. Provedení skiagramu v bočné projekci umožňuje určit lokalizaci nádoru v jednotlivých segmentech příslušného plicního laloku, což je důležité před bronchoskopickým vyšetřením nebo před posouzením možnosti diagnostické transparietální torakální punkce(3).

===== c) CT vyšetření plic a mediastina =====
CT má vyšší rozlišovací schopnost než rentgenový snímek. CT vyšetření by mělo být provedeno nejen jako nativní, ale i s použitím kontrastní látky. Je důležité pro stanovení přesného rozsahu tumoru, umožňuje zjistit případné prorůstání nádoru mimo plicní tkáň do struktur mediastina, pleury či do hrudní stěny. Je nezastupitelné pro zhodnocení velikosti hilových a mediastinálních uzlin. Uzliny do velikosti 1 cm se považují za nepatologické. Pomocí CT však nelze jednoznačně prokázat uzliny infiltrované nádorovými buňkami, protože ne každé zvětšení uzlin znamená nádorovou infiltraci. Uzliny mohou být zvětšené v důsledku reaktivní hyperplazie, antrakózy nebo zánětu. Naopak uzliny postižené mikroskopickými metastázami nemusí být zvětšené. Modifikací je spirální CT vyšetření, které umožňuje dosáhnout přesnější trojrozměrné zobrazení(3).

d) Magnetická rezonance hrudníku (MR)

MR umožňuje přesnější rozlišení nádorové infiltrace od měkkých tkání. Poskytuje lepší informaci o rozsahu tumoru, je-li kontraindikováno podání kontrastní látky při CT vyšetření. Toto vyšetření je vhodné k posouzení prorůstání tumoru do hrudní stěny nebo ke stanovení rozsahu nádoru lokalizovaného v plicním hrotě (Pancoastův tumor)(3).

e) Pozitronová emisní tomografie

Tato nová metoda senzitivně zobrazuje samotný nádor, postižené uzliny i vzdálené metastázy(3).

===== f) Vyšetření ke stanovení rozsahu nemoci =====
Vyšetření břišní dutiny a retroperitonea

Sonografické vyšetření břicha je základním vyšetřením k detekci metastáz v orgánech břišní dutiny, především jater a orgánů retroperitonea. CT dutiny břišní je vhodné v nejasných případech(2, 3, 1).

Scintigrafie skeletu

Slouží ke stanovení kostních metastáz. Indikace záleží na typu bronchogenního karcinomu. U malobuněčného karcinomu je součástí základního stagingu. U nemalobuněčného se provádí u pacientů s podezřením na metastázy(2, 3, 1).

CT mozku

U malobuněčného karcinomu je součástí základního stagingu. U nemalobuněčného karcinomu je indikována až tehdy, jsou-li přítomné klinické známky poškození mozku (závratě, nevolnost, zvracení, parézy a jiné)(2, 3, 1).

Sternální punkce, trepanobiopsie

Indikace je zvažována u pacientů s limitovanou formou malobuněčného bronchogenního karcinomu v případě, že byla vyloučena diseminace v jiných orgánech. Kromě nemocných zařazených do klinických studií by vyšetření kostní dřeně mělo být prováděno jen v případě zjištěných závažných poruchy krevního obrazu. Průkaz metastatických buněk v kostní dřeni je při běžném morfologickém vyšetření možný jen při jejich větším počtu(2, 3, 1).

===== g) Diagnostické metody k histologickému anebo cytologickému ověření bronchogenního karcinomu =====
Bronchoskopie

Bronchoskopie umožňuje odebrání materiálu na histologické vyšetření speciálními klíštkami, nebo odebrání materiálu k cytologickému hodnocení pomocí speciálního kartáčku, aspirační cévky, bronchiálním výplachem nebo bronchoalveolární laváží. Makroskopicky lze zhodnotit změny v bronchiálním stromu, monitorovat průběh nemoci a provádět paliativní terapeutické zákroky. Makroskopické změny v bronchiálním stromu mohou být přímé (intrabronchiální růst nádoru ve formě plošné infiltrace či exofytu) nebo nepřímé, podmíněné tlakem nádorové masy nebo zvětšených uzlin na stěnu bronchu (deformace a zúžení bronchu, rozšíření předělů mezi bronchy)(2, 3, 1).

Videoasistovaná torakoskopie (VATS)

Je nyní významnou metodou užívanou v diagnostice i terapii patologických procesů respiračního ústrojí – kromě odběru vzorků z parietální a viscerální pleury, které jsou navíc dobře přístupné vizuálnímu zhodnocení, umožňuje provést biopsii, případně resekci části plicního parenchymu a v omezené míře jsou přístupny i mediastinální struktury. Je tedy možné provést cílenou diagnostickou biopsii, případně cílený odběr z pleurálního nebo mediastinálního postižení(2, 3, 1).

Mediastinoskopie

Bývá využívána především tehdy, když je tumor uložen v předním mediastinu nad dělením průdušnice na pravý a levý hlavní bronchus, tedy nad hlavní karinou. Touto metodou lze odebrat i zvětšené mediastinální uzliny(2, 1).

Cílená transtorakální biopsie

Provádí se pod rentgenologickou kontrolou, s výhodou pod CT. Dříve šlo o odběry cytologické, rozvoj instrumentária však nyní umožňuje získat histologicky hodnotitelný vzorek. Umožňuje diagnostikovat především periferně uložené infiltráty(2, 3, 1).

Cytologické vyšetření sputa

Vzhledem k nízké výtěžnosti nyní tato metoda pozbyla na významu, uplatnění snad může najít u nemocných neschopných podstoupit náročnější diagnostické výkony. V tom případě obvykle odebíráme několik (3–5) vzorků(2, 3, 1).

===== h) Vyšetření před plánovanou resekcí bronchogenního karcinomu =====
Je-li zvažována resekce bronchogenního karcinomu, je nutno vyloučit vzdálené metastázy na základě vyšetření uvedených výše a posoudit operabilitu podle rozsahu onemocnění v plicích. Pokud operace připadá v úvahu, tak se musí určit maximální možný rozsah resekce plicní tkáně funkčním vyšetřením plic a analýzou krevních plynů. Na základě zjištěných výsledků stanoví odborník, jak velký resekční zákrok je možno provést(2, 3, 1).

===== Morfologie =====

===== bronchogenních karcinomů =====
Porucha regulace diferenciace pluripotentní kmenové buňky může vést k rozvoji epiteliální dysplazie, metaplazie, hyperplazie nebo ke vzniku maligního epiteliálního nádoru. Bronchogenní karcinom je většinou heterogenní nádor, obsahující maligní buňky v různém stupni diferenciace, nebo rozdílné histologické typy. Nádor se označuje jako kombinovaný malobuněčný karcinom tehdy, nachází-li se v nádorovém ložisku současně kombinace jednotlivých typů nemalobuněčného karcinomu, nebo elementy jak nemalobuněčného, tak malobuněčného karcinomu. Morfologická klasifikace bronchogenního karcinomu byla vypracována v roce 1982 Světovou zdravotnickou organizací. Tato klasifikace již byla revidována. Současná klasifikace používaná americkým National Cancer Institute (NCI)(3, 1). Tato klasifikace je uvedena v Tab. 1.

Léčba malobuněčného

bronchogenního karcinomu

Doporučení pro léčbu se odvíjí od klinických stadií. Základními postupy léčby malobuněčného karcinomu jsou:

n chemoterapie,

n radioterapie cílená na tumor a metastázy,

n preventivní ozáření mozku,

n chirurgické zákroky.

Léčba by se měla principiálně lišit ve své intenzitě u pacientů se vzdálenými metastázami, kde má jen vysloveně paliativní potenciál, od léčby pacientů s limitovaným onemocněním, kde může mít cíl kurativní, viz Obr. 1(6, 7, 8, 9).

Klinická stadia malobuněčného karcinomu

Pro malobuněčný bronchogenní karcinom se v klinické praxi používá zjednodušené klasifikace, i když i zde princip TNM klasifikace zůstává stejný. Malobuněčný karcinom je dělen do dvou skupin podle VALG (Veterans Administration Lung Cancer Study Group):

n Limitované onemocnění (Limited disease – LD). Jde o onemocnění ohraničené na jedno plicní křídlo s/ bez postižení ipsilaterálních nebo kontralaterálních uzlin mediastinálních nebo supraklavikulárních a s/bez ipsilaterálního výpotku, které může být zavzato do jednoho ozařovacího pole.

n Extenzívní onemocnění (Extensive disease – ED) – všechny ostatní formy onemocnění(3, 1).
===== Chemoterapie malobuněčného bronchogenního karcinomu =====
Základním léčebným postupem u limitovaného i extenzívního stadia onemocnění malobuněčným karcinomem plic je chemoterapie (4–6 cyklů). V jejím důsledku dochází jak ke zlepšení kvality života, tak k prodloužení života nemocných(6, 3, 1).

Standardní léčba první linie: platinové deriváty (cisplatina, karboplatina) + etoposid.

U řady nemocných je cisplatina nahrazována karboplatinou pro její lepší snášenlivost. Jako třetí lék do kombinované léčby první linie se doporučuje ifosfamid. Zda do kombinované léčby zařadit dva nebo tři léky, je zatím spíše věcí názoru, neboť dosud nejsou přesvědčivé výsledky o prodloužení doby přežití při užití trojkombinace(6, 7, 8, 1).

Léčba druhé linie:

U více než 95 % nemocných s malobuněčným karcinomem plic dochází k relapsu po iniciální léčbě. Chemoterapie druhé linie má význam především jako paliativní léčba příznaků a pro prodloužení délky přežití. Nemocní, u nichž nedošlo k odpovědi na léčbu první linie chemoterapie, nebo nemocní, u nichž došlo k progresi do 3 měsíců od ukončení léčby první linie, mají jen malou šanci na úspěch léčby druhé linie. Nemocným, u nichž došlo k odpovědi na léčbu první linie chemoterapie a k relapsu onemocnění později než za 3 měsíce, je indikována druhá linie léčby ve stejné kombinaci jako první linie léčby. U nemocných, u kterých došlo k relapsu dříve než za 3 měsíce, a u těch, kteří neodpovídají na léčbu, je doporučován především paklitaxel a ifosfamid, dále pak topotekan, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin a nejnověji amrubicin(6, 7, 8, 3).

Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou periferních krevních buněk má význam především jako indukční léčba před plánovanou chirurgickou resekcí, v současnosti je předmětem klinických studií(6, 3).

Radioterapie u limitovaného onemocnění malobuněčného bronchogenního karcinomu

U limitovaného stadia onemocnění je radioterapie v kombinaci s chemoterapií dnes považována za standardní léčebný postup. Lze zvolit buď radioterapii po ukončení chemoterapie, nebo přistoupit k takzvané konkomitantní (současné) radiochemoterapii nebo chemoradioterapii. Ozařuje se v dávce 45–50 Gy. Konkomitantní chemoradioterapie způsobuje více lokálních nežádoucích účinků, ale podle některých studií dosahuje lepších výsledků. Nejednotné výsledky dosavadních studií však neumožňují jednoznačné doporučení, proto načasování radioterapie a chemoterapie závisí na názorech a zkušenostech jednotlivých pracovišť(7, 8, 1).

Radioterapie u extenzívního onemocnění malobuněčného bronchogenního karcinomu

U extenzívního stadia onemocnění má radioterapie význam pro paliaci příznaků(3).

Preventivní ozáření mozku u nemocných s malobuněčným bronchogenním karcinomem

Preventivní ozáření mozku je v současnosti indikované u nemocných s malobuněčným karcinomem plic v limitovaném stadiu onemocnění a s kompletní remisí jako adjuvantní léčba, neboť u 20–40 % pacientů jsou mozkové metastázy prvním příznakem recidivy Ozáření mozku trojnásobně snižuje riziko vzniku mozkových metastáz(3, 1).

Chirurgická léčba malobuněčného bronchogenního karcinomu

Chirurgické odstranění malobuněčného karcinomu plic bývá prováděno poměrně vzácně vzhledem k biologické povaze tohoto nádoru. Operační řešení má být tedy vyhrazeno jen pacientům se skutečně velmi limitovaným onemocněním(2, 8).

Neoadjuvantní chemoterapie s následující operací u malobuněčného bronchogenního karcinomu

U pacientů s limitovanou chorobou se na některých pracovištích provádí operace po předchozí chemoterapii, po dosažení kompletní nebo parciální remise(6, 8).

Záchranný chirurgický zákrok u nemocných s malobuněčným bronchogenním karcinomem

Za záchranný chirurgický zákrok je považována resekce nádoru s nedostatečnou léčebnou odpovědí na předchozí chemoterapii a radioterapii u pacientů v dobrém klinickém stadiu a s limitovaným onemocněním(2, 8, 3).

Prognóza pacientů s malobuněčným bronchogenním karcinomem

Prognóza nemocných závisí na stadiu onemocnění v době stanovení diagnózy (Obr. 1). Léčebná odpověď na chemoterapii bývá dosahována u 80–90 % léčených pacientů bez ohledu na původní rozsah nemoci. Je však jen dočasná, u většiny nemocných dojde ke vzniku recidivy.

Léčba nemalobuněčného


===== bronchogenního karcinomu =====

Klinická stadia nemalobuněčného karcinomu

Rozsah nádorového onemocnění se hodnotí podle mezinárodně platného systému TNM klasifikace a z něho odvozených klinických stadií. Klasifikace TNM pro nemalobuněčný bronchogenní karcinom je uvedená v Tab. 2 a 3(10, 5, 2, 3, 1).

Léčba nemalobuněčného bronchogenního karcinomu podle klinických stadií

Klinické stadium I a II

Je-li v době stanovení diagnózy onemocnění klasifikováno jako klinické stadium I a II a neexistují kontraindikace z funkčního nebo interního hlediska, je podle současných doporučení indikována chirurgická léčba. Pokud nemocný není schopen hrudní operace v celkové anestézii, je indikována chemoterapie s následnou nebo souběžnou radioterapií. Po ukončení chemoterapie s radioterapií je vždy vhodné stav nemocného znovu zhodnotit, zda se nezlepšil natolik, že nemocný je již chirurgického výkonu schopen(10).

Klinické stadium IIIA

U pacientů v tomto stadiu je doporučováno operační řešení, pokud nejsou kontraindikace. Před operací se však má podat neoadjuvantní léčba (chemoterapie a radioterapie, buď samostatně, nebo jako konkomitantní léčba). Počet cyklů chemoterapie se před rozvahou o operačním řešení pohybuje mezi 2–4. Pokud byl nemocný léčen jen chemoterapií a po jejím ukončení byl indikován chirurgický výkon, měla by následovat radioterapie(10, 11, 12).

Klinické stadium IIIB

U nemocných ve stadiu IIIB v době stanovení diagnózy je indikována chemoterapie s následnou nebo souběžnou radioterapií. Jen ve výjimečných případech se v tomto stadiu zvažuje operace po předchozí neoadjuvantní léčbě. Pacientům v klinickém stadiu IIIB je však operace indikována opravdu jen zcela výjimečně(13, 14).

Klinické stadium IV

U nemocných s generalizovaným nemalobuněčným bronchogenním karcinomem (klinické stadium IV) není názor na léčbu chemoterapií jednoznačný. Měla by být indikována jen u nemocných v dobrém klinickém stavu. V jejím průběhu bychom měli pečlivě sledovat, zda touto léčbou nemocnému opravdu prospíváme. Po dvou cyklech chemoterapie by měl být její efekt přehodnocen. Pokračování v léčbě do 4 až 6 cyklů je indikováno u těch nemocných, u kterých je po 2 cyklech prokazatelná odpověď na léčbu. V některých studiích dosahují skupiny pacientů léčené chemoterapií prodloužení života řádově o týdny, v jiných studiích nebyl prokázán signifikantní rozdíl mezi skupinami léčenými chemoterapií nebo jen symptomaticky. Ověřenou pravdou však zůstává, že chemoterapie u některých pacientů dočasně zmenšuje symptomy nemoci, a tak zlepšuje kvalitu života. Schematicky jsou léčebné postupy uvedeny v Tab. 4(9).

Chemoterapie u nemalobuněčného bronchogenního karcinomu

Základem chemoterapeutických režimů jsou platinové deriváty cisplatina nebo karboplatina. Platinový derivát lze kombinovat s dalšími cytostatiky. Pro nemalobuněčný bronchogenní karcinom to jsou etoposid, vinblastin, mitomycin C, ifosfamid. V 90. letech vstoupila do léčby nemalobuněčného bronchogenního karcinomu tzv. cytostatika III. generace. Jsou to především paklitaxel, gemcitabin, vinorelbin a docetaxel. Při použití kombinací s těmito cytostatiky je dosahováno především většího procenta objektivních odpovědí, což pro samotné nemocné znamená zlepšení kvality života. Autoři těchto studií deklarují i statisticky významné prodloužení přežití, avšak pokud se na tyto studie podíváme kriticky, zjistíme, že se jedná o týdny, zcela výjimečně o měsíce(9).

Radioterapie u nemalobuněčného bronchogenního karcinomu

Primární radioterapie

s kurativním záměrem

Je indikována u inoperabilních nemocných bez průkazu vzdálených metastáz. Kurativním cílem v tomto případě myslíme zmenšení nádoru a zpomalení růstu. Do ozařovacího pole je zahrnut primární nádor, plicní hilus na postižené straně, mediastinum a při uložení nádoru v horním laloku i nadklíčkové uzliny. Aby došlo ke zmenšení nádoru, je nutno aplikovat vyšší dávky záření. Proto se ozáření provádí vysokoenergetickými zdroji (lineární urychlovač, radiokobalt). Celková dávka záření je většinou 64 Gy. U některých nemocných lze zevní radioterapii (teleterapii) doplnit brachyterapií (zavedení zářiče intrabronchiálně)(3, 1).

Pooperační radioterapie

Pooperační radioterapie je indikována při N2 a N3, stejně jako u inkompletní resekce tumoru. Ozařovaný objem zaujímá původní tumor a mediastinální uzliny, dávka se pohybuje kolem 50–60 Gy/5–6 týdnů při standardním frakcionování 2 Gy/den. Výsledkem této léčby je snížení počtu lokálních recidiv o 10 % a některé studie udávají i pozitivní vliv pooperační radioterapie na délku přežití(2, 3, 1).

Předoperační ozáření

Předoperační ozáření přichází v úvahu u Pancoastova tumoru, ozařovací pole zahrnuje tumor, horní část mediastina a stejnostrannou nadklíčkovou oblast. Obvykle se používá dávky 40 Gy a zbývajících 20 Gy se doplňuje po operaci(3, 1).

Paliativní radioterapie

Paliativní radioterapie má za cíl mírnit komplikace způsobené tumorem. Při paliativním ozařování se aplikují dávky v rozmezí 30–50 Gy. Udává se následující účinnost paliativní radioterapie u těchto symptomů: hemoptýza 84 %, bolesti 66 %, uvolnění atelektázy 23 %, dušnost 60 %, paréza rekurentu 6 %, dráždění ke kašli 60 %(3, 1).

Prognóza pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem

Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl nádor diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Podíl radikálně operovaných nemocných ze skupiny všech pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem je poměrně nízký a v jednotlivých regionech České republiky může být odlišný. V celé České republice nepřesahuje 20 %. Dle zahraničních údajů podíl operovaných činí 25–30 %. U menšiny radikálně operovaných pacientů je prognóza závislá na TNM klasifikaci. Nejlepší prognózy dosahují nemocní, jejichž nádor byl klasifikován jako T1 N0, u nichž bývá zaznamenáno 5leté přežití větší jak 60 %. I v případě, že je provedena radikální resekce nádoru a postižených uzlin, u většiny nemocných dochází k recidivě (lokální nebo vzdálené) do 2 let. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je i přes aplikovanou léčbu špatná. Medián přežití těchto nemocných obvykle nepřesahuje 18–24 měsíců, jedná-li se o místně pokročilý nádor, a 12–18 měsíců, byl-li v době stanovení diagnózy plicní nádor již diseminovaný (6, 10, 11, 12).

===== Paliativní léčba =====

===== malobuněčného =====

===== i nemalobuněčného =====

===== bronchogenního karcinomu =====
Paliativní léčba nemocných s bronchogenním karcinomem se řídí stejnými zásadami jako u jiných nádorových onemocnění. U nemocných s rakovinou plic indikujeme paliativní léčbu především kvůli potížím, které jsou spojeny se syndromem horní duté žíly, s maligním pleurálním výpotkem a bronchiální obstrukcí(3).

Paliativní léčba syndromu horní duté žíly

U malobuněčného bronchogenního karcinomu je indikována systémová chemoterapie, u nemalobuněčného bronchogenního karcinomu především radioterapie. Ještě před zahájením výše uvedené léčby lze zmírnit potíže nemocného antiedematózní léčbou, která spočívá v podávání vysokých dávek dexametazonu (24–40 mg/den) a v podávání diuretik(3, 1).

===== Paliativní léčba maligního pleurálního výpotku =====
Tvorbu plicního výpotku lze v principu zpomalit dvěma postupy:

n Chemoterapií, a to převážně lokální. Jde o aplikace určitých cytostatik do pleurální dutiny, od nichž se očekává zpomalení či zastavení tvorby výpotku. Nejčastěji se podává bleomycin, v literatuře lze najít údaje o účinku intrapleurálního podání jiných cytostatik(3, 1).

n Dalším řešením je sklerotizace pohrudniční dutiny po chemickém zánětu navozeném intrapleurální aplikací některých látek. K navození chemické pleuritidy se používají tetracykliny (v současné době je k dispozici injekční doxycyklin – Doxyhexal) a dále talek. Se stejným cílem podávají některá pracoviště bacil Corynebacterium parvum (Coparvax). Podstatou úspěchu je podání sklerotizující látky do prázdné (dobře vydrenované) pleurální dutiny a dobrá distribuce látky v celém prostoru, aby chemický zánět proběhl v celém rozsahu pleury a způsobil její srůst. Uměle vyvolaná pleuritida může být provázena bolestí(2, 3, 1).

Pokud se výpotek, i přes intrapleurální léčbu, doplňuje, zvažujeme trvalé zavedení drénu. Jedná-li se o nemocné s předpokládanou délkou života dnů až týdnů, je vhodnější provádět opakované pleurální punkce než časově náročné sklerotizace pleury. Teoretickými možnostmi, které se málo používají, je dekortikace, nebo zavedení shuntu (zkratu). Pro tyto výkony je vhodný nemocný v dobrém biologickém stavu s předpokládanou délkou života měsíce(3).
===== Paliativní léčba nádorové obstrukce dýchacích cest =====
V případě obstrukce dýchacích cest endobronchiálně rostoucím nádorem můžeme kvalitu života zlepšit rekanalizací pomocí laseru a elektrokauteru. Popisuje se i použití kryoterapie, nelze ji však zavádět flexibilním bronchoskopem. K rekanalizaci lze použít také brachyterapii – zavedení zářiče přímo do bronchiálního stromu. Ta je indikována především tam, kde je zúžení bronchu způsobeno extramurálním tlakem. Další možností řešení extramurálních stenóz je zavedení stentu. Všechny výše uvedené metody patří mezi intervenční bronchologické výkony, pro jejichž provedení je třeba zkušený broncholog a také odpovídající technické vybavení(2, 3, 1).

Sledování nemocných

s bronchogenním karcinomem

Sledování nemocných s bronchogenním karcinomem patří do rukou pneumologa s onkologickou specializací. Sledování nemocných po ukončené léčbě má za cíl časně odhalit progresi a zahájit další léčbu. Pokud nemocný po ukončené onkologické léčbě nemá potíže, provádíme na našem pracovišti přešetření (restaging) po 3 měsících. Udává-li nemocný nové potíže, je vhodné provést přešetření (restaging) ihned. Pravidelné sledování má význam i pro ty nemocné, u nichž po stanovení diagnózy nebyla zvolena léčba s kurativním záměrem. Díky pravidelným kontrolám můžeme včas zachytit nový příznak a dobře zvolenou paliativní léčbou pak můžeme zlepšit kvalitu života nemocného(3).

===== Perspektivy diagnostiky a léčby bronchogenního karcinomu =====
Zatím není v dohlednu převratný lék nebo léčebný postup. Zavedením cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin) do léčby bronchogenního karcinomu (především nemalobuněčného) bylo sice dosaženo statisticky významného prodloužení přežití, avšak pokud se na toto statisticky významné prodloužení života podíváme realisticky, zjistíme, že se jedná o prodloužení života o týdny, zcela výjimečně o měsíce, rozhodně však ne o roky(11, 7, 15, 9).

V současné době především pro léčbu nemocných s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem, který nereaguje na cytostatickou léčbu, je nadějí ovlivnění receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor = EGFR). Jedná se o terapeutický přístup na subcelulární úrovni (intracelulární nebo molekulární chemoterapie). Velmi intenzívně je zkoumána možnost inhibice intracelulární domény EGF receptoru s tyrozinkinázovou aktivitou. Jedná se o léčbu perorální, což je velmi výhodné u nemocných často značně předléčených s poškozeným a špatným stavem periferního žilního přístupu. Podle proběhlých a předběžných závěrů probíhajících studií se jako velmi perspektivní a slibné jeví zejména preparáty Ireassa a Tarceva. Tato cílená léčba se jeví jako slibná i díky velmi dobré snášenlivosti preparátu(16).

Základním problémem bronchogenního karcinomu je to, že je diagnostikován pozdě, tedy v době, kdy je takového rozsahu, že chirurgická léčba, která doposud jako jediná může vést k uzdravení, není pro lokoregionální rozsah a přítomnost vzdálených metastáz možná. Proto v současné době probíhá řada studií, které jsou zaměřeny na význam preventivních vyšetření (cytologie sputa, zobrazovací metody) pro včasný záchyt bronchogenního karcinomu. Ukončené studie zatím prokázaly, že preventivním vyšetřováním kuřáků (rtg plic a cytologie sputa) se sice zvýšilo procento radikálně operovaných v době stanovení diagnózy, avšak k celkovému prodloužení přežití nedošlo(5, 3).

Teoreticky by bylo možné provádět u pracovníků z rizikových provozů (uranové doly, práce s azbestem) a u kuřáků opakovaně autofluorescenční bronchoskopii a nemocné se zachycenými slizničními změnami pak sledovat. Toto je však velmi obtížné prakticky realizovat, protože doposud chybí údaje o tom, v jakých intervalech autofluorescenční bronchoskopii provádět a jak se chovat v případě, že se zjistí slizniční změny charakteru metaplazie a dysplazie. O významu preventivní bronchoskopie u rizikových nemocných s rodinnou zátěží nejsou informace(5, 2, 3).

Vzhledem k tomu, že u žádného onemocnění nebyla prokázána tak výrazná souvislost s kouřením jako u bronchogenního karcinomu, je v současné době výchova k nekuřáctví nejvýraznějším perspektivním opatřením(4, 5).

Na závěr si dovolujeme demonstrovat výsledky některých v textu uvedených terapeutických postupů (Obr. 3 – 5).Literatura

 

1. Zatloukal, P., PetrUželka, L. Karcinom plic. Praha : Grada Publishing, 2001, 367 s.

2. Pešek, M., et al. Bronchogenní karcinom. Praha : Galén, 2002, 235 s.

3. SKŘIČKOVÁ, J., ŠPELDA S., KAPLANOVÁ J., et al. Bronchogenní karcinom. In ADAM, Z., VORLÍČEK, J., VANÍČEK, J., et al. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Praha : Grada Publishing, 2002, s. 33–54.

4. Holli, K., Visakorpi, T., Hakama, M. Smoking and Survival from Lung Cancer. Acta Oncologica, 1999, 38, p. 989–992.

5. Martins, SJ., Pereira, Jr. Clinical Factors and Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer. Am J Clin Oncol, 1999, 22, p. 453–457.

6. Boral, AL., Lunch, T. (Jr.) Chemotherapy of Small – Cell Lung Cancer. In SKARIN, AT. (Ed.), Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York : Marcel Dekker, Inc., 2000, p. 381–403.

7. Kelly, K. New Chemotherapy Agents for Small Cell Lung Cancer. Chest, 2000, 117, p. 156S–162S.

8. Skácel, M., Marel, M., Pospíšil, R., et al. Operace malobuněčné plicní rakoviny – hazard či standard? Klinická onkologie, 2002, 15, s. 166–169.

9. Skřičková, J., Pálková, I., Špelda, S., et al. Některé aspekty pokroku v chemoterapii bronchogenního karcinomu. Vnitřní lékařství, 2001, 47, s. 561–564.

10. BRITISH THORACIC SOCIETY AND SOCIETY OF CARDIOTHORACIC SURGEONS OF GREAT BRITAIN AND IRELAND WORKING PARTY. Guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Torax, 2001, 56, p. 89–108.

11. Bunn, PA., Kelly, K. New Combination in the Treatment of Lung Cancer. A Time for Optimism. Chest, 2000, 117, p. 138S–143S.

12. Deslauriers, J., Grégoire, J. Clinical and Surgical Staging of Non-Small Cell Lung Cancer. Chest, 2000, 117, p. 96S–103S.

13. Bunn, PA., Mault, J., Kelly, K. Adjuvant and Neoadjuvant Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Chest, 2000, 117, p. 119S-122S.

14. Kolek, V., Grygárková, I., Hajdúch, M, et al. Neoadjuvantní chemoterapie u hraničně operabilních stadií IIIA nemalobuněčného karcinomu plic kombinací vinorelbin a karboplatina. Následná cílená adjuvantní chemoterapie. Klinická onkologie, 2001, 14, s. 55–58.

15. Monnerat, C., LeChevalier, T. Chemotherapy for non-small-cell lung carcinoma, a look at the past decade. Annals of Oncology, 2000, 11, p. 773–776.

16. Babičková, L., Skřičková, J. Využití receptoru pro epidermální růstový faktor. Trendy ve farmakoterapii. Příloha Zdravotnictví a medicína, 2002, 3, s. 15–17.

e-mail: jskric@fnbrno.cz

Obr. 3 – NSCLC (spinocelulární) horního laloku levé plíce

před léčbou a po léčbě kombinovanou chemoterapií

cisplatina + vinorelbin

Obr. 4 – NSCLC (spinocelulární) horního laloku pravé plíce

před léčbou a po léčbě kombinovanou chemoterapií

paklitaxel + karboplatina + etoposid

a souběžnou radioterapií

Obr. 5 – SCLC levé plíce s postižením mediastina

před léčbou a po léčbě kombinovanou chemoterapií

ifosfamid + karboplatina + etoposid

a souběžnou radioterapií

Bronchogenní karcinom
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů